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Traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse

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1 Traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse
Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

2 Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS
Traitement anticoagulant initial par héparines et relais AVK de la maladie thrombo-embolique veineuse Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

3 Introduction MTEV • MTEV : “une seule et même maladie qui associe EP et TVP” • Traitement absent ou inadapté = risque EP fatale ou récidive TE • Objectifs du traitement : rapport bénéfice <—> risque  récidive TE hémorragies  —> Prévenir extension locale thrombus embolisation récidive thrombose et/ou embolie • Quatre modalités pour MTEV traitement anticoagulant traitement thrombolytique interruption cave chirurgie

4 Traitement anticoagulant initial (1)
Baritt 1960 : EP suspectée cliquement HNF U iv / 6h pendant 36h puis nicoumalone 2 semaines traitement contrôle sans traitement décès 0 % % • Traitement initial par héparine Brandjes 1992 : TVP proximale HNF 7 j + coumarine placebo + coumarine récidive TE 4/60 7% p=0, /60 20% hémorragies 3% NS 5%

5 Traitement anticoagulant initial (2)
• Traitement initial par héparine à dose adéquate Hull 1986 : TVP proximale — HNF iv continue versus HNF sc réponse anticoagulante thérapeutique infrathérapeutique récidive TE 1/62 1,6% p< 0,001 13/53 24,5%

6 Nomogrammes d’administration : HNF iv continue
• Nomogramme non ajusté au poids Cruikshank 1991, Hull 1992 Bolus iv : U puis perfusion iv : U/j ajustement sur TCA ou héparinémie • Nomogramme ajusté au poids Raschke 1993 Bolus iv : 80 U/kg puis perfusion iv : 18 U/kg/h Blus : saturation des sites de fixation non spécifiques de l’héparine ==> Obtention réponse anticoagulante thérapeutique ==> Prévention récidive TE nomogramme > absence nomogramme ajustement poids > non ajusté au poids

7 HNF iv continue versus HNF sc
• Efficacité : récidive TE Risque : hémorragie • Mode d’administration Bolus iv : U puis U sc / 12h ajustement sur TCA ou héparinémie • Dose moyenne pour obtention réponse anticoagulante thérapeutique U/j U/j en 2 injections sc • Réduction biodisponibité : SC 90% <—> IV 100 % —> identiques

8 Surveillance biologique du traitement par héparines
• Numération plaquettaire : 2 fois / semaine pendant 3 semaines dépistage thrombopénie induite par l’héparine TIH • Héparine non fractionnée TCA 1,5 à 2,5 fois contrôle héparinémie : 0,3 — 0,7 U anti-Xa / ml • Héparines de bas poids moléculaire héparinémie 4 à 6 h après injection sc âges extrêmes poids extrêmes insuffisance rénale : accumulation

9 HNF • Fixations non spécifiques des héparines (polyanion)  antithrombine — cellules : endothélium, SRE  catabolisme — protéines plasmatiques dont certaines sont “protéines inflammation” HRP,vitronectine, fibronectine, lipoprotéines, fibrinogène, FP4, Gd multimères de v WF • Biodisponibilité réduite pour interaction avec antithrombine : bolus • Clearance, T1/2 dose-dépendantes • Variabilité dose-réponse anticoagulante : monitoring biologique HBPM • Clearance rénale, T1/2 dose-indépendantes • Biodisponibilité maximale • Prédictibilité dose-réponse anticoagulante : dose ajustée au poids sans monitoring biologique

10 Résistance HNF HNF Dose > 40 000 U/j pour obtenir TCA thérapeutique
augmentation facteur VIII et Heparin binding proteins Dissociation TCA  héparinémie liée  facteur VIII  Ajustement sur héparinémie ou recours HBPM

11 Comparaison des méta-analyses récentes HNF versus HBPM
Traitement curatif TVP Métananalyse de Leizorovicz 1997 Patients Etudes Réduction Risque relatif p Valeurs Absolues Risque (95 % IC) HNF HBPM Mortalité globale 3333 20 - 31,5% 0,7 (0,50 — 0,98) 0,035 5,4 % 3,7 % Hémorragies majeures 3333 20 - 51,6% 0,59 (0,35 — 0,98) 0,042 3,1 % 1,5 % Extension du thrombus 1547 12 - 37,5% 0,65 (0,44 — 0,96) 0,03 9,6 % 6,0 % Récidives TE 3333 20 % 0,77 (0,55 — 1,08) 0,13 5,2 % 3,8 % Métananalyse de Dolovich 1997 Patients Etudes Risque relatif p (95 % IC) Mortalité globale 3835 12 0,74 (0,57 — 0,97) 0,032 Hémorragies majeures 3835 12 0,55 (0,29 — 1,03) 0,06 Récidives TE 3835 12 0,85 (0,65 — 1,12) 0,26

12 Comparaison des méta-analyses HNF versus HBPM
Mortalité globale : HBPM > HNF Hémorragies majeures : HBPM  HNF Récidives thrombo-emboliques : HBPM  HNF Leizorovicz 1997 Dolovich 1997

13 Méta-analyse HNF versus HBPM traitement curatif TVP
Méta-analyse de Gould 1999 : 11 essais Patients Valeurs absolues Odds Ratio p Réduction Nombre HNF HBPM Risque Absolu patients [IC 95 %] à traiter Récidives TE 3566 5,4% 4,6% 0,85 [0,63 à 1,14] NS TVP EP 0,84 Hémorragies majeures 3674 1,9% 1,1% fixed-effects model 0,57 [0,33 à 0,99] 0,047 0,61% [-0,04 à 1,26] random-effects model 0,71 [0,40 à 1,27] Sources de variation : HBPM (Tinzaparine) ; anticoagulation avant inclusion ; Ttt hospitalier Mortalité Globale 6,8% 5% [0,53 à 0,94] 0,02 1,65% [0,36 à 2,94] 61 3 à 6 mois pour une RRR = -29 % Décès Recidive TE 0,7% 0,5% 0,75 Hem majeures 0,2% 0,1% 0,67 RTE ou Hem 0,8% 0,6% 0,73 Cancéreux 279 25,9% 16,7% [0,31 à 1,03] 0,06 9,75% [0,34 à 19,16] 0,04 10 Gould MK Ann Intern Med 1999;130:800_809

14 Traitement curatif des TVP Méta-analyse HNF versus HBPM
Récidives thrombo-emboliques : HBPM  HNF Hémorragies majeures : HBPM  HNF Mortalité globale : HBPM > HNF Mortalité chez cancéreux : HBPM > HNF Gould 99

15 Traitement initial par HBPM
HBPM sc 1 ou 2 injections/j <—> HNF iv continue HBPM sc 1 injection/j <—> HBPM sc 2 injections/j récidive TE, hémorragies efficacité, risque identiques TVP ou EP

16 Durée traitement initial par héparines
• Durée du traitement initial par héparines : 10 à 14j <—> 5 à 7 j Gallus 1986, Hull 1990 HNF iv 4 à 5 j identique HNF iv 9 à 10 j + relais précoce AVK < 24 h

17 Durée traitement initial par héparines — Relais AVK
• Relais héparines — AVK : Chevauchement — Délai action AVK <—> T1/2 facteurs VitK-dépendants — durée minimum héparine 5 à 7 jours — arrêt héparine lorsque obtention INR thérapeutique depuis au moins 2 jours ou 2 jours consécutifs • Pas de dose de charge AVK : évite anticoagulation excessive délai identique pour obtenir INR à 2 évite chute PC et PS et risque théorique d’hypercoagulabilité

18 Traitement initial de l’EP par HBPM
• Colombus 1997 1021 patients pour MTEV 26% EP documentées HBPM sc HNF iv récidive TE 5,3 % NS 4,9 % hémorragies majeures 3,1 % NS 2,3 % • THESEE 1997 612 patients pour EP non massive décès, récidive TE 3 % 2,9 % ou hémorragies majeures J8

19 Embolie pulmonaire non massive : étude THESEE 1997
HNF Tinzaparine IV 175 U SC 1X /J Patients 304 308 Cancer connu 34 11% 26 9% Décès J 1—8 3 4 J 9— 90 11 8 Total 14 4,5% 12 3,9% Récidives TE J 1—8 2 3 J 9— 90 4 2 Total 6 1,9% 5 1,6% Hémorragies majeures J 1—8 5 3 J 9— 90 6 4 Total 8 2,6% 6 2%

20 Traitement curatif EP par HBPM : THESEE
Essai multicentrique, randomisé, ouvert, patients consécutifs EP symptomatique sans recours thrombolyse ou embolectomie : EP non massive Tinzaparine Ttt initial 7 jours HNF IV 175 U/Kg 1x/j relais AVK J1 à J3 n = 304 n = 308 K connu 9% 11% TVP 217 / 295 74% 204 / 293 70% Proximale 157 152 Distale 60 52 Symptomes suggérant EP sévère 29% 27% IVD aiguë, cyanose, syncope, collapsus Obstruction  50 % 47% 48% scintigraphie perfusion Récidives TE 3 mois 5 1,6% différence IC 95% 6 1,9% [ -1,8 à 2,4 %] Hémorragies majeures 3 mois 2% 8 2,6% [ -1,8 à 3 %] Décès 3 mois 12 3,9% 14 4,5% [ -2,6 à 3,8 %] Simonneau G N Engl J Med 1997;337:

21 Traitement curatif MTEV par HBPM : COLOMBUS
Essai d'équivalence multicentrique, randomisé, ouvert, patients consécutifs TVP symptomatique EP symptomatique sans recours thrombolyse : EP non massive Réviparine Ttt initial 6 jours HNF IV 100 UI/kg 2x/j relais AVK J1 à J2 n = 510 n = 511 K connu 23% 22% TVP sympto seule 372 73% 378 74% Proximale 328 320 Distale 44 58 EP sympto non massive 138 27% 133 26% Récidives TE 3 mois 27 5,3% NS 25 4,9% Dic inclusion TVP seule 19 / 372 5,1% 17 / 378 4,5% EP 8 / 138 5,8% 8 / 133 6,0% Hémorragies majeures 3 mois 16 3,1% NS 12 2,3% Décès 3 mois 36 7,1% NS 39 7,6% Columbus N Engl J Med 1997;337:

22 Traitement curatif EP par HBPM : Hull 99
Essai multicentrique, randomisé, double aveugle EP non massive documentée scintigraphie V/P et TVP proximale sous-jacente Tinzaparine HNF IV 175 UI/kg 1x/j n = 97 n = 103 Récidives TE 3 mois 0,0% 0,014 7 6,8% différence IC 95% [ 1,9 à 11,7%] Hémorragies majeures Ttt initial 1 3,1% NS 2 1,9% différence IC 95% [-2,4 à 4,3%] Hull Arch Intern Med 1999

23 Traitement ambulatoire MTEV par HBPM
• HNF iv à l’Hôpital <—> HBPM sc en ambulatoire récidive TE, hémorragies efficacité, risque identiques • Contre-indications au traitement ambulatoire —> Hospitalisation — comorbidité — TVP extensive ilio-fémorale (arcade crurale) — gangrène veineuse — EP symptomatique — risque hémorragique • Efficacité du traitement ambulatoire —> inutilité immobilisation immobilisation pratiquée à l’hôpital lors du traitement initial

24 Traitement secondaire par AVK
• Traitement prolongé par AVK après traitement initial Lagerstedt 1985 HNF iv + coumarine 3 mois HNF iv seule récidive TE 3 mois 0% 29% • INR cible 2,5 intervalle [ 2—3 ] INR [ 2 — 3 ] versus [ 3 — 4,5 ] efficacité (récidive TE) identique risque hémorragique multiplié par 4

25 Traitement secondaire : Alternatives aux AVK
• HNF sc pleine dose efficacité (récidive TE) identique risque hémorragique identique INR 2—3 • HNF faible dose U 2 injections sc/j après HNF iv 14 j insuffisant • HBPM dose préventive Pini patients avec TVP ayant reçu 10 j HNF sc Enoxaparine 40 mg/j Warfarine INR [2—3,5] récidive TE 3 mois 6/93 6,4% NS 4/ ,2% hémorragies 3 mois 4,3% p = 0, ,8% hémorragies majeures 3,2% ,2%

26 Alternative aux AVK dans Ttt curatif TVP : Enoxaparine
Essai randomisé, ouvert, patients consécutifs Enoxaparine Ttt initial 10 jours Warfarine 40 mg 1x/j HNF sc INR 2 — 3,5 n = 93 Relais durée 3 mois n = 94 K connu 24% 24% Récidives TE 3 mois 6 6,4% NS 4 4,2% différence IC 95% [ -3 à 7% ] Hémorragies 3 mois 4 4,3% p = 0,04 12 12,8% différence IC 95% [ 4 à 14% ] majeures 3 3,2% 3 3,2% mineures 1 9 Décès 1 an 11 11,8% NS 8 8,5% différence IC 95% [ -4 à 10% ] Pini Thromb Haemost 1994;72:

27 Risque récidive VTE <—> Risque hémorragique
• Risque de récidive TE sans traitement depuis TEV initiale facteur de risque transitoire autre cas 6 semaines à 3 mois 2,5 % 5 % 3 à 6 mois 2,5 % 5 % 6 mois à 2 ans 5 % % après 2 ans 2 %/an 4 %/an • Efficacité prévention secondaire de récidive TE par AVK réduction risque relatif : 90 % • Risque d’hémorragies majeures sous AVK selon l’âge < 40 ans 0,6 %/an 60—69 ans 2,2%/an 40—49 ans 1 %/an > 70 ans 3,2% /an 50—59 ans 1,5%/an Prins 1999

28 Durée du traitement secondaire par AVK
==> Balance : Risque hémorragique <—> risque récidive clinique TE • TVP compliquant chirurgie ou maladie de durée limitée 6 semaines à 3 mois ou jusqu’à résolution facteur favorisant et mobilisation du patient • TVP idiopathique —> au moins 6 mois • TVP récidivante —> traitement au long cours • Thrombophilie —> traitement au long cours PC, PS, antithrombine, SAPL, V Leiden homozygote • K évolutif —> traitement au long cours Bates, Hirsh 1999

29 Contention veineuse Brandjes 1997
Port de la contention pour une durée minimum de 2 ans Aucun effet sur récidive TEV Incidence syndrome post-thrombotique : -57% sur suivi de 5 ans

30 Thrombolyse • EP massive avec instabilité hémodynamique : 5% EP non fatales syncope, HypoTA, choc, hypoxie sévère, insuffisance cardiaque Dte • EP non massive chez insuffisant cardiaque ou respiratoire • TVP extensive ilio-fémorale • Risque hémorragique multiplié par 2 à 4 1% hémorragie intra-cérébrale • Thrombolyse avec protocole d’administration Š 2 h

31 Echecs du traitement anticoagulant
• Résistance à l’héparine déficit en antithrombine fixation non spécifiques aux proteines, facteur VIII —> héparinémie • Thrombopénie induite par les héparines TIH contre-indications aux AVK seuls Danaparoïde puis relais AVK Hirudine puis relais AVK • Cancer si échec AVK —> recours aux héparines • Syndrome des antiphospholipides —> augmenterINR cible [ 3 — 4,5 ]

32 TVP surale TVP surale ——> TVP proximale ———> EP clinique
extension 20-30% Rare Traitement anticoagulant classique ou Surveillance écho-doppler si extension poplitée alors traitement anticoagulant

33 Grossesse • HNF ou HBPM ne traversent pas le placenta AVK tératogènes
• HNF ou HBPM pendant toute la grossesse • AVK dans le post-partum après chevauchement avec héparines allaitement possible Orme 1977 durée 4 à 6 semaines • TVP fin grossesse —> anticoagulation 3 mois

34 Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes
1) Certitude diagnostique par examen paraclinique objectif : l’écho-doppler examen clinique : sensibilité et spécificité insuffisantes 2) Extension du thrombus en dessous de l’arcade crurale : risque potentiel d’embolie pulmonaire à domicile. 3) Absence de suspicion clinique d’embolie pulmonaire. 4) Observance thérapeutique a priori correcte, suivi du patient possible. 5) Absence de syndrome hémorragique en cours, d’ulcère gastro-duodénal évolutif, de maladie hémorragique familiale 6) Absence de déficit connu en AT, protéine C, protéine S libre

35 Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes
7) Le traitement anticoagulant : HBPM et relais précoce AVK — HBPM à dose fixe basée sur le poids sans adaptation selon héparinémie en 1 ou 2 injections sous-cutanées par jour selon produits — conduite rigoureuse du relais précoce, AVK introduit dès J1 prescription d’une dose initiale moyenne AVK, adaptation posologique tous les 2 jours sur l’INR chevauchement HBPM-AVK poursuivi jusqu’à l’obtention de 2 INR thérapeutiques (2 < INR < 3) à 48 h d’intervalle durée moyenne de traitement par HBPM : 6 ± 2 jours — AVK poursuivis pendant durée de 3 mois.

36 Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes
8) Surveillance biologique — taux de plaquettes 2x / semaine pendant 3 semaines — TP exprimé en INR tous les 2 jours — adaptation de la dose d’HBPM sur l’activité anti-Xa réservée : sujet âgé, insuffisance rénale, poids extrêmes, récidive thrombo-embolique, hémorragie 9) Nécessité de lever précoce, de mobilisation du membre et du port d’une contention élastique 10) Importance de l’enquête étiologique examen clinique complet > examens paracliniques


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