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Cathéters veineux centraux et thromboses veineuses chez les cancéreux Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS.

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1 Cathéters veineux centraux et thromboses veineuses chez les cancéreux Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

2 RECOMMANDATIONS Cathéters veineux centraux en oncologie Groupe de travail COMEDIMS CHU AMIENS Bruno TRIBOUT Abir PETIT

3 Chimiothérapie K du sein thromboses A / V EssaisStade KMénopause Thromboses /N type T A/V Weiss 1981IIpré/post22/433 5,1%V IV17,6% Goodnough 1984IVpré/post28/159 17,6%A/V Levine 1988IIpré/post14/205 6,8%A/V Wall 1989II,IIIpré/post13/1014 1,3%A Fisher 1990IIpost12/383 3,1%V Saphner 1991I, IIpré/post128/2352 5,4%A/V Clahsen 1994I, IIpré/post27/1292 2,1%V Rifkin 1994IIpost15/603 2,5%A/V Pritchard 1996IIpost34/353 9,6%A/V Tempelhoff 1996IIpré/post5/50 10,0%V Fisher 1997Ipré/post68/15574,4% 4,4 % [3,9 - 4,8 %] Prandoni P Haematologica 1999;84: / ,4 % [3,9 - 4,8 %] Levine MN Thromb Haemost 1997;78: Rickles FR Haemostasis 1998;28(suppl 3):43-49 Thromboses A / V 4 %

4 Chimiothérapie K sein, tamoxifène et thromboses Fisher 1990 K stade II ménopausées AC + T versusT 3,1 %1,6 % 12/3833,1 %6/3671,6 % Rifkin 1994 K stade II ménopausées CMFVP versus CMFVP + TversusT 1,3 %3,6 % 4/3001,3 %11/3033,6 %0/295 Pritchard 1996 K stade II ménopausées CMF + T versus T 9,6 %1,4 % 34/3539,6 %5/3521,4 % Saphner 1991K stade I, II non-ménopausées ECOG (7 essais) chimio versus chimio + T 0,85 %2,8 % ménopausées chimio + Tversus T 8 %2,3 % Fisher 1989 K N° non-ménopausées et ménopausées Placeboversus Tamoxifène 0,2 %0,9 % 12/13180,2 %12/13180,9 %

5 Chimiothérapie K sein et thromboses Survenue des thromboses durant période chimiothérapie Risque chez ménopausée (K sein stade II) Risque si ajout du Tamoxifène (T) Stade IV du K Levine MN Thromb Haemost 1997;78: Rickles FR Haemostasis 1998;28(suppl 3):43-49 Kakkar AK Semin Thromb Haemost 1999;25:

6 Facteurs de risque de MTEV lors Cancer Chimiothérapie Tamoxifène Thalidomide Cathéters veineux centraux malgré flushs héparine Facteurs de croissance : GM-CSF Stade du K : Stade IV (M+) > Stade II masse tumorale, comorbidité Comorbidités associées : chirurgie, alitement, infection Levine MN Thromb Haemost 1997;78: Rickles FR Haemostasis 1998;28(suppl 3):43-49

7 TV liées aux cathéters veineux centraux caractéristiques épidémiologie

8 Thrombo-Embolies Veineuses associées aux cathéters centraux TV asymptomatiques et symptomatiques associées KT 12 essais246 / % symptomatiques 12% asymptomatiques29% TV symptomatiques associes KT 16 essais262 / % Kuter DJ The Oncologist 2004;9:

9 Caractéristiques TV liées KT centraux (1) Aviano, Italie Essai prospectif patients KT sous-clavierFlush HNF Phlébographie Membre Supérieur : - périphérique systématique : 3 examens successifs : J8 – J30 – J105 - TVP symptomatique - cathéter lors retrait du KT TV Phlébographie périphérique J8 61/9564% avant J10 97% TV 63/95 66% J30 62/9565% J 10550/7566% TV occlusives 12/63 19% TEV symptomatique / TV phlébographiques TV symptomatique4/63 6%asymptomatiques 94% EP symptomatique2/63 3% Phlébographie cathéter lors retrait KT TV KT 49/56 87%colonisation bactérienne De Cicco M Thromb Res 1997;86: dysfonction, occlusion KT

10 Caractéristiques TV liées KT centraux (2) Aviano, Italie TV sous-clavière phlébographique KT gauche 14/16 87,5% versusKT droite49/79 62% p < 0,01 p < 0,01 TV sous-clavière 97% > TV tronc innominé 60% > TV cave sup 13% p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 proximité site insertion KT TV phlébographique 63/95 66% (non occlusive) TVP symptomatique 4/954,2% EP symptomatique 2/952,1% De Cicco M Thromb Res 1997;86:

11 KT : Phlébographie écho-doppler veineux Vienne, Autriche essai PARKAA prospectif de cohorte multicentrique pédiatrie, LA lymphoblastique TVP 19/6629 % Examens complémentaires Phlébographie15/19sensibilité 79% Echo-doppler veineux7/19sensibilité37% Localisations TVP liées KT centraux TV sous-clavière ou cave sup phlébo (+)et EDV (-)12/12 TV jugulairephlébo (-)et EDV (+)3/4 Combinaison phlébographie + écho-doppler veineux Male C Thromb Haemost 2002;87:

12 Caractéristiques TV liées KT centraux (3) Autricheessai PARKAA prospectif de cohorte multicentrique pédiatrie, LA lymphoblastique, chimio induction Flush HNF Recherche TEV 30 jours phlébographie ou ARM bilatérale, écho-doppler, échocardiographie, IRM cérébrale TEV J3029/85 34% TV sous-clavière90%gauche72% ipsilatérale KT localisée au site dinsertion KT 83% avec extension centrale proximale 50% TV progressive permettant développement collatéralité donc peu symptomatique occlusion > 50%65%collatérales61% TEV symptomatique J30 4/85 4,7% Male C Blood 2003;101:

13 Caractéristiques TV liées KT centraux (4) Autricheessai PARKAA Facteurs de risque de TEV liée KT Côté du KT Côté gauche versus Côté droit 19/4344%OR= 2,5 [1,0 - 6,4]10/4224% Localisation KT Sous-clavierversusJugulaire 22/5044%OR= 3,1 [1,2 - 8,5]7/3520% Technique pose percutanée versus pose chirurgicale 21/4547%OR= 3,5 [1,3 - 9,2] 8/4020% pose percutanéepose chirurgicale KT sous-clavier 53% 17% KT jugulaire14%21% Choix : côté droit, voie jugulaire technique insertion si voie sous-clavière pose chirurgicale Male C Blood 2003;101:

14 Caractéristiques TV liées KT centraux (5) France cohorte prospective 10/95 06/ patients K ORL M(-) sans radiothérapie préalable Même chambre implantable par voie sous/clavière controlatérale tumeur flush HNF, même chimiothérapie Echo-doppler veineux mensuel : 2,7 examens/patient TV profonde à 3 mois : 17/145 12% symptomatique 4asymptomatique 13ipsilatérale KT17/17 scintigraphie V/P : probabilité intermédiaire EP2/17 Délai survenue TVP moyenne : 42j [10 – 83j]14/17 82% avant 60j TV Extrémité KT jonction OD-VCI ou VCI vs position incorrecte 5/876%p< 0,00112/2646% OR= 14[4,3 – 46] Luciani A Radiology 2001;220:

15 Caractéristiques TV liées KT centraux (6) Leiden, Pays-Bas 105 patients consécutifs avec hémopathies : chimiothérapie ou greffe Echo-doppler systématique 1x/semaine Incidence cumulée de TV TV liées KTécho-doppler30/105 28,6% TV symptomatiques13/105 12,4% Risque survenue TV symptomatique selon écho-doppler EDV anormal9/26 34,6% versusEDV normal4/79 5,1% OR= 9,9[2,7 - 36] van Rooden CJ Br J Haematol 2003;123:

16 Epidémiologie thromboses KT centraux (1) UK cohorte prospective 01/93 12/ cathéters tunnélisés chez 832 patients – médiane dâge : 59 ans cancers digestifs Prophylaxie : flush HNF + warfarine 1mg/j : 100% Durée vie moyenne KT : 122j Occlusion KT : urokinase locale : 2% Thrombose nécessitant retrait KT : 4,7% ou 0,4 KT-jours douleur épaule retardée (4,8%) association avec thrombose p< 0,0001 Position extrémité KT retrait du KT pour complications oreillette Dte 10/160 3,8% p= 0,003V Cave Sup86/569 15% RR*= 2,6 [1,3 - 5,1] *Analyse multivariée Nightingale CE Eur J Cancer 1997;33:

17 Epidémiologie thromboses KT centraux (2) USA cohorte prospective KT chez 791 patients médiane dâge: 28,5 ans [0, ,5] tumeurs solides 30% ; hémopathies malignes 65% KT Jugulaire ou sous/clavier flush HNF sans warfarine Médiane de Suivi : 120j Durée vie moyenne KT= 365jDurée KT sans complications= 167j Occlusion KT : 0,8 KT-jours occlusion lumière KT13,2%récidivante2,3% retrait KT pour TV ou occlusion 3,1% TV profonde : 1,2% Position extrémité KT durée KT analyse multivariée oreillette Dte versus V Cave Sup p= 0,002 Schwarz RE Cancer 1997;79: Schwarz RE Ann Surg Oncol 2000;7:

18 Epidémiologie thromboses KT centraux (3) USA cohorte prospective 11/98 11/ KT chez 335 patientsCancer KT centraux insertion par veine périphérique Flush NaCl 9 Médiane de durée KT : 15j [1 – 487j] Retrait KT pour complication : 115/35133%11 KT-jours Retrait KT pour TV superficielle, TV profonde, occlusion KT : 49/35114%4,6 KT-jours Walshe LJ J Clin Oncol 2002;20:

19 Epidémiologie thromboses KT centraux (4) USA 04/99 09/00 Strategic HealthCare Programs National Database KT centraux en traitement à domicile patients soit 2, KT-jours Dysfonction KT (perte de perméabilité) : 0,83 KT-jours Moureau N JVIR 2002;13:

20 Thromboses de KT veineux centraux chez cancéreux Types de Thromboses et conséquences Thrombose du KT en fourreau autour KT facteur de risque dinfection du cathéter extrémité KT dysfonction KT : perfusion ou prélèvement TV centrale liée KT TVP (a)symptomatique et/ou EP Incidence TV centrales symptomatiques 0,02 0,92 /1000 j durée vie KT Facteurs de risque KT : lumières > 1 lumière position KT distale de VC Sup ou oreillette Dte tumeur thoracique soins inappropriés à domicile chimiothérapie haute dose et injection souches KT daphérèse et Ttt par GM-CSF perfusion IV IL-2 Bona RD Semin Thromb Haemost 1999;25:

21 Facteurs de risque de thromboses KT centraux (1) Dysfonction préalable du cathéter : difficulté daspiration KT sous-clavier gauche extrémité KT contre paroi externe VC sup Extrémité KT : veine cave sup > oreillette Dte Diamètre KT : triple lumière > double lumière > simple lumière Tumeur intrathoracique Mais définition variable TV KT phlébographie recours administration urokinase sur KT gros bras ipsilatéral retrait du KT pour thrombose Mandala M Critical Reviews in Oncology/Hematology 2003;48:65-80

22 Facteurs de risque de thromboses KT centraux (2) Facteurs liés au cathéter Structure chimique KT Diamètre KT Nombre de lumières Position extrémité KT Côté insertion Technique dinsertion Insertion préalable KT Infection liée KT Verso M, Agnelli G J Clin Oncol 2003;21:

23 Prophylaxie TV liées KT centraux Warfarine à faible dose

24 Prévention thromboses cathéters veineux centraux chez cancéreux : warfarine faible dose Essai prospectif, randomisé, ouvert KT veineux central + chambre implantable : flush héparine, prélèvements sanguins Warfarine 1mg/j débutée 3 j avant insertion 90 j : TP-INR modifié 4/42 9,5 % phlébographie Mb Sup J 90si anorexie Warfarine (n=42) Contrôle (n=40) 9,5 %37,5 % TVP phlébo J904/42 9,5 % p < 0,001 15/40 37,5 % RRR : 75 % RRAbsolu : 28 % [9,7 - 44,5 %] Nb patient Tt : 3,6 [2, ,3] TVP sympto/TVP phlébo4/410/15 Bern MM Ann Intern Med 1990;112:

25 Protocole (1) : prévention thrombose KT central par warfarine à faible dose fixe Warfarine Coumadine® : comprimé à 2mg Administration dose fixe de 1mg/j débutée 3 j avant pose KT pendant durée du KT Surveillance TP/INR - 1 ère semaine : hypersensibilité warfarine - mensuelle - si anorexie Bern MM Ann Intern Med 1990;112:

26 Warfarine faible dose Essai prospectif, randomisé, double aveugle, contrôlé, multicentrique KT central cancer03/99 07/02 Protocole :Warfarine 1mg/j 1 ère administration 72h insertion arrêt si thrombopénie /mm 3 TVP symptomatique 11/255 4%Délai survenue thrombose médiane 92j Warfarine Contrôle 4,6%4,0% TVP symptomatique6/1304,6%NS 5/1254,0% Occlusion KT recours thrombolyse locale811 Retrait KT pour dysfonction48 Complication KT + TVP Symptomatique18/13013,8% 24/12519,2% Complication KT + TVP Symptomatique18/13013,8% NS 24/12519,2% Hémorragies mineures et majeures Hémorragies mineures et majeures NS Interruption du traitement pour thrombopénie /mm 3 191/25575% Couban S ASH 2002

27 Prévention MTEV : Chimiothérapie K sein métastatique stade IV Essai prospectif, randomisé, multicentrique, double aveugle Warfarine : 1 mg/j pour 6 semaines Levine MN Lancet 1994;343: puis ajustement dose INR : 1,3 - 1,9 pour durée chimiothérapie Warfarine (n=152) Placebo (n=159) KT veineux central47 Dose Warfarine 2,6 ± 1,2 mg/j INR 1,5 ± 0,3 aléatoire durée exposition risque199 ± 126 j188 ± 137 j MTEV TVP06 EP11 0,7 % 4,4% symptomatique1/152 0,7 % p = 0,031 7/159 4,4% RRR : 85% RRAbsolu : 3,7% [0 - 8,2 %] Nb patient Tt : 27 [ ] Hémorragies majeures1NS2 Survie57%NS 63%

28 Protocole (2) : prévention thrombose KT central par warfarine à faible dose Warfarine Coumadine® : comprimé à 2mg Dés début chimiothérapie Administration dose fixe de 1mg/j pendant 6 semaines maintien INR < 2fréquence TP-INR : 2 semaines Puis ajustement dose pour obtenir TP-INR cible= 1,5intervalle [1,3 - 1,9] dose moyenne : 2,6 mg/j fréquence TP-INR : 1 semaine Poursuite pendant durée de chimiothérapie (6 cures mensuelles = 6 mois) fréquence TP-INR : chaque cure Levine MN Lancet 1994;343:

29 Registre KT centraux prophylaxie par warfarine UK cohorte prospective 01/93 – 12/ cathéters tunnélisés chez 832 patients – médiane dâge : 59 ans cancers digestifs Prophylaxie : flush HNF + warfarine 1mg/j : 100% Durée vie moyenne KT : 122j Occlusion KT : urokinase locale : 2% Thrombose nécessitant retrait KT : 4,7% ou 0,4 KT-jours douleur épaule retardée (4,8%) association avec thrombose p< 0,0001 Position extrémité KT retrait du KT pour complications oreillette Dte 10/160 3,8% p= 0,003V Cave Sup86/569 15% RR*= 2,6 [1,3 - 5,1] *Analyse multivariée Nightingale CE Eur J Cancer 1997;33:

30 Prophylaxie KT par Warfarine: enquête de pratique Enquête rétrospective : Albuquerque USA prophylaxie KT par Warfarine 03/1997 à 03/19984/3910% 04/1998information aux médecins 07/1998 à 12/19987/3520%NS 03/99infirmière clinicienne prescrivant warfarine 1mg/j protocole médecin-indépendantprotocole médecin-indépendant 03/1999 à 12/199941/43 95% p< 0,001 Confusion : QUI prescrit ? : Chirurgien implantant KT ou Cancérologue Oubli Thrombose veineuse confirmée par phlébographie avec Warfarine : 0/52 versus sans Warfarine : 4/65 (6%)p= 0,06 avec Warfarine : 0/52 versus sans Warfarine : 4/65 (6%)p= 0,06 Carr KM J Clin Oncol 2000;18:

31 Interaction : Warfarine Fluorouracile Essai I : 07/99 08/01 95 patients consécutifs INR métastases hépatiques : 43% Warfarine 1mg/j 1 ère administration 24h insertion Chimiothérapie 5FU protocole INR 2 31/9533%12/41 M+ hépatiques29% INR % INR % INR 57 7% Hémorragies 8/95 8%7/8INR > 1,5[1,3 8,8] épistaxis 6 hématurie2 Aucun lien : métastases hépatiques INR ou hémorragies Essai II : 04/00 08/02 50 patients INR métastases hépatiques : 78% Chimiothérapie FOLFOX : FU + folinate + oxaliplatine INR > 1,5 25/5050%délai médian INR : 69j [14 – 160j] INR %délai résolution INR après arrêt warfarine : 48h INR 64 8% Masci J Clin Oncol 2003;21: Magagnoli M Ann Oncol 2003;14:

32 Prophylaxie TV liées KT centraux Warfarine versus HBPM

33 KT central : Warfarine versus Nadroparine Essai prospectif, randomisé, ouvert, multicentrique Nadroparine 2850 U/j Warfarine 1mg/j TVP phlébographiques 3 mois 6/2128,6%NS4/2416,7% Hémorragies majeuresNS Mismetti P Haematologica 2003;88:67-73

34 Prophylaxie TV liées KT centraux HBPM

35 Prévention thromboses cathéters veineux centraux chez cancéreux : HBPM Essai prospectif, randomisé, ouvert KT veineux central sous-clavier + chambre implantable : flush héparine 1/semaine Daltéparine Fragmine® 2500 UI sc/j débutée 2h avant insertion 90 j phlébographie Mb Sup Daltéparine (n=16) Contrôle (n=13) 6%62% TVP sous-clavière 1/16 6% p=0,002 8/13 62% RR : 6,75 [1, ,58] RRRelatif : 90% RRAbsolu : 55% [ %] Nb patient Tt : 1,8 [1,3 - 4,7] Hémorragies 00 Comité éthique : arrêt prématuré essai bénéfice observé Monreal M Thromb Haemost 1996;75:

36 PROTEKT : KT central, pédiatrie : Réviparine (1) Essai ouvert, randomisé, contrôlé, randomisé, multicentrique (Canada-Australie) Inclusion âge 5 kg puis 5 kg puis < 5 kg Exclusion ATCD MTEV récente (6 semaines) pose KT sur site antérieur de thrombose indication Ttt anticoagulant TIH thrombopénie, risque hémorragique insuffisance rénale, insuffisance hépato-cellulaire Protocole Réviparine : administration 2x/jour âge 3 mois30 UI/kg2x/jourâge < 3 mois50 UI/kg 1 ère administration 5 jours insertion Taille population nécessaire : n= 600 Massicotte P Thromb Res 2003;109:

37 PROTEKT : KT central, pédiatrie : Réviparine (2) Caractéristiques de la population âge = 6 ± 5 ans;poids = 25 ± 21 kg;< 3 mois ou < 5 kg n= 9 5% cancer : 50% cardiopathie congénitale : 22% Cathéters centraux site pose : membre supérieur : 88% durée KT : 30j(43%) < 5j : post-op chirurgie cardiaque : risque hémorragique accru Antithrombotiques associés flush HNF : 59% thrombolyse locale : 7% antiplaquettaires : 90% Massicotte P Thromb Res 2003;109:

38 PROTEKT : KT central, pédiatrie : Réviparine (3) Résultats : arrêt prématuré sur demande sponsor (taille prévue n= 600) Réviparine n= 92 Contrôle n= 94 activité anti-Xa (4h)n= 730,14 UI aXa/ml délai 1ère injection et pose KT2,6 jours TVP phlébographique ou sympto11/7814,1%NS10/8012,5% J30 ± 14j = 44j TEV sympto33 Hémorragies majeures0/900,0%NS1/941,1% Mortalité globale0/920,0%NS2/942,1% Infection39/9242,4%52/9455,3% fièvre, gastroentérite, sepsis, leucocytose p= 0,08 Massicotte P Thromb Res 2003;109:

39 PROTEKT : KT central, pédiatrie : Réviparine (4) Résultats : arrêt prématuré sur demande sponsor (taille prévue n= 600) Incidence cumulée TEV asymptomatiques et symptomatiques détectées par phlébographie jusquà 44 jours après pose du cathéter central chez enfants dâge > 3 mois 13,0% Incidence TEV symptomatiques 3,8% Massicotte P Thromb Res 2003;109:

40 KT central : Daltéparine (1) Essai phase III 08/99 01/01 double-aveugle, randomisé, contrôlé, randomisé, multicentrique Cancers (leucémies exclues)KT central Protocole : Daltéparine 5000 UI/j versus placebo 1 ère administration 5 jours insertion 16 semaines Flush HNF autorisés Critères évaluation : - TEV symptomatique ou nécessitant Ttt anticoagulant ou thrombolytique sauf thrombolyse locale - Retrait KT pour obstruction Hypothèse : placebo 30% HBPM 12% perte : 15%n= Ttt Accompli : 67% patients progression maladie ou effets autres Ttt Reichardt P ASCO 2002

41 KT central : Daltéparine (2) 5 jours insertion 16 semaines 5 jours insertion 16 semaines Ttt Accompli : 67% patients progression maladie ou effets autres Ttt Daltéparine 5000 UI/j Placebo Critères évaluation 11/2943,7% NS 5/145 3,4% TEV symptomatique Retrait KT pour obstruction Hypothèse 12% 30% Hémorragies majeures 2/2850,7% NS 2/1401,4% Reichardt P ASCO 2002

42 Prophylaxie TV liées KT centraux HNF flush

43 Héparines IV KT centraux : Bénéfice/Risque (1) Flush héparine NF : 10 UI/ml100 UI/ml1000 UI/ml5000 UI/ml Quelle dose héparine NF ? Quelle dose héparine NF ? Efficacité versus Flush NaCl 9 °/ °° ? Voie administration héparines : IV KT ou Sc ? caillot développement face externe du KT : manchon anticoagulation du sang circulant autour du KT nécessaire pour prophylaxie formation du caillot occluant extrémité KT Stephens LC Transfus Sci 1997;18:

44 Héparines IV KT centraux : Bénéfice/Risque (2) Innocuité des flushs ? Complications heparin flush syndrome monitoring inadéquat, surdosage, hémorragie thrombopénie induite par héparine ± thrombose incompatibilité médicamenteuse entre héparine et : pénicilline G, méthicillinemorphine gentamicine,vancomycineérythromycinetétracycline Stephens LC Transfus Sci 1997;18:

45 Prophylaxie TV liées KT centraux risque de TIH

46 KT centraux : TVP mb sup TIH (1) Essai rétrospectif : cas-contrôle : Hamilton Cas de TIH : cas consécutifs rétrospectifs (n= 260) critères TIH: SRA+ (100%) ; thrombopénie relative 50% (93,5%) thrombopénie < 50% et thrombose ou lésion cutanée (6,5%) KT central : 145/260 dans 15j précédant TIH Contrôles non TIH : KT central, surveillance systématique Mb Inf, monitoring plaquettes, recherche biologique TIH si suspicion clinique - prophylaxie PTH - screening TVP en réanimation par EDV 2x/semaine Thrombose Mb Sup liée TIH TVP proximale Mb sup : brachiale, axillaire, sous-clavière, jugulaire int survenue > J5 après héparine + thrombopénie + AC de TIH Hong AP Blood 2003;101:

47 KT centraux : TVP mb sup TIH (2) TVP Mb Sup symptomatique TIH 14/260 5,4% p < 0,0001 PTH0/6370,0% Réanimation3/2611,1%p= 0,007 TVP Mb Sup et KT central TIH et KT14/145 9,7% p= 0,0003TIH sans KT0/1150,0% PTH, Réa et KT3/4840,6%p < 0,0001 OR= 17,1 [4,9 - 60,5] si KT la TIH majore risque de TV membre supérieur Hong AP Blood 2003;101:

48 KT centraux : TVP mb sup TIH (3) TIH et TVP Mb Sup symptomatique selon côté insertion KT KT DroitKT Gauche n= 140n= 5 TVP Mb Sup Droite120 p= 0,011 TVP Mb Sup Gauche02 14/14 survenue homolatérale cathéter veineux central Hong AP Blood 2003;101:

49 Recommandations pour prévention MTEV chez les patients cancéreux médicaux IndicationProphylaxie Cathéter veineux central 1) Warfarine 1mg/j si échec 2) Fragmine ® 2500 UI/j Patient ambulatoire Warfarine faible dose ATCD MTEVINR cible : 1,5 [1,3 - 1,9] compression par masse pelvienne chimiothérapie Patient alité HNF ou HBPM Levine MN Thromb Haemost 1997;78:

50 Prophylaxie TV liées KT centraux méta-analyses

51 Héparines KT centraux : Méta-analyse 12 essais : KT centraux NPT KT centraux et Art Pulm recouverts héparine KT centraux : Héparines IV KT ou SCrisque TVP sur site de KT Fassolt 79HNF IV KT 5000 UI/12hRR= 0,56[0,22 - 1,43] Brismar 82HNF IV KT 5000 UI/6hRR= 0,38[0,02 - 8,78] Monreal 96Daltéparine SC 2500 UI/j RR= 0,10[0,15 - 0,71] risque thrombose de KT Smith 91HNF IV KT 50 UI/12hRR= 0,50[0,05 - 4,90] Randolph AG Chest 1998;113:

52 Prophylaxie thromboses KT centraux: méta-analyse Cancer risque de thrombose veineuse liée cathéter warfarine faible dose RR= 0,25 [0,09 - 0,70] daltéparine RR= 0,10 [0,01 - 0,71] risque hémorragique non modifié Klerck CP Arch Intern Med 2003;163:

53 Occlusion de KT central thrombolyse locale

54 Flush : Héparine versus Urokinase (1) Essai prospectif, randomisé, contrôlé, ouvert, 2 centres KT Hickman : double lumière ; Patients : greffe moelle ; chimio en oncohémato Flush 2x/semaine : Urokinase 2500U/ml vs HNF 10 UI/ml 1 er flush 48h après pose du KT Suivi : 8,5 semaines [ semaines] Solomon B Eur J Cancer 2001;37:

55 Flush : Héparine versus Urokinase (2) Flush 2x/semaine Urokinase 2500 U/ml HNF 10 U/ml Suivi : 8,5 semaines Septicémie8/5215%9/4819% Infection dorifice cutané KT27/5252%28/4858% Thrombose septique*2/524%4/488% Occlusion lumière30/5258%30/4862% TV symptomatique confirmée8/5215%6/4812% complications40/5277%40/4883% complications40/5277%40/4883% Retrait du KT pour complications8/5215%10/4821% *TV + bactériémie + fièvre Solomon B Eur J Cancer 2001;37:

56 Flush : Héparine versus Urokinase (3) Essai prospectif, randomisé, contrôlé, ouvert, multicentrique, phase III 07/97 12/98 KT tunnellisé ou chambre implantable Patients : pédiatrie onco-hémato (médiane dâge = 4,5 ans) Flush 2x/mois : Urokinase 5000U/ml vs HNF 100 UI/ml 1 er flush 7 ème jour après pose du KT Suivi : médiane = 4,5 mois Dillon J Clin Oncol 2004;22:

57 Flush : Héparine versus Urokinase (4) Flush 2x/mois Urokinase 5000 U/ml HNF 100 U/ml Suivi : 4,5 moisn= 284n= 284 Occlusion KT23% p= 0,02 31% Délai 1 ère occlusion KT1,7 KT-j p= 0,003 2,8 KT-j - chambre implantable1,23 KT-j p= 0,03 2,2 KT-j - KT tunnellisé2,3 KT-j p= 0,03 3,7 KT-j Délai 1 ère infection KT1,6 KT-j p= 0,05 2,2 KT-j - chambre implantable NS -KT tunnellisé 2,6 KT-j p= 0,04 3,9 KT-j Chambre implantableKT tunnellisé Chambre implantableKT tunnellisé Occlusion et/ou infection9% p < 0,001 23% complications nécessitant retrait KT Dillon J Clin Oncol 2004;22:

58 Occlusion KT : Urokinase versus TPA KT dysfonctionnement + occlusion radiologique N= 50 cathéters Protocole : TPA 2 mg versus Urokinase U incubation 2h, 2 ème dose si nécessaire TPA Urokinase Fonction restaurée KT25/28p= 0,01313/22 Disparition occlusion Rx17/28p= 0,0427/22 Disparition occlusion avec 1 dose13/28p= 0,0364/22 Haire WD Thromb Haemost 1994;72:

59 Essai COOL 1 : efficacité TPA versus placebo Occlusion KT (1) Essai phase III, double aveugle, multicentrique Types de KT : lumière simple ou multiple insertion centrale ou périphérique avec valves, avec chambre, aphérèse sauf hémodialyse Dysfonctionnement KT après période fonction normale 48h prélèvement sanguin impossible (3ml) sans contrôle angiographique Protocole TPA 2mg, puis si nécessaire TPA 2mg, puis placebo versusPlacebo, puis si nécessaire TPA 2mg, puis TPA 2 mg incubation de chaque dose pendant 2 h Ponec D J Vasc Interv Radiol 2001;12:

60 Essai COOL 1 : efficacité TPA versus placebo Occlusion KT (2) Population : 149 patients Restauration fonction KT : Prélèvement sanguin et perfusion 1 ère dose TPAPlacebo 51/69 74% p < 0,000112/7017% 1 ère dose 2 ème dose TPA, TPAPlacebo, TPA 62/69 90% 54/7077% 1 ère dose 2 ème dose 3 ème dose TPA, TPA, placeboPlacebo, TPA, TPA 90%90% Ponec D J Vasc Interv Radiol 2001;12:

61 Essai COOL 2 : tolérance TPA Occlusion KT (1) Essai ouvert, multicentrique, simple bras Types de KT : lumière simple ou multiple insertion centrale ou périphérique avec valves, avec chambre, aphérèse sauf hémodialyse Dysfonctionnement KT après période fonction normale 48h prélèvement sanguin impossible (3ml) sans contrôle angiographique Protocole TPA 2mg, incubation pendant 2h puis si nécessaire TPA 2mg puis si nécessaire TPA 2mg Deitcher SR J Clin Oncol 2002;20:

62 Essai COOL 2 : tolérance TPA Occlusion KT (2) Tolérance (n = 995 patients) Hémorragie intra-crânienne J5 0/995 0% [0,0 - 0,4%] Hémorragies majeures J5 3/995 0,3% [0,1 - 0,9%] Thrombo-embolie Art/Veineuse J5 0/995 0% [0,0 - 0,4%] Efficacité (n = 995 patients) Restauration fonction KT : Prélèvement sanguin et perfusion 1ère dose TPA747/97676% 2ème dose TPA844/96887% Réocclusion à J30 26%Prophylaxie ??? Deitcher SR J Clin Oncol 2002;20:

63 Préparation du TPA 2mg : Occlusion de KT Présentation TPA : lyophilisats 50mg et 100 mg Reconstitution avec H20 : 1mg/ 1 ml Conditionnement en seringue stérile de 10 ml contenant 2 ml de TPA Stockage - 20°C Stabilité du TPA reconstitué, congelé : au moins 6 mois Deitcher SR J Clin Oncol 2002;20:

64 Recommandations COMEDIMS Prophylaxie primaire thrombose de KT : possible Warfarine HBPM si échec warfarine ou interaction (INR ) Prophylaxie secondaire thrombose de KT : nécessaire après occlusion de KT Occlusion de KT : thrombolyse locale urokinase < tPA disparition programmée urokinase Rôle des flush HNF ? : flush NaCl 9

65 Thromboses de KT veineux centraux chez cancéreux Traitement curatif Thrombose extrémité KT: dysfonction KT lors perfusion ou prélèvement 1) Instillation dans KT : Urokinase 5000 ou U pour 30 à 120 mn t-PA 2 mg pour 2 h 2) Perfusion : Urokinase U/h pendant 6 à 12 h TV centrale liée KT : TVP (a)symptomatique et/ou EP 1) KT indispensable Perfusion du KT : Urokinase 500 à 2000U/kg/h héparine puis AVK [INR 2-3] 2) retrait KT héparine AVK 3) maintien du KT héparine puis AVK Bona RD Semin Thromb Haemost 1999;25:


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