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15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006.

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1 15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

2 Toxicité et tolérance des antibiotiques utilisés pour le traitement des IRB Bernard Rouveix, Pharmacologie Clinique, Hôpital Cochin-St Vincent de Paul, Paris

3 15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006 Probabilité dobserver un effet indésirable en fonction de son incidence et de la taille de léchantillon incidence de lEI nombre de sujets exposés très fréquent fréquent occasionnel rare exceptionnel > 10/100 1 – 10/100 0,1 – 1/100 0,01 – 0,1/100 0,001 – 0,01/ – – – – Effets indésirables des antibiotiques mineurs mais fréquentsgraves mais rares impact sur lobservance,évitables car prévisibles lefficacité et la résistance(sauf allergiques et idiosynchrasiques)

4 15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006 Réactions allergiques aux béta-lactamines Fréquence des réactions « allergiques » : 10% Réactions cutanées (rash m.p.) : 75% Réaction dHSI (oedème, urticaire) : 20% Réactions anaphylactiques : 0,04% Réactions mortelles exceptionnelles Pontvert et Scheinmann 2003, Gruchalla 2003 Tests cutanés positifs chez les patients soi-disants allergiques : 10 – 20% Risque de réaction sévère chez les patients avec test cutanés négatifs : 1% Robinson et al 2002, Salkind et al 2001 reaction to any penicillin history of urticarial rash, pruritis, angiooedema, hyperperistaltis, bronchospasm, hypotension or arrhythmias history of other type reaction Do penicillin skin test before giving any penicillin, carbapenem or cephalosporin if reaction was life-threatning positive skin test result negative skin test result avoid β-lactams or desensitize patient challenge with a penicillin, cephalosporin or carbapenem challenge with a penicillin cephalosporin or carbapenem

5 15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006 Rapport bénéfice/risque des bétalactamines BENEFICE risque bonne tolérance cardiaque pas dinteraction médicamenteuse Com. transparence : rapport efficacité/sécurité important, SMR important

6 15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006 Macrolides (1) : effets indésirables relation structure/toxicité agonistes partiels R motiline : intolérance digestive ( éry > roxi, clari, azi ) hépatite cholestatique immuno-allergique ( éry ) hépatite aiguë ( roxi ) inhibition de la libération présynaptique de lacétylcholine: myasthénie ( éry, clari, azi ) ototoxicité ( éry i.v., azi ) activité proarythmique : torsade de pointe ( éry > clari, azi ) (Shaffer et al, CID, 2002; Ray et al, NEJM, 2004)

7 15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006 Macrolides (2): interactions médicamenteuses relation structure/interaction inhibition du CYP 450, augmentation des concentrations libres de: alcaloïdes de lergot de seigle,antiH1,statines, benzodiazépines, immunosuppresseurs, metoproplol, warfarin, théophylline, agonistes dopaminergiques, cabergoline, buspirone, carbamazépine, sildénafil (éry > clary, roxy, tély > spira, azi) risque d arythmies et de torsades de pointe avec: anti H1, cisapride, pimozide, bepridil, ébastine macrolidescontre indicationsdéconseilléprécaution demploiprendre en compte tous (sauf spira)alcaloides de lergot de seigle (cisapride) agonistes dopamin. (bromocriptine, cabergoline pergolide) anticoagulants oraux- érythromycinebépridil mizolastine pimozide med. donnant des torsades de pointe buspirone, carbamazépine tacrolimus, ciclosporine ébastine, théophylline toltérodine, triazolam halofantrine alfentanil, statines, digoxine, lisuride, midazolam, sildénafil, bradycardisants, hypokaliémants, disopyramide - clarithromycinebépridil mizolastine pimozide tracolimus, ébastine halofantrine ciclo, antiprotéases, statines, carbama, digoxine, midazolam, triazolam, rifabutine, disopyramide théophylline roxithromycine--ciclosporinemidazolam, theophylline télithromycinemizolastine pimozide, statines triazolam, alprazolam, midazolam digoxine, metoprolol tracolimus, ciclosporine - (Vidal)

8 15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006 Télithromycine 1 - effets indésirables macrolide apparenté : effets indésirables identiques fréquence des diarrhées plus élevée (14%) troubles visuels (vision brouillée, diplopie, difficulté daccomodation après 1 ère dose) hépatite aiguë (Clay et al, Ann Intern Med, 2006) 2 - Interactions médicamenteuses CYP 3A4CYP 2D6autres CYP cisapride (CI) pimozide (CI) mizolastine (CI) simvastatine (CI) atorvastatine (CI) lovastatine (CI) midazolam (à éviter) triazolam (à éviter) alprazolam (à éviter) ciclosporine (surveillance) tacrolimus (surveillance) warfarine (NS) ergots de seigle (CI) bromocriptine paroxétine métoprolol (surv) theophylline(NS) digoxine(surv)

9 15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006 Rapport bénéfice/risque des macrolides et kétolides BENEFICE risque (en respectant les règles du bon usage) Com. transpa. Ketec : rapport efficacité/sécurité important, SMR important

10 15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006 Fluoroquinolones(1) : des effets indésirables de classe (cipro, levoflo, moxiflo) relation structure/toxicité nausées, goût métallique (10%) diarrhées à C. difficile (surtout lors dassociations) Mackuster et al, Emerg Infect Dis, 2003 Gaynes et al, Clin Infect Dis, 2004 SNC (R GABA): vertiges, céphalées, somnolence (1 -2%) convulsions (en cas dépilepsie, trauma, anoxie, IM théo) neuropathies périphériques persistantes (Cohen, 2001) peau (UVA) : phototoxicité tendons (Mg) :tendinopathies (0,3%), rupture (facteurs de risque : âge > 60 + corticoïdes oraux) pancréas (cannaux K-ATP) : hypo et hyperglycémie (1%) (facteurs de risque : diabète type2, âge, IR, trt hypoglycémiants) cœur : torsades de pointe

11 15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006 Fluoroquinolones(2): quelques interactions médicamenteuses interaction au niveau de la résorption sel de fer, de zinc topiques gastro-intestinaux sucralfate cimétidine compétition avec le CYP 450 (cipro > levo > moxi (0)) théophylline anticoagulants oraux didanosine risque darythmie et de TP amiodarone médicaments donnant des torsades de pointe bradycardisants hypokaliémants risque épileptogène AINS (fenbufen)

12 15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006 Fluoroquinolones : balance bénéfice / risque BENEFICE risque (en respectant les règles du bon usage) Com. Transparence Tavanic , Izilox : rapport bénef/risque important SMR important

13 15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006 Streptogramines : effets indésirables (quinupristin – dalfopristin) tolérance locale : douleur (40%), inflammation (42%), œdème, thrombophlébite (2,4%) arthralgies, myalgies (10 – 50%) (dose dépendantes, IH, dysfonction biliaire, immunosuppresseurs, infections graves) Carver et al,2003 risques dinteractions médicamenteuses (CYP 450 3A4): immunosuppresseurs, midazolam, nifédipine rapport bénéfice risque non évaluable

14 15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006 Oxazolidinones : effets indésirables (linézolide) diarrhées (4,3%), céphalées (3,4%), nausées (2,2%) effet IMAO :- risque hypertensif faible (sauf si IM, terrains fragiles) - syndrome sérotoninergique exceptionnel (Morales-molina, 2005) neuropathies périphériques et oculaires +/- réversibles (rares, en cas de trt prolongé) (Bressler et al, Lancet Infect Dis, 2004) complications hématologiques (0,1%) et myélosuppressions réversibles : anémies, thrombopénies (en cas de trt prolongé des inf. ostéo-articulaires) (Rao et al,2004) interactions médicamenteuses (IMAO, IRS, dopaminergiques, sympatho+ ) rapport bénéfice/risque non évaluable Com. transparence : Rapport B/R difficile à évaluer, SMR important

15 15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006 Effets indésirables et interactions logiques et bien documentées prévisibles et évitables Situation à risque : polymédicamentation (croissance exponentielle du risque sujet âgé, IH, IR, immunodépression, traitement long… (Owens,2004)

16 15 ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

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