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P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 1 Antibiothérapie des pneumonies aigues communautaires (PAC) apport du modèle animal le couple pneumocoque - fluoroquinolones.

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1 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 1 Antibiothérapie des pneumonies aigues communautaires (PAC) apport du modèle animal le couple pneumocoque - fluoroquinolones P Chavanet Service des Maladies Infectieuses (Pr H Portier) EA 562, LQRF Dijon

2 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 2 Pneumocoque vs fluoroquinolones données françaises (CNR) échec succès

3 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 3 Pneumocoque vs efficacité FQ concentration bactérienne pulmonaire résiduelle à l issue du traitement CMI……………….….….S/R Cipro0.5 Levo0.5 1 22 Gati0.125 0.25 11 4 Moxi0.125 0.125 11 4 Souche inductrice initiale ->

4 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 4 Pneumocoque vs efficacité FQ Survivants résistants à l issue du traitement CMI……………….….….S/R Cipro0.5 Levo0.5 1 22 Gati0.125 0.25 11 4 Moxi0.125 0.125 11 4 CTRLciprolevoflogatiflomoxi 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 sauvageeffluxparC parC,gyrA CFU/g poumon résistants Souche inductrice initiale ->

5 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 5 PnP pneumocoque vs Fluoroquinolones apport du modèle expérimental Conclusion 1a Un traitement par fluoroquinolone d une pneumonie à pneumocoque –sauvage vs cipro –ou –avec résistance à bas niveau vs levo ou moxiflo s accompagne: –d une faible réduction bactérienne –de la sélection de mutants résistants Danger dune préexposition par une fluoroquinolone peu active

6 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 6 concentration critique in vitro vs concentration critique clinique ? ou dépistage de la résistance à bas niveau ? CMI……………….….….S/R Cipro0.5 Levo0.5 1 22 Gati0.125 0.25 11 4 Moxi0.125 0.125 11 4 CTRLciprolevoflogatiflomoxi 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 sauvageeffluxparC parC,gyrA CFU/g poumon résistants Souche inductrice initiale ->

7 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 7 Pneumocoque vs efficacité FQ (réduction bactérienne) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 sauvageeffluxparC parC,gyrA CFU/g poumon CTRLciprolevoflogatiflomoxi CMI Cipro0.5 Levo0.5 Gati0.125 Moxi0.125

8 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 8 Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro

9 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 9

10 10 Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro CMICPM inoculum (log CFU/ml) 5-6>10 10 5-6 10 >10

11 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 11 Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro CMICPM inoculum (log CFU/ml) 5-6>10 10 5-6 10 >10 incubation (h)2448(72)

12 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 12 Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro CMICPM inoculum (log CFU/ml) 5-6>10 10 5-6 10 >10 incubation (h)2448(72) au delàmutants

13 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 13 Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro CMICPM inoculum (log CFU/ml) 5-6>10 10 5-6 10 >10 incubation (h)2448(72) au delàmutantspas de mutant

14 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 14 CPM CMI Temps (h) Concentration (mg/l Ciprofloxacine Levofloxacine CMI

15 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 15 CPM CMI Temps (h) Concentration (mg/l Ciprofloxacine Levofloxacine CMI CPM Temps (h) Concentration (mg/l moxiflo CMI gatiflo CMI

16 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 16 CMI, CPM pneumocoque « sauvage » 0,01 0,1 0,06 0,04 0,02 1 0,6 0,4 0,2 10 6 4 2 20 30 50 sauvage efflux parCgyrA sauvage efflux parCgyrA sauvage efflux parCgyrA sauvage efflux parCgyrA sauvage efflux parCgyrA ciprolevogatimoxigemi mg/l Cmax: --- CMI CPM

17 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 17 PnP pneumocoque vs Fluoroquinolones apport du modèle expérimental Conclusion 2a Un traitement par fluoroquinolone d une pneumonie à pneumocoque sensible et sans résistance à bas niveau (sauvage) s accompagne: –d une faible réduction bactérienne –de mutants résistants si les concentrations sont « dans la fenêtre de mutation» –sous la CPM –ex: ciprofloxacine

18 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 18 Pneumocoque vs efficacité FQ (réduction bactérienne) CMI……………….….….S/R Cipro0.5 Levo0.5 1 22 Gati0.125 0.25 11 4 Moxi0.125 0.125 11 4 CTRLciprolevoflogatiflomoxi 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 sauvageeffluxparC parC,gyrA CFU/g poumon résistants Souche inductrice initiale ->

19 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 19 Concentration minimale inhibitrice (CMI) Concentration de prévention de la mutation (CPM) pneumocoque « parC » 0,01 0,1 0,06 0,04 0,02 1 0,6 0,4 0,2 10 6 4 2 20 30 50 sauvage efflux parCgyrA sauvage efflux parCgyrA sauvage efflux parCgyrA sauvage efflux parCgyrA sauvage efflux parCgyrA ciprolevogatimoxigemi mg/l Cmax: --- CMI CPM

20 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 20 PnP pneumocoque vs Fluoroquinolones apport du modèle expérimental Conclusion 2b Un traitement par fluoroquinolone d une pneumonie à pneumocoque sensible et avec ou sans résistance à bas niveau s accompagne: –d une faible réduction bactérienne –de mutants résistants –très fréquents en cas de parC initial si les concentrations sont « dans la fenêtre de mutation » –sous la CPM

21 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 21 Temps dans la fenêtre de mutation (Tmsw ): réduction bactérienne mutants Log 10 CFU.g -1 0 2 4 6 8 10 0 05010050 T MSW (%) mutants Concentration bactérienne totale dose Une souche vs doses variables

22 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 22 PnP pneumocoque vs Fluoroquinolones apport du modèle expérimental Conclusion 3 Une régime thérapeutique prévenant les mutants existe in vivo –par exemple animaux infectés par pneumocoque parC traités par moxifloxacine (doses humanisées croissantes) – Tmsw 2 x dose normale Une fenêtre de mutation existe in vivo le concept de CPM « in vitro » prend toute sa valeur

23 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 23 In vivo TT humanisé vs pneumocoque de sensibilités variées aux fluoroquinolones efficacité « globale » (concentration bactérienne totale dans les poumons) 2 4 6 8 10 20406080 0 levofloxacine gatifloxacine 2 4 6 8 10 0 AUC 0-24h libre /CMI 5010015020025 0 0 0 2 4 6 8 10 02040608010012 0 moxifloxacine Log CFU/g -4 log CFU/g -6 log CFU/g

24 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 24 In vivo TT humanisé vs pneumocoque de sensibilités variés aux fluoroquinolones efficacité « globale » (…) mutants résistants 2 4 6 8 10 20406080 0 levofloxacine gatifloxacine 2 4 6 8 10 0 AUC 0-24h libre /CMI 5010015020025 0 0 0 2 4 6 8 10 02040608010012 0 moxifloxacine Log CFU/g

25 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 25 Conclusion fluoroquinolones vs pneumonie à pneumocoque La CMI seule ne prédit lactivité in vivo Impact thérapeutique majeur dun bas niveau résistance Détection phénotypique, génotypique,… ? Adaptation des concentrations critiques ? Valeur prédictive de la CPM Fenêtre de mutation vs apparition de résistances in vivo

26 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 26 Remerciements EA 562 - LQRF: Delphine Croisier Manuel Etienne Catherine Lequeu L équipe de Maladies Infectieuses Faculté de Médecine Région Bourgogne CMIT Laboratoires Karl Drilcka Public Health Research Institute, NJ, USA

27 P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 27


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