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Traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS.

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1 Traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

2 Traitement anticoagulant initial par héparines et relais AVK de la maladie thrombo-embolique veineuse Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

3 Introduction MTEV MTEV : une seule et même maladie qui associe EP et TVP Traitement absent ou inadapté = risque EP fatale ou récidive TE Objectifs du traitement : rapport bénéfice <> risque récidive TEhémorragies > Prévenir extension locale thrombus embolisation récidive thrombose et/ou embolie Quatre modalités pour MTEV traitement anticoagulant traitement thrombolytique interruption cave chirurgie

4 Traitement anticoagulant initial (1) Traitement anticoagulant Traitement anticoagulant Baritt 1960 : EP suspectée cliquement HNF U iv / 6h pendant 36h puis nicoumalone 2 semaines traitementcontrôle sans traitement décès 0 %26 % Traitement initial par héparine Traitement initial par héparine Brandjes 1992 : TVP proximale HNF 7 j + coumarineplacebo + coumarine récidive TE4/607% p=0,058 12/6020% hémorragies3% NS 5%

5 Traitement anticoagulant initial (2) Traitement initial par héparine à dose adéquate Traitement initial par héparine à dose adéquate Hull 1986 : TVP proximale HNF iv continue versus HNF sc réponse anticoagulante thérapeutiqueinfrathérapeutique récidive TE1/621,6% p< 0,001 13/5324,5%

6 Nomogrammes dadministration : HNF iv continue Nomogramme non ajusté au poids Nomogramme non ajusté au poids Cruikshank 1991, Hull 1992 Bolus iv : U puis perfusion iv : U/j ajustement sur TCA ou héparinémie Nomogramme ajusté au poids Nomogramme ajusté au poids Raschke 1993 Bolus iv : 80 U/kg puis perfusion iv : 18 U/kg/h ajustement sur TCA ou héparinémie Blus : saturation des sites de fixation non spécifiques de lhéparine ==> Obtention réponse anticoagulante thérapeutique ==> Prévention récidive TE nomogramme > absence nomogramme ajustement poids > non ajusté au poids

7 HNF iv continue versus HNF sc Efficacité Efficacité : récidive TE Risque : hémorragie Mode dadministration Bolus iv : U puis U sc / 12h ajustement sur TCA ou héparinémie Dose moyenne pour obtention réponse anticoagulante thérapeutique U/j U/j en 2 injections sc Réduction biodisponibité Réduction biodisponibité : SC 90% <> IV 100 % > identiques

8 Surveillance biologique du traitement par héparines Numération plaquettaire Numération plaquettaire : 2 fois / semaine pendant 3 semaines dépistage thrombopénie induite par lhéparine TIH Héparine non fractionnée TCA 1,5 à 2,5 fois contrôle héparinémie : 0,3 0,7 U anti-Xa / ml Héparines de bas poids moléculaire héparinémie 4 à 6 h après injection sc âges extrêmes poids extrêmes insuffisance rénale : accumulation

9 Fixations non spécifiques des héparines (polyanion) antithrombine cellules : endothélium, SRE catabolisme protéines plasmatiques dont certaines sont protéines inflammation HRP,vitronectine, fibronectine, lipoprotéines, fibrinogène, FP4, Gd multimères de v WF Biodisponibilité réduite pour interaction avec antithrombine : bolus Clearance, T 1/2 dose-dépendantes Variabilité dose-réponse anticoagulante : monitoring biologique HNF HBPM Clearance rénale, T 1/2 dose-indépendantes Biodisponibilité maximale Prédictibilité dose-réponse anticoagulante : dose ajustée au poids sans monitoring biologique

10 Résistance HNF HNF Dose > U/j pour obtenir TCA thérapeutique augmentation facteur VIII et Heparin binding proteins Dissociation TCA héparinémie liée facteur VIII Ajustement sur héparinémie ou recours HBPM Ajustement sur héparinémie ou recours HBPM

11 Comparaison des méta-analyses récentes HNF versus HBPM Traitement curatif TVP Comparaison des méta-analyses récentes HNF versus HBPM Traitement curatif TVP Métananalyse de Leizorovicz 1997 PatientsEtudesRéductionRisque relatifpValeurs Absolues Risque(95 % IC)HNFHBPM Mortalité globale ,5% 0,7(0,50 0,98)0,0355,4 %3,7 % Hémorragies majeures ,6% 0,59(0,35 0,98)0,0423,1 %1,5 % Extension du thrombus ,5% 0,65(0,44 0,96)0,039,6 %6,0 % Récidives TE % 0,77(0,55 1,08)0,135,2 %3,8 % Métananalyse de Dolovich 1997 PatientsEtudesRisque relatifp (95 % IC) Mortalité globale ,74(0,57 0,97)0,032 Hémorragies majeures ,55(0,29 1,03)0,06 Récidives TE ,85(0,65 1,12)0,26

12 Comparaison des méta-analyses HNF versus HBPM Mortalité globale : HBPM > HNF Hémorragies majeures : HBPM HNF Récidives thrombo-emboliques : HBPM HNF Leizorovicz 1997 Dolovich 1997

13 Méta-analyse HNF versus HBPM traitement curatif TVP Méta-analyse de Gould 1999 : 11 essais PatientsValeurs absoluesOdds RatiopRéductionpNombre HNFHBPMRisque Absolupatients [IC 95 %] à traiter Récidives TE 35665,4%4,6%0,85[0,63 à 1,14]NS TVP0,85NS EP0,84NS Hémorragies majeures 36741,9%1,1% fixed-effects model0,57[0,33 à 0,99]0,0470,61%[-0,04 à 1,26]NS random-effects model0,71[0,40 à 1,27]NS Sources de variation : HBPM (Tinzaparine) ; anticoagulation avant inclusion ; Ttt hospitalier Mortalité Globale 35666,8%5%0,71[0,53 à 0,94]0,02 1,65% [0,36 à 2,94]0, à 6 moispour une RRR = -29 % DécèsRecidive TE35660,7%0,5%0,75NS Hem majeures35660,2%0,1%0,67NS RTE ou Hem35660,8%0,6%0,73NS DécèsCancéreux27925,9%16,7%0,57[0,31 à 1,03]0,06 9,75% [0,34 à 19,16]0,04 10 Gould MK Ann Intern Med 1999;130:800_809

14 Traitement curatif des TVP Méta-analyse HNF versus HBPM Récidives thrombo-emboliques : HBPM HNF Hémorragies majeures : HBPM HNF Mortalité globale : HBPM > HNF Mortalité chez cancéreux : HBPM > HNF Gould 99

15 Traitement initial par HBPM HBPM sc 1 ou 2 injections/j <>HNF iv continue HBPM sc 1 injection/j <>HBPM sc 2 injections/j récidive TE, hémorragies efficacité, risque identiques TVP ou EP

16 Durée traitement initial par héparines Durée du traitement initial par héparines Durée du traitement initial par héparines : 10 à 14j <> 5 à 7 j Gallus 1986, Hull 1990 HNF iv 4 à 5 jidentiqueHNF iv 9 à 10 j + relais précoce AVK < 24 h

17 Durée traitement initial par héparines Relais AVK Relais héparines AVK : Chevauchement Délai action AVK <> T 1/2 facteurs VitK-dépendants durée minimum héparine 5 à 7 jours arrêt héparine lorsque obtention INR thérapeutique depuis au moins 2 jours ou 2 jours consécutifs Pas de dose de charge AVK Pas de dose de charge AVK : évite anticoagulation excessive délai identique pour obtenir INR à 2 évite chute PC et PS et risque théorique dhypercoagulabilité

18 Traitement initial de lEP par HBPM Colombus patients pour MTEV 26% EP documentées HBPM scHNF iv récidive TE5,3 % NS 4,9 % hémorragies majeures3,1 % NS 2,3 % THESEE patients pour EP non massive HBPM scHNF iv décès, récidive TE3 %2,9 % ou hémorragies majeures J8

19 Embolie pulmonaire non massive : étude THESEE 1997 HNF Tinzaparine IV175 U SC 1X /J Patients Cancer connu3411%269% Décès J 1834 J Total144,5%123,9% Récidives TE J 1823 J Total61,9%51,6% Hémorragies majeures J 1853 J Total82,6%62%

20 Traitement curatif EP par HBPM : THESEE Essai multicentrique, randomisé, ouvert, patients consécutifs EP symptomatique sans recours thrombolyse ou embolectomie : EP non massive TinzaparineTtt initial 7 joursHNF IV 175 U/Kg 1x/jrelais AVK J1 à J3 n = 304n = 308 K connu9%11% TVP217 / 29574%204 / 29370% Proximale Distale6052 Symptomes suggérant EP sévère29%27% IVD aiguë, cyanose, syncope, collapsus Obstruction 50 % 47%48% scintigraphie perfusion Récidives TE 3 mois5 1,6% différence IC 95%6 1,9% [ -1,8 à 2,4 %] Hémorragies majeures 3 mois6 2% différence IC 95%8 2,6% [ -1,8 à 3 %] Décès 3 mois12 3,9% différence IC 95%14 4,5% [ -2,6 à 3,8 %] Simonneau G N Engl J Med 1997;337:

21 Traitement curatif MTEV par HBPM : COLOMBUS Essai d'équivalence multicentrique, randomisé, ouvert, patients consécutifs TVP symptomatique EP symptomatique sans recours thrombolyse : EP non massive RéviparineTtt initial 6 joursHNF IV 100 UI/kg 2x/jrelais AVK J1 à J2 n = 510n = 511 K connu23%22% TVP sympto seule37273%37874% Proximale Distale4458 EP sympto non massive13827%13326% Récidives TE 3 mois275,3%NS254,9% Dic inclusionTVP seule19 / 3725,1%17 / 3784,5% EP8 / 1385,8%8 / 1336,0% Hémorragies majeures 3 mois163,1%NS122,3% Décès 3 mois367,1%NS397,6% Columbus N Engl J Med 1997;337:

22 Traitement curatif EP par HBPM : Hull 99 Essai multicentrique, randomisé, double aveugle EP non massive documentée scintigraphie V/P et TVP proximale sous-jacente TinzaparineHNF IV 175 UI/kg 1x/j n = 97n = 103 Récidives TE 3 mois00,0%0,01476,8% différence IC 95% [ 1,9 à 11,7%] Hémorragies majeures Ttt initial13,1%NS21,9% différence IC 95% [-2,4 à 4,3%] Hull Arch Intern Med 1999

23 Traitement ambulatoire MTEV par HBPM HBPM sc en ambulatoire HNF iv à lHôpital <> HBPM sc en ambulatoire récidive TE, hémorragies efficacité, risque identiques Contre-indications au traitement ambulatoire > Hospitalisation comorbidité TVP extensive ilio-fémorale (arcade crurale) gangrène veineuse EP symptomatique risque hémorragique Efficacité du traitement ambulatoire > inutilité immobilisation Efficacité du traitement ambulatoire > inutilité immobilisation immobilisation pratiquée à lhôpital lors du traitement initial

24 Traitement secondaire par AVK Traitement prolongé par AVK après traitement initial Lagerstedt 1985 HNF iv + coumarine 3 moisHNF iv seule récidive TE 3 mois0%29% INR cible 2,5 intervalle [ 23 ] INR [ 2 3 ] versus [ 3 4,5 ] efficacité (récidive TE) identique risque hémorragiquemultiplié par 4

25 HNF sc pleine dose efficacité (récidive TE) identique risque hémorragique identique INR 23 HNF faible dose U 2 injections sc/j après HNF iv 14 j insuffisant HBPM dose préventive Pini patients avec TVP ayant reçu 10 j HNF sc Enoxaparine 40 mg/jWarfarine INR [23,5] récidive TE 3 mois6/936,4% NS 4/94 4,2% hémorragies 3 mois4,3% p = 0,04 12,8% hémorragies majeures3,2% 3,2% Traitement secondaire : Alternatives aux AVK

26 Alternative aux AVK dans Ttt curatif TVP : Enoxaparine Essai randomisé, ouvert, patients consécutifs EnoxaparineTtt initial 10 joursWarfarine 40 mg 1x/jHNF scINR 2 3,5 n = 93Relais durée 3 moisn = 94 K connu24% Récidives TE 3 mois66,4%NS44,2% différence IC 95% [ -3 à 7% ] Hémorragies3 mois44,3%p = 0,041212,8% différence IC 95% [ 4 à 14% ] majeures33,2%3 mineures19 Décès 1 an1111,8%NS88,5% différence IC 95% [ -4 à 10% ] Pini Thromb Haemost 1994;72:

27 Risque récidive VTE <> Risque hémorragique Risque de récidive TE sans traitement depuis TEV initiale facteur de risque transitoireautre cas 6 semaines à 3 mois2,5 %5 % 3 à 6 mois2,5 %5 % 6 mois à 2 ans5 %10 % après 2 ans2 %/an4 %/an Efficacité prévention secondaire de récidive TE par AVK réduction risque relatif : 90 % Risque dhémorragies majeures sous AVK selon lâge < 40 ans 0,6 %/an6069 ans2,2%/an 4049 ans1 %/an> 70 ans3,2% /an 5059 ans1,5%/an Prins 1999

28 Durée du traitement secondaire par AVK ==> Balance ==> Balance : Risque hémorragique <> risque récidive clinique TE TVP compliquant chirurgie ou maladie de durée limitée 6 semaines à 3 mois ou jusquà résolution facteur favorisant et mobilisation du patient TVP idiopathique TVP idiopathique > au moins 6 mois TVP récidivante TVP récidivante > traitement au long cours Thrombophilie Thrombophilie> traitement au long cours PC, PS, antithrombine, SAPL, V Leiden homozygote K évolutif K évolutif > traitement au long cours Bates, Hirsh 1999

29 Contention veineuse Brandjes 1997 Port de la contention pour une durée minimum de 2 ans Aucun effet sur récidive TEV Incidence syndrome post-thrombotique : -57% sur suivi de 5 ans

30 Thrombolyse EP massive EP massive avec instabilité hémodynamique : 5% EP non fatales syncope, HypoTA, choc, hypoxie sévère, insuffisance cardiaque Dte EP non massive chez insuffisant cardiaque ou respiratoire TVP extensive ilio-fémorale Risque hémorragique Risque hémorragique multiplié par 2 à 4 1% hémorragie intra-cérébrale Thrombolyse avec protocole dadministration Š 2 h

31 Echecs du traitement anticoagulant Résistance à lhéparine déficit en antithrombine fixation non spécifiques aux proteines, facteur VIII > héparinémie Thrombopénie induite par les héparines TIH contre-indications aux AVK seuls Danaparoïde puis relais AVK Hirudine puis relais AVK Cancer Cancer si échec AVK > recours aux héparines Syndrome des antiphospholipides Syndrome des antiphospholipides > augmenterINR cible [ 3 4,5 ]

32 TVP surale TVP surale > TVP proximale > EP clinique extension 20-30%Rare Traitement anticoagulant classique ou Surveillance écho-doppler si extension poplitée alors traitement anticoagulant

33 Grossesse HNF ou HBPM HNF ou HBPM ne traversent pas le placenta AVK AVK tératogènes HNF ou HBPM pendant toute la grossesse AVK dans le post-partum AVK dans le post-partum après chevauchement avec héparines allaitement possible Orme 1977 durée 4 à 6 semaines TVP fin grossesse > anticoagulation 3 mois

34 Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes 1) Certitude diagnostique par examen paraclinique objectif : lécho- doppler examen clinique : sensibilité et spécificité insuffisantes 2) Extension du thrombus en dessous de larcade crurale : risque potentiel dembolie pulmonaire à domicile. 3) Absence de suspicion clinique dembolie pulmonaire. 4) Observance thérapeutique a priori correcte, suivi du patient possible. 5) Absence de syndrome hémorragique en cours, dulcère gastro-duodénal évolutif, de maladie hémorragique familiale 6) Absence de déficit connu en AT, protéine C, protéine S libre

35 7) Le traitement anticoagulant : HBPM et relais précoce AVK HBPM à dose fixe basée sur le poids sans adaptation selon héparinémie en 1 ou 2 injections sous-cutanées par jour selon produits conduite rigoureuse du relais précoce, AVK introduit dès J1 prescription dune dose initiale moyenne AVK, adaptation posologique tous les 2 jours sur lINR chevauchement HBPM-AVK poursuivi jusquà lobtention de 2 INR thérapeutiques (2 < INR < 3) à 48 h dintervalle durée moyenne de traitement par HBPM : 6 ± 2 jours AVK poursuivis pendant durée de 3 mois. Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes

36 8) Surveillance biologique taux de plaquettes 2x / semaine pendant 3 semaines TP exprimé en INR tous les 2 jours adaptation de la dose dHBPM sur lactivité anti-Xa réservée : sujet âgé, insuffisance rénale, poids extrêmes, récidive thrombo-embolique, hémorragie 9) Nécessité de lever précoce, de mobilisation du membre et du port dune contention élastique 10) Importance de lenquête étiologique examen clinique complet > examens paracliniques Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes


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