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P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 1 Antibiothérapie des pneumonies aigues communautaires (PAC) apport du modèle animal le couple pneumocoque - fluoroquinolones.

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1 P Chavanet, 15eme Consensus, mars Antibiothérapie des pneumonies aigues communautaires (PAC) apport du modèle animal le couple pneumocoque - fluoroquinolones P Chavanet Service des Maladies Infectieuses (Pr H Portier) EA 562, LQRF Dijon

2 P Chavanet, 15eme Consensus, mars Pneumocoque vs fluoroquinolones données françaises (CNR) échec succès

3 P Chavanet, 15eme Consensus, mars Pneumocoque vs efficacité FQ concentration bactérienne pulmonaire résiduelle à l issue du traitement CMI……………….….….S/R Cipro0.5 Levo Gati Moxi Souche inductrice initiale ->

4 P Chavanet, 15eme Consensus, mars Pneumocoque vs efficacité FQ Survivants résistants à l issue du traitement CMI……………….….….S/R Cipro0.5 Levo Gati Moxi CTRLciprolevoflogatiflomoxi sauvageeffluxparC parC,gyrA CFU/g poumon résistants Souche inductrice initiale ->

5 P Chavanet, 15eme Consensus, mars PnP pneumocoque vs Fluoroquinolones apport du modèle expérimental Conclusion 1a Un traitement par fluoroquinolone d une pneumonie à pneumocoque –sauvage vs cipro –ou –avec résistance à bas niveau vs levo ou moxiflo s accompagne: –d une faible réduction bactérienne –de la sélection de mutants résistants Danger dune préexposition par une fluoroquinolone peu active

6 P Chavanet, 15eme Consensus, mars concentration critique in vitro vs concentration critique clinique ? ou dépistage de la résistance à bas niveau ? CMI……………….….….S/R Cipro0.5 Levo Gati Moxi CTRLciprolevoflogatiflomoxi sauvageeffluxparC parC,gyrA CFU/g poumon résistants Souche inductrice initiale ->

7 P Chavanet, 15eme Consensus, mars Pneumocoque vs efficacité FQ (réduction bactérienne) sauvageeffluxparC parC,gyrA CFU/g poumon CTRLciprolevoflogatiflomoxi CMI Cipro0.5 Levo0.5 Gati0.125 Moxi0.125

8 P Chavanet, 15eme Consensus, mars Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro

9 P Chavanet, 15eme Consensus, mars

10 10 Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro CMICPM inoculum (log CFU/ml) 5-6> >10

11 P Chavanet, 15eme Consensus, mars Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro CMICPM inoculum (log CFU/ml) 5-6> >10 incubation (h)2448(72)

12 P Chavanet, 15eme Consensus, mars Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro CMICPM inoculum (log CFU/ml) 5-6> >10 incubation (h)2448(72) au delàmutants

13 P Chavanet, 15eme Consensus, mars Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro CMICPM inoculum (log CFU/ml) 5-6> >10 incubation (h)2448(72) au delàmutantspas de mutant

14 P Chavanet, 15eme Consensus, mars CPM CMI Temps (h) Concentration (mg/l Ciprofloxacine Levofloxacine CMI

15 P Chavanet, 15eme Consensus, mars CPM CMI Temps (h) Concentration (mg/l Ciprofloxacine Levofloxacine CMI CPM Temps (h) Concentration (mg/l moxiflo CMI gatiflo CMI

16 P Chavanet, 15eme Consensus, mars CMI, CPM pneumocoque « sauvage » 0,01 0,1 0,06 0,04 0,02 1 0,6 0,4 0, sauvage efflux parCgyrA sauvage efflux parCgyrA sauvage efflux parCgyrA sauvage efflux parCgyrA sauvage efflux parCgyrA ciprolevogatimoxigemi mg/l Cmax: --- CMI CPM

17 P Chavanet, 15eme Consensus, mars PnP pneumocoque vs Fluoroquinolones apport du modèle expérimental Conclusion 2a Un traitement par fluoroquinolone d une pneumonie à pneumocoque sensible et sans résistance à bas niveau (sauvage) s accompagne: –d une faible réduction bactérienne –de mutants résistants si les concentrations sont « dans la fenêtre de mutation» –sous la CPM –ex: ciprofloxacine

18 P Chavanet, 15eme Consensus, mars Pneumocoque vs efficacité FQ (réduction bactérienne) CMI……………….….….S/R Cipro0.5 Levo Gati Moxi CTRLciprolevoflogatiflomoxi sauvageeffluxparC parC,gyrA CFU/g poumon résistants Souche inductrice initiale ->

19 P Chavanet, 15eme Consensus, mars Concentration minimale inhibitrice (CMI) Concentration de prévention de la mutation (CPM) pneumocoque « parC » 0,01 0,1 0,06 0,04 0,02 1 0,6 0,4 0, sauvage efflux parCgyrA sauvage efflux parCgyrA sauvage efflux parCgyrA sauvage efflux parCgyrA sauvage efflux parCgyrA ciprolevogatimoxigemi mg/l Cmax: --- CMI CPM

20 P Chavanet, 15eme Consensus, mars PnP pneumocoque vs Fluoroquinolones apport du modèle expérimental Conclusion 2b Un traitement par fluoroquinolone d une pneumonie à pneumocoque sensible et avec ou sans résistance à bas niveau s accompagne: –d une faible réduction bactérienne –de mutants résistants –très fréquents en cas de parC initial si les concentrations sont « dans la fenêtre de mutation » –sous la CPM

21 P Chavanet, 15eme Consensus, mars Temps dans la fenêtre de mutation (Tmsw ): réduction bactérienne mutants Log 10 CFU.g T MSW (%) mutants Concentration bactérienne totale dose Une souche vs doses variables

22 P Chavanet, 15eme Consensus, mars PnP pneumocoque vs Fluoroquinolones apport du modèle expérimental Conclusion 3 Une régime thérapeutique prévenant les mutants existe in vivo –par exemple animaux infectés par pneumocoque parC traités par moxifloxacine (doses humanisées croissantes) – Tmsw 2 x dose normale Une fenêtre de mutation existe in vivo le concept de CPM « in vitro » prend toute sa valeur

23 P Chavanet, 15eme Consensus, mars In vivo TT humanisé vs pneumocoque de sensibilités variées aux fluoroquinolones efficacité « globale » (concentration bactérienne totale dans les poumons) levofloxacine gatifloxacine AUC 0-24h libre /CMI moxifloxacine Log CFU/g -4 log CFU/g -6 log CFU/g

24 P Chavanet, 15eme Consensus, mars In vivo TT humanisé vs pneumocoque de sensibilités variés aux fluoroquinolones efficacité « globale » (…) mutants résistants levofloxacine gatifloxacine AUC 0-24h libre /CMI moxifloxacine Log CFU/g

25 P Chavanet, 15eme Consensus, mars Conclusion fluoroquinolones vs pneumonie à pneumocoque La CMI seule ne prédit lactivité in vivo Impact thérapeutique majeur dun bas niveau résistance Détection phénotypique, génotypique,… ? Adaptation des concentrations critiques ? Valeur prédictive de la CPM Fenêtre de mutation vs apparition de résistances in vivo

26 P Chavanet, 15eme Consensus, mars Remerciements EA LQRF: Delphine Croisier Manuel Etienne Catherine Lequeu L équipe de Maladies Infectieuses Faculté de Médecine Région Bourgogne CMIT Laboratoires Karl Drilcka Public Health Research Institute, NJ, USA

27 P Chavanet, 15eme Consensus, mars


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