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Comparaison des combinaisons fixes dINTI ZDV/3TC vs TDF + FTC –Etude 934 ABC/3TC vs TDF/FTC –Etude HEAT –Etude ACTG A5202 –Etude ASSERT.

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1 Comparaison des combinaisons fixes dINTI ZDV/3TC vs TDF + FTC –Etude 934 ABC/3TC vs TDF/FTC –Etude HEAT –Etude ACTG A5202 –Etude ASSERT

2 Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC Etude multicentrique, randomisée, déquivalence, en double aveugle chez patients VIH-1 Comparaison de lactivité antivirale, de la tolérance et des effets indésirables de ABC/3TC et TDF/FTC, administrés avec EFV ou ATV/r Revue intermédiaire, programmée, par le Comité Indépendant du NIAID : efficacité virologique inférieure de ABC/3TC chez les patients avec un ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion Publication des données des 797 patients avec un ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion Critères dinclusion : infection VIH-1, > 16 ans, < 7 jours de traitement antirétroviral antérieur, résultats biologiques acceptables Schéma d'étude : étude randomisée, en aveugle partiel, comparant 4 schémas en 1 prise/j pour le traitement initial de linfection VIH-1 : –EFV 600 mg ou ATV/r 300/100 mg, associé à ABC/3TC ou TDF/FTC (double aveugle pour les INTI) –Randomisation stratifiée sur lARN VIH à la pré-inclusion (> ou < c/ml) –Durée prévue de létude jusquà ce que le dernier patient inclus ait 96 semaines de suivi –Test génotypique de résistance exigé chez les patients avec une infection VIH-1 récemment acquise –Test HLA-B*5701 autorisé mais non exigé A5202 Sax PE. NEJM 2009;361:

3 Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC Critère principal defficacité : délai de survenue de léchec virologique (ARN VIH confirmé > c/ml à ou après S16 et avant S24, ou > 200 c/ml à ou après S24) Hypothèses : –Equivalence de ABC/3TC et TDF/FTC (pour chacun, avec ATV/r et EFV) –Equivalence de ATV/r et EFV (avec chaque combinaison dINTI) –Equivalence établie si lIC 95 % bilatéral du rapport de risque était compris entre 0,71 et 1,40 (puissance de 89,8 %) –Règles pré-spécifiées darrêt prématuré de létude en cas de mise en évidence dune infériorité lors de la revue annuelle des données defficacité par le Comité Indépendant Analyses de lefficacité en ITT, stratifiée sur le taux dARN VIH à la pré-inclusion Courbes de survie (Kaplan-Meier) estimant le délai de survenue des événements, avec comparaison par test du log-rank bilatéral. Rapports de risque (Hazard-ratio) estimés par modèles de Cox Critère principal de tolérance : délai de survenue du 1 er signe, symptôme ou anomalie biologique de grade 3 ou 4, au moins dun grade de plus quà linclusion (sauf pour lélévation isolée de la bilirubine conjuguée et de la CPK) sous traitement assigné par la randomisation Analyse statistique A5202 Sax PE. NEJM 2009;361:

4 ABC/3TC n = 398 TDF/FTC n = 399 Total n = 797 Age médian, années Femmes17 %14 %15 % Race blanche / noire / autre43 % / 28 % / 30 %51 % / 24 % / 25 %47 % / 26 % / 27 % Antécédent de sida26 %22 %24 % ARN VIH, log 10 c/ml, médiane (IQR) *5,0 (4,7-5,6) ARN VIH > c/ml ARN VIH – c/ml 49 % 30 % 50 % 27 % 50 % 28 % CD4/mm 3, médiane (IQR) **138 (36-282)146 (45-294)145 (41-285) CD4 < 200/mm 3 CD4 < 50/mm 3 61 % 31 % 58 % 28 % 59 % 30 % AgHBs+ ou Ac VHC+ 9 %8 % Test génotypique à la pré-inclusion44 %42 %43 % Caractéristiques à l'inclusion des patients avec ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion * Moyenne géométrique des valeurs de pré-inclusion et de J0 ; ** moyenne des valeurs de pré-inclusion et de J0 Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC (ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion) A5202 Sax PE. NEJM 2009;361:

5 Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC (ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion) –Suivi médian = 60 semaines –Interruption : 10 % = 41 patients avec ABC/3TC et 38 avec TDF/FTC –Risque déchec virologique ultérieur parmi les 448 patients avec > 2 valeurs consécutives dARN VIH < 50 c/ml = 12 dans le groupe ABC/3TC vs 9 dans le groupe TDF/FTC (p = 0,25) –Augmentation médiane des CD4/mm 3 à S48 : 194 (ABC/3TC) vs 199 (TDF/FTC) Echec virologique précoce et tardif selon les critères définis de létude, par groupe de traitement ABC/3TC n = 57 TDF/FTC n = 26 ARN VIH > c/ml à partir de S16 et avant S24 avec valeur antérieure < 200 c/ml199 ARN VIH > 200 c/ml à S24 ou après, sans valeur antérieure < 200 c/ml92 ARN VIH > 200 c/ml à S24 ou après, avec valeur antérieure < 200 c/ml2915 Semaines depuis la randomisation p < 0,001, test du log-rank Rapport de risque : 2,33 (IC 95 % : 1,46-3,72) TDF/FTC (26 événements) ABC/3TC (57 événements) ABC/3TC TDF/FTC n à risque Probabilité dabsence déchec virologique (%) Délai de survenue de léchec virologique A5202 Sax PE. NEJM 2009;361:

6 Semaines depuis la randomisation p < 0,001, test du log-rank Rapport de risque : 1,87 (IC 95 % : 1,38-2,54) TDF/FTC (68 événements) ABC/3TC (114 événements) ABC/3TC TDF/FTC n à risque Probabilité dabsence déchec thérapeutique Délai de survenue de léchec thérapeutique* Délai de survenue de la toxicité A5202 Echec thérapeutique : échec virologique ou modification des INTI (délai de survenue du 1 er événement) % Semaines depuis la délivrance du traitement p < 0,001, test du log-rank Rapport de risque : 1,89 (IC 95 % : 1,43-2,50) TDF/FTC (78 événements) ABC/3TC (130 événements) ABC/3TC TDF/FTC n à risque Probabilité de non survenue dune toxicité de grade 3-4 % Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC (ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion) Sax PE. NEJM 2009;361:

7 Semaines depuis la randomisation p = 0,20, test du chi-2 à S48 TDF/FTC ABC/3TC ABC/3TC TDF/FTC n avec valeur ARN VIH A5202 ARN VIH-1 < 50 c/ml (%) * * Analyse en ITT incluant tous les patients, quils aient ou non présenté un arrêt des INTI ou un échec virologique. Cette analyse représente le succès global de la stratégie initiale (assignée par randomisation) et du traitement ultérieur Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC (ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion) Sax PE. NEJM 2009;361:

8 Sous-groupeEvénements pour 100 patient-années Rapport de risque (IC 95 %) p interaction Global57/398 (14,82)26/399 (6,34)2,33 (1,46-3,72)< 0,001 Sexe0,04 Hommes50/331 (15,41)18/345 (5,24)3,00 (1,74-5,17) Femmes7/67 (11,63)8/54 (11,97)0,85 (0,30-2,39) Age0,07 30 ans3,24 (1,73-6,08) 40 ans2,08 (1,28-3,39) Race ou groupe ethnique0,55 Blanc18/170 (10,33)8/202 (3,63)2,82 (1,22-6,53) Noir26/112 (26,71)12/94 (13,93)1,94 (0,96-3,90) Hispanique9/103 (8,87)6/93 (6,59)1,35 (0,48-3,83) ARN VIH-10,20 5,5 log 10 c/ml2,64 (1,58-4,40) 6,0 log 10 c/ml3,39 (1,60-7,22) Taux de CD40,007 50/mm 3 3,54 (1,97-6,36) 200/mm 3 1,68 (0,98-2,88) Génotype fait à la pré-inclusion0,02 Oui22/175 (14,05)3/166 (1,99)7,21 (2,15-24,2) Non35/223 (15,35)23/233 (8,88)1,71 (1,00-2,91) Effet estimé de ABC/3TC (n = 398) vs TDF/FTC (n = 399) sur le risque déchec virologique A5202 0, En faveur de ABC/3TCEn faveur de TDF/FTC Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC (ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion) Sax PE. NEJM 2009;361:

9 ABC/3TC n = 397 TDF/FTC n = 397 Toute anomalie biologique ou effet indésirable clinique, n (%)130 (33)78 (20) Anomalie métabolique, n (%)41 (10)11 (3) Elévation des triglycérides, n153 Elévation du cholestérol total, n202 Elévation du LDL-cholestérol, n134 ALAT, n75 ASAT, n124 Diarrhée ou selles molles, n77 Nausées ou vomissements, n33 Signes ou symptômes généraux, n (%)58 (15)38 (10) Douleur ou inconfort, n2414 Rash, n88 Prurit, n92 Fièvre, n108 Asthénie, n610 Céphalées, n86 Signes, symptômes ou anomalies biologiques de grade 3 ou 4, au moins dun grade de plus quà linclusion, sous le traitement initial A5202 Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC (ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion) Sax PE. NEJM 2009;361:

10 Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC (ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion) ABC/3TCTDF/FTCp Modification médiane des lipides à jeun à S48 (mg/dl) Cholestérol total < 0,001 HDL-cholestérol ,05 Triglycérides ,001 Rapport cholestérol total : HDL-cholestérol- 0,2 0,5 Suspicion dhypersensibilité retardée médicamenteuse, n (%)27 *, ** (7 %)27 ** (7 %) Insuffisance rénale, n22 Modification médiane de la clairance de la créatinine calculée à S48 (ml/min) ,10 Infarctus du myocarde, n00 Fractures, n710 Evénements sida, n (%)26 (7 %)17 (4 %) Cancers liés au VIH, n84 * 1 décès après reprise dun traitement comprenant de lABC ** échec virologique ultérieur chez les patients avec suspicion dHSR = 4 avec ABC/3TC, 3 avec TDF/FTC Evénements cliniques et biologiques dintérêt A5202 Sax PE. NEJM 2009;361:

11 Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC (ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion) Résumé - Conclusion –Pour le traitement initial de linfection à VIH-1, chez les patients avec ARN VIH > c/ml au bilan de pré-inclusion, TDF/FTC par rapport à ABC/3TC était associé à un risque significativement inférieur déchec virologique –La supériorité virologique de TDF/FTC était observée au cours de toute la durée de létude et était confirmée dans les analyses de sensibilité déchec pour intolérance –Une explication possible est que ABC/3TC est moins puissant que TDF/FTC –Les différences dans le risque déchec virologique entre les INTI étaient significativement plus importantes chez les patients avec les taux de CD4 les plus bas persistaient après ajustement sur les multiples variables de confusion à J0 –La survenue dune suspicion dHSR na pas influencé les résultats : nombre équivalent dans les 2 groupes, avec peu déchec virologique chez ces patients –Importantes implications pour la pratique de cette étude randomisée en double aveugle Les patients avec ARN VIH élevé ont un risque déchec virologique deux fois plus élevé avec ABC/3TC quavec TDF/FTC Il est recommandé de prendre en compte les résultats de cette étude pour choisir les INTI dans le traitement ARV de 1 ère ligne chez les patients avec ARN VIH élevé A5202 Sax PE. NEJM 2009;361:

12 ABC/3TCTDF/FTC Total n = EFV n = 465 ATV/r n = 463 EFV n = 464 ATV/r n = 465 Age médian, années Femmes21 %16 %15 %17 % Antécédent de sida19 %18 %15 % 17 % ARN VIH (log 10 c/ml), médiane4,74,64,7 CD4 (/mm 3 ), médiane Ac VHC+6 %7 %9 %7 % Génotype à la pré-inclusion43 %48 %47 %40 %45 % Caractéristiques à la pré-inclusion : population globale Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC, en association à EFV vs ATV/r – Résultats finaux (tous les patients) Résultats chez les 797 patients avec ARN VIH > c/ml à la pré-inclusion : –Lors de la décision du Comité Indépendant, le délai déchec virologique était significativement plus court avec ABC/3TC comparé à TDF/FTC, indépendamment du 3 ème agent [Rapport de risque (IC 95 %)] : 2,33 (1,46-3,72) (Sax PE, NEJM 2009;361: ) avec EFV : 2,46 (1,20-5,05) avec ATV/r : 2,22 (1,19-4,14) A5202 Sax PE, NEJM 2009;361: ) ; Daar ES. CROI 2010;Abs. 59LB

13 Rapport de risque (IC 95 %) Probabilité de non survenue de léchec virologique à S96 ARN VIH < c/ml à la pré-inclusion (n = 1 060) ABC/3TC vs TDF/FTC (+ ATV/r)1,26 (0,76-2,05)88,3 % vs 90,3 % ABC/3TC vs TDF/FTC (+ EFV)1,23 (0,77-1,96)87,4 % vs 89,2 % Global, tous les patients (n = 1 857) ATV/r vs EFV (+ ABC/3TC)1,13 (0,82-1,56)83,4 % vs 85,3 % ATV/r vs EFV (+ TDF/FTC)1,01 (0,70-1,46)89 % vs 89,8 % Chez les patients avec un taux dARN VIH < c/ml à la pré-inclusion, le délai de survenue de léchec virologique est similaire avec ABC/3TC et TDF/FTC, en association à ATV/r et EFV Globalement, ATV/r et EFV ont un délai à léchec virologique similaire, avec les 2 combinaisons fixes dINTI A5202 Daar ES. CROI 2010;Abs. 59LB Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC, en association à EFV vs ATV/r – Résultats finaux (tous les patients) Délai de survenue de léchec virologique

14 Délai de survenue du critère principal de toxicité (Evénement de grade 3-4) Délai de survenue du critère dintolérance (modification du traitement randomisé initial) HR (IC 95 %)p p ARN VIH < c/ml à la pré-inclusion (n = 1 060) ABC/3TC vs TDF/FTC + ATV/r 1,13 (0,83 - 1,54) 0,44 1,43 (1,06 - 1,92) 0,018 ABC/3TC vs TDF/FTC + EFV 1,38 (1,03 - 1,85) 0,03 1,48 (1,12 - 1,95) 0,005 Global, tous les patients (n = 1 857) ATV/r vs EFV + ABC/3TC 0,81 (0,66 - 1,00) 0,05 0,69 (0,55 - 0,86) 0,0008 ATV/r vs EFV + TDF/FTC 0,91 (0,72 - 1,15) 0,44 0,84 (0,66 - 1,07) 0,17 A5202 Daar ES. CROI 2010;Abs. 59LB HR (Hazard Ratio) : Rapport de risque Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC, en association à EFV vs ATV/r – Résultats finaux (tous les patients)

15 Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC : résultats finaux (ARN VIH < c/ml à la pré-inclusion) Chez les patients avec ARN VIH < c/ml à la pré-inclusion : ABC/3TC vs TDF/FTC –Délai de survenue de léchec virologique similaire, en association à ATV/r ou EFV –Délai de survenue de toxicité plus court avec ABC/3TC, lorsque associé à EFV –Délai de modification pour intolérance plus court avec ABC/3TC, lorsque associé à ATV/r ou EFV (différences liées principalement aux réactions dhypersensibilité dans les bras ABC/3TC) –Elévation plus importante des CD4 avec ABC/3TC, lorsque associé à EFV –Elévation plus importante du cholestérol total, du LDL- et du HDL- cholestérol avec ABC/3TC, lorsque associé à ATV/r ou à EFV ; –Elévation plus importante des triglycérides avec ABC/3TC, lorsque associé à ATV/r –Augmentation (avec ABC/3TC) versus diminution modérée (avec TDF/FTC) de la clairance de la créatinine, en association à ATV/r Daar ES, CROI 2010, Abs. 59LB A5202 Daar ES. CROI 2010;Abs. 59LB

16 ATV/r vs EFV (tous les patients) –Délai de survenue de léchec virologique similaire, en association aux 2 combinaisons dINTI Les bornes pré-spécifiées déquivalence nont pas été atteintes, car le taux déchec virologique observé à S96 était denviron 15 %, très inférieur à lhypothèse de départ (32 %) Les différences et les IC de la probabilité déchec virologique à S96 étaient dans les limites de + ou - 10 %, souvent utilisées pour établir léquivalence (analyse post hoc) –Délais de survenue de toxicité et de modification pour intolérance plus longs avec ATV/r, lorsque associé à ABC/3TC –Parmi les échecs virologiques, moins de résistance avec ATV/r, avec les 2 INTI –Elévation plus importante des CD4 avec ATV/r, lorsque associé à TDF/FTC –Elévation moins importante du cholestérol total, du LDL- et du HDL- cholestérol, en association aux 2 combinaisons fixes dINTI –Diminution modérée de la clairance de la créatinine de ATV/r avec TDF/FTC (vs augmentation avec ABC/3TC) Daar ES, CROI 2010, Abs. 59LB A5202 Daar ES. CROI 2010;Abs. 59LB Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC, en association à EFV vs ATV/r – Résultats finaux (tous les patients)


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