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Prise en charge des Thrombopénies Induites par les Héparines (TIH) Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens.

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2 Prise en charge des Thrombopénies Induites par les Héparines (TIH) Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens

3 Traitement préventif TIH Durée exposition Héparines < 5 j Relais précoce AVK préférer HBPM plutôt HNF Surveillance numération plaquettaire avant héparine 2 x / semaine du 5 ème au 21 ème j 1 x / j dès 1 er j contexte aigu Ttt antérieur par héparines (< 100j)

4 Arrêt immédiat des héparines HNF ou HBPM Panneau au lit du patient Pas dhéparines : TIH Eliminer toute source minime dhéparines cathéter recouvert dhéparine mandrin hépariné flush ou perfusion de ligne de cathéter radiologie vasculaire : rincage cathéter ou mandrin complexe prothrombinique (PPSB) concentrés dantithrombine Contacter équipe spécialisée multidisciplinaire Déclaration au centre de pharmacovigilance

5 TIH avec thrombo-embolie (TE) cliniquement patente 50 % TIH sans thrombo-embolie (TE) cliniquement patente50 % ic TIH lors survenue thrombose ic TIH lors survenue thrombose associée thrombopénie ic TIH lors survenue " thrombopénie isolée " ic TIH lors survenue " thrombopénie isolée " risque thrombose au décours 50 %

6 TIH sans thrombo-embolie (TE) cliniquement patente (1) Survenue précoce TE à J1 et J2 10% TE à J1 10% 18% TE à J2 18% Survenue majorité TE < 10 j Survenue cumulée TE patentes à J 30 : 53 % 55 % malgré arrêt héparines : 55 % (20/36) 48 % ou malgré remplacement héparines par AVK : 48 % (10/21) AVK inefficaces voire délétères : gangrène veineuse Thromboses : Veineuses : 80 % Artérielles 20 % EP : 11 % EP : 11 % (7/62) mort subite par EP : 5 % mort subite par EP : 5 % (3/62) Cohorte rétrospective de Warkentin 96 (n=62 cas) Warkentin TE Am J Med 1996;101:

7 TIH sans thrombo-embolie (TE) cliniquement patente (2) Survenue précoce TE malgré arrêt héparine 5 à 10 % /jour J1 à J2 5 à 10 % /jour séries prospectives* et rétrospective** Réduire durgence génération de thrombine IIa Réduire durgence génération de thrombine IIa Traitement anticoagulant initial alternatif aux héparines jusquà récupération taux plaquettes stable AVK inefficaces voire délétères : gangrène veineuse Recherche systématique TVP latente infra-clinique écho-doppler veineux avant arrêt Ttt alternatif ou avant sortie du patient *Greinacher ,**Warkentin 96

8 TIH sans thrombo-embolie (TE) cliniquement patente (3) Recherche systématique TVP latente infra-clinique écho-doppler veineux ou phlébographie systématiques au moment du ic de TIH TIH isolée n=16 TVP 8 / % TVP 8 / % TVP proximale7 / % Tardy B Thromb Haemost 1999;82:

9 TIH avec thrombo-embolie (TE) cliniquement patente Survenue ultérieure TE malgré arrêt héparine 5 à 10 % /jour 5 à 10 % /jour séries prospectives* Réduire durgence génération de thrombine IIa Réduire durgence génération de thrombine IIa Traitement anticoagulant initial alternatif aux héparines Mise en route immédiate sans attendre confirmation biologique de TIH *Greinacher 98-99

10 Traitement anticoagulant initial alternatif aux héparines But : bloquer la génération de thrombine IIa Glycoaminoglycannes ä Glycoaminoglycannes Danaparoïde Orgaran® ä Antithrombines directs LépirudineLeu 1 -Thr désulfohirudineRefludan® ArgatrobanNovastan® Stratégies non recommandées s Stratégies non recommandées AVK : risque de gangrène veineuse AVK-dépendante HBPM : réactivité croisée in vitro (100%) et in vivo Ancrod

11 Réactivité croisée in vitro avec AC des TIH HNF 100% HBPM 25 % % Danaparoïde 5 10 % 20 % Pentasaccharide0 % Lépirudine0 % Warkentin 97-98, Tardy-Poncet 00

12 Réactivité croisée in vitro avec AC des TIH Méta-analyse Danaparoïde14 / % HBPM Daltéparine59 / 6688 % Enoxaparine31 / 4178 % Nadroparine79 / % Chong BH Haemostasis 1992;22:85-91

13 Traitement anticoagulant prolongé lors TIH : AVK (1) Relais AVK débuté si Relais AVK débuté si : patient stable sans récidive TE réponse adéquate au Ttt anticoagulant initial normalisation partielle thrombopénie ( /mm 3 ) après 3 à 5 j darrêt des héparines en labsence dexplorations invasives envisagées Pas de dose de charge Toujours chevauchement avec Ttt initial Toujours chevauchement avec Ttt initial alternatif aux héparines : AVK délai action 5 j jours Chevauchement minimum : jours

14 Traitement anticoagulant prolongé lors TIH : AVK (2) Risque de gangrène veineuse induite par AVK cause damputation liée à thromboses microcirculation nécrose des extrémités compliquant une TVP en labsence de thrombose artérielle par thromboses des veinules sous- cutanées déficit acquis rapide en proteine C activité // VII Déséquilibre Warkentin 97, 99 génération intense de thrombine (TAT) En cas de surdosage en AVK Vit K 1 parentérale +++ complexe prothrombinique (PPSB) contient héparine

15 Traitements adjuvants TIH (1) en complément du Ttt anticoagulant initial Thrombolyse Thrombolyse ne limite pas la génération de IIa association avec Ttt anticoagulant initial à dose réduite Thrombo-embolectomie chirurgicale Thrombo-embolectomie chirurgicale anticoagulation efficace per-opératoire : flushing vaisseau IgIV IgIV forte dose 1g / kg / j pendant 2 j blocage rapide activation plaquettaire récepteur Fc-dépendante Plasmaphérèses, échanges plasmatiques Plasmaphérèses, échanges plasmatiques épuration complexes PF4IgG correction déficits acquis en inhibiteurs coagulation

16 Traitements adjuvants TIH (2) Antiplaquettaires Antiplaquettaires : haut risque de TE artérielle Infarctus surrénalien hémorragique par TV surrénalienne Insuffisance surrénale aiguë traitement substitutif Gangrène veineuse induite par AVK sauvetage de membre Vit K 1 parentérale plasma (échanges plasmatiques) IgIV Hémorragie sévère et thrombopénie transfusions de plaquettes avec risque de récidive TE si arrêt héparines depuis au moins 24 h

17 Antiplaquettaires et TIH Thiénopyridines : Clopidogrel, Ticlopidine in vitro et ex vivo Activation plaquettaire par Ac IgG de TIH Activation plaquettaire par Ac IgG de TIH TIH chez 2 patients sous clopidogrel + aspirine - Réaction systémique aiguë post-bolus IV HNF - AVC ischémique SRA+ : 100% ELISA + : DO= 2,6 et 2,2 Selleng K Am J Hematol 2005;78:

18 TIH en cours grossesse s Lépirudine traverse barrière placentaire chez rate ä Danaparoïde ne franchit pas barrière placentaire chez femme

19 Chirurgie cardiaque ou vasculaire chez patient avec ATCD de TIH Nécessité de neutralisation Danaparoïde, Lépirudine Danaparoïde, Lépirudine : aucun antidote, aucune neutralisation nécessité de monitoring spécialisé intra-opératoire Chronologie, Cinétique de des AC de TIH AC de TIH indétectables après 100j Séroconversion minimum 5 jours AC de TIH non thrombogéniques si absence héparine 1) Héparines 1) Héparines : uniquement pour période opératoire 2) relais Danaparoïde ou Lépirudine 2) relais Danaparoïde ou Lépirudine : post-opératoire Warkentin TE N Engl J Med 2001;344: Pötzch B N Engl J Med 2000;343:515

20 Lépirudine : pharmacologie (Leu 1,Thr 2 )-63-désulfohirudine 65 AA 7000 Da Inhibiteur puissant, spécifique, direct de la thrombine formation complexe 1:1 irréversible non covalent Inhibition de la thrombine fixée au thrombus complexes larges héparinesantithrombine Pas de fixation aux protéines autres que IIa pas dinactivation par PF4 héparine Distribution Distribution : volume extra-cellulaire (Vd 0,2 L/ kg) Elimination rénale Elimination rénale : filtration puis catabolisme par lysosomes tubulaires

21 Lépirudine : Surveillance biologique TCA faible corrélation [hirudine] p TCA lorque TCA induit par hirudine > 70 s Greinacher 99 ECT ECT : ecarin clotting time Ecarine, enzyme thrombine issue dun venin test spécifique pour antithrombinesELISA [hirudine] p pour activité thérapeutique anticoagulante 510 µg / ml Iyer & Fareed 96

22 Lépirudine : neutralisation Demi-vie liée fonction rénale : surdosage et insuffisance rénale Hémofiltration Hémofiltration pouvoir coupure Da (AN69)DDAVP facteur vW ou facteur VIII contenant vWF Facteur VIIa recombinant s Complexe prothrombinique PPSB contient de lhéparine

23 Lépirudine : immunogénicité (1) Xénoprotéine Xénoprotéine issue de la Sangsue Production danticorps anti-hirudine 40 % cas AC dIsotype IgG non neutralisants détectables à J5 incidence maximale J9 J10 Réduction elimination rénale du complexe IgGHirudine réduction dose de 60 % pour maintenir TCA dans intervalle thérapeutique chez 2,5 % des patients traités plus de 5 jours surveillance TCA

24 Lépirudine : immunogénicité (2) Réexposition à la Lépirudine Sur 13 patients 1 cas de réaction allergique modérée lors du 2ème traitement

25 Lépirudine et fonction rénale Clearance créatinine Demi-vie > 90 ml/ mn1,4 h ml/ mn2,7 h ml/ mn6,7 h < 10ml/ mn9,7 h Hémodialysés50 h

26 Traitement TIH par Lépirudine (1) 2 essais prospectifs ouverts multicentriques HAT 1HAT 2 HAT 1HAT 2 n = 82n = 116 Plaquettes : normalisation89 %93 % TCA intervalle thérapeutique77 %72 % Evènements pendant toute durée étude décès 7 %10 % nouvelle TE10 %18 % amputation 4 % 9 % Hémorragies majeures 13 %17 % péri- ou post-op, site insertion cathéter aucune hémorragie intracérébrale ou fatale

27 Traitement TIH par Lépirudine (2) HAT 1HAT 2 n = 82n = 116 Délai mise route Ttt1,5 j2 j évènements totalité étude45 %26 % Période pré-traitement 4 % 5 % Critère combiné*/ jour 4 % 5 % Période sous traitement 0,6 %1,5 % Critère combiné*/ jour 0,6 %1,5 % *critère combiné : décès, nouvelle TE, amputation

28 Traitement TIH par Lépirudine (3) Méta-analyse 2 essais prospectifs ouverts multicentriques versus groupe contrôle historique 1er traitement sélectionné dans les 2 jours du Dic biologique de TIH (héparinoïde, HBPM, AVK, aspirine, thrombolytique) Point de départ : Initiation du traitement HAT (1) HAT( 2) versus contrôle historique n = 54 n = 59n = 91 4 %17 %J 725 % 13 %29 %49 % 13 %29 % J % critère combiné : décès, nouvelle TE, amputation

29 Traitement TIH par Lépirudine (4) Impact du traitement sur le risque combiné décès, nouvelle TE, amputation Risque journalier combiné dévènement HAT (1) HAT( 2) versus contrôle historique n = 54 n = 59n = 75 7,5%5,2 % 7,5%5,2 % pré Ttt4 % 1,5 j2 j 0,5%1,8 %Ttt3 % 13 j 0,7%post Ttt 13 j

30 Traitement TIH par Lépirudine (5) Méta-analyse HAT 1 & 2 versus groupe contrôle historique Lépirudinen= 113n= 91 Inclusion : TE artérielle ou veineuse et TIH ic TIH : thrombopénie < /mm3 ou 50 % ic TIH : thrombopénie < /mm3 ou 50 % et/ou nouvelle thrombose sous héparine etAC des TIH (HIPA) Délai entre suspicion et inclusion (recherche AC des TIH) Efficacité : critère combiné : décès, nouvelle TE, amputation sous traitement Tolérance : hémorragies Greinacher A Blood 2000;96:

31 Traitement TIH par Lépirudine (6) Lépirudine (n=113) Efficacité : critère combiné % décès11 10 % amputation 7 6 % nouvelle TE12 11 % Risque dévénement par patient-jour selon phases essai Délai entre suspicion et inclusion : moyenne = 1,7 j évènementscritère combinénouvelle TE pré-Ttt 1,7 j 14 6,1 % patient-jour6,1 % Ttt14,0 j 1,3 % patient-jour0,6 % post-Ttt12,6 j 0,7 % patient-jour0,2 % total41 arrêt héparine insuffisant traitement alternatif immédiat !! Greinacher A Blood 2000;96:

32 Traitement TIH par Lépirudine (7) Lépirudine (n=113)Contrôles historiques (n=91) Caractéristiques des patients à linclusion âge(ans)* non-chirurgicaux*50 % 30 % thromboses sous héparine 77 % 89 % *absence dassociation avec critère combiné Efficacité : critère combiné21 %p=0, % décèsJ35 9 %NS18 % amputationJ35 6 %NS10 % gangrène veineuse sous AVK0/931/21 nouvelle TE J3510 %p=0,00527 % Tolérance : hémorragies 42 %p=0,00124 % transfusionsJ3519 %p=0,02 7 % Greinacher A Blood 2000;96:

33 Danaparoïde : pharmacologie (1) Mélange de glycosaminoglycannes dorigine porcine Héparane sulfate 84 % Dermatane sulfate 12 % Chondroïtine sulfate 4 % Bas poids moléculaire 6 KDa Activité antithrombotique Inactivation facteur Xa par antithrombine Inactivation facteur Xa par antithrombine 50% activité Activité anti Xa : anti IIa Danaparoïde22 : 1 HNF 1 : 1 HBPM 25 : 1 activité anti Xa demi-vie 24 h Inhibition génération de thrombine Inhibition génération de thrombine demi-vie 8h

34 Danaparoïde : pharmacologie (2) Tenir compte de la durée daction prolongée - procédures invasives, chirurgie - interruption du traitement - relais AVK activité anti Xa demi-vie 24 h Voie sous-cutanée biodisponibilité 100 % délai de pic dactivité anti-Xa : 4 5 h administration 2 x / j Elimination rénale

35 Danaparoïde : surveillance biologique TCA, TCK, TP, TT TCA, TCK, TP, TT : aucun intérêt Activité anti-facteur Xa Activité anti-facteur Xa substrat chromogénique courbe de calibration et étalonnage avec Danaparoïde Surveillance activité anti-Xa ä Surveillance activité anti-Xa Insuffisance rénale : risque daccumulation 55 kg 90 kg enfants INR lors du relais AVK INR lors du relais AVK INR non interprétable pendant 5 h suivant linjection sous-cutanée de Danaparoïde

36 Danaparoïde : réactivité croisée, neutralisation Réactivité croisée In vitro % In vivo < 5 % persistance ou rechute thrombopénie apparition nouvelle TE ou extension TE préexistante Prélèvement avant mise route Danaparoïde sous Danaparoïde risque de faux positifs avec tests fonctionnels de Dic biologique de TIH Neutralisation partielle par Protamine, PF4 s s Aucun réel antidote

37 Traitement TIH par Danaparoïde (1) Etude randomisée ouverte Etude randomisée ouverte (n= 41 patients) Danaparoïde + AVK versus Dextran + AVK Normalisation plaquettes NS Résolution thrombose partielle ou complète 83 % NS 73 % TIH instable, thrombose majeure 88 %44 % Décès lié échec traitement 13

38 Traitement TIH par Danaparoïde (2) Traitement TIH par Danaparoïde (2) Programme compassionnel ouvert non contrôlé Programme compassionnel ouvert non contrôlé TIH aiguë ± thrombose 708 traitements chez 667 patients sur 10 ans thrombose aiguë admission65 % TIH confirmée par test biologique 75 % Echecs du traitement Echecs du traitement (évaluation à 3 mois) persistance (non-répondeurs) ou récidive thrombopénie réactivité croisée avec Danaparoïde in vitro ou in vivo nouvelle TE ou extension TE existante hémorragie majeure décès en relation directe avec traitement Durée moyenne de traitement Durée moyenne de traitement = 7 j [1 jour 3,5 ans]

39 Traitement TIH par Danaparoïde (3) Programme compassionnel : Programme compassionnel : TIH aiguë ± thrombose Succès du traitement 93,5 % Succès du traitement : 93,5 % (548 / 586) Augmentation plaquettes et/ou amélioration clinique Augmentation plaquettes et/ou amélioration clinique : 88 % Echecs sur thrombopénie 9,0 % non-répondeurs 9,0 % (53) 2,6 % récidive thrombopénie 2,6 %(15) Thrombopénie liée Danaparoïde persistance 12 récidive thrombopénie 6 aucune autre raison thrombopénie ou suspicion réactivité croisée in vivo

40 Traitement TIH par Danaparoïde (4) Programme compassionnel : Programme compassionnel : TIH aiguë ± thrombose Thromboses sous Danaparoïde Thromboses sous Danaparoïde 3,1 %(22 / 708) Hémorragies majeures 7,3 % Hémorragies majeures 7,3 % (52 / 708) Décès début Ttt jusquà 6 semaines Décès début Ttt jusquà 6 semaines 19 %(125 / 667) Décès durant période de Ttt Décès durant période de Ttt11 %(72 / 667)

41 Danaparoïde versus Lépirudine : TIH (1) Danaparoïde Danaparoïde : programme compassionnel Lépirudine Lépirudine : essais HAT 1 et HAT 2 ic TIH ic TIH : plaquettes 50 % ou < /mm3 ou lésion site injection et AC de TIH (HIPA) Exclusion Exclusion : I rénale, risque hémorragique ou hémorragie Critères dévaluation Efficacité Efficacité : nouvelle TE, amputation, décès Tolérance Tolérance : hémorragie cérébrale, transfusion 2 CG Farner B Thromb Haemost 2001;85:

42 Danaparoïde versus Lépirudine : TIH (2) Efficacité Danaparoïde (n=121)Lépirudine (n=172) nouvelle TE12,4 % NS 8,1 % amputation 4,9 % NS 6,4 % décès 6,6 % NS 6,9 % Nouvelle TE Danaparoïde (n=121)Lépirudine (n=172) Ttt curatif8/4318,6 % NS 5/588,6 % Ttt préventif 9,4 % NS 7,9 % Tolérance Danaparoïde (n=122)Lépirudine (n=173) hémorragies 2,5 % p=0,009 10,4 % majeures[0,5 - 7 %][6,3 - 15,9 %] Farner B Thromb Haemost 2001;85:

43 Ttt curatif TIH avec TE par Danaparoïde (1) Bolus IV Bolus IV poids 55 kg1250 UAXa 55 < poids 90 kg2500 UAXa poids > 90 kg3750 UAXa Entretien voies IV continue ou sous-cutanée : 57 j Voie IV continue Voie IV continuerisque élevé extension TE poids > 90 kg 400 UAXa / h 4 heures 300 UAXa / h4 heures UAXa / h57 jours voie sous-cutanée voie sous-cutanée poids 55 kg1500 UAXa Sc2x / j 55 < poids 90 kg2000 UAXa Sc2x / j poids > 90 kg1750 UAXa Sc3x / j en cas dimpossiblité utiliser voie IV

44 Ttt curatif TIH avec TE par Danaparoïde (2) Relais AVK Relais AVK délai 5 à 7 jours plaquettes /mm 3 chevauchement avec Danaparoïde Entretien : passage voie IV continue à voie SC Réduction posologie Danaparoïde limitation risque hémorragique poids 55 kg750 UAXa Sc2x / j 55 < poids 90 kg1000 UAXa Sc2x / j poids > 90 kg1250 UAXa Sc3x / j Surveillance INR Surveillance INR : prélèvement avant injection du matin INR ininterprétable pendant 5 h suivant injection SC

45 Ttt préventif TE lors TIH sans TE par Danaparoïde Poids 90 kg 750 UAXa Sc 3 x / j Poids > 90 kg 1250 UAXa Sc 3 x / j Ttt préventif TE lors ATCD TIH par Danaparoïde Poids 90 kg 750 UAXa Sc 2 x / j Poids > 90 kg 1250 UAXa Sc 2 x / j

46 Ttt préventif TE par Danaparoïde lors TIH sans TE ou ATCD TIH ä Procédures invasives : Bolus IV nécessité dobtention immédiate activité AXa efficace Cathétérisme cardiaque, angiographie Cathétérisme cardiaque, angiographie bolus IV juste avant procédure poids 90 kg2500 UAXa poids > 90 kg3750 UAXa Angioplastie Angioplastie - bolus IV juste avant procédure poids 90 kg2500 UAXa poids > 90 kg3750 UAXa - IV continue UAXa / h24 48 heures Angioplastie 6 h après KT cardiaque : pas de nouveau bolus mais IV continue - Entretien voie Sc 750 UAXa Sc2 à 3 x / j


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