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Problème irrésolu dans prise en charge des TEV : linsuffisance rénale du sujet âgé Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS.

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1 Problème irrésolu dans prise en charge des TEV : linsuffisance rénale du sujet âgé Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

2 Filtration glomérulaire et vieillissement Evolution de la FG selon âge jusquà 30 ansstabilité ans 4 ml/mn par décennie ans 10 ml/mn par décennie > 75 ans décroissance lente Evolution discordante [créatinine] p vs FG Formule de Cockroft = (140 – âge) x poids x 0,85 si 0,814 x Creatinine µmol/l Facteurs de risque dinsuffisance rénale chronique Diabète NID Hypertension artérielle Mulder WJ Eur J Int Med 2001;12:86-97

3 Registre ESCORTE : fracture de hanche France : Registre prospectif Inclusion 10-11/2002 – suivi : 6 mois N= 6860 Médiane âge : 82 ans FG 30 ml/min : 16% Rosencher N J Thromb Haemost 2005;3:

4 FG et risque IDM : Rotterdam study Cohorte prospective : N= âge 55 ans Âge moyen = 70 9 ans 64% FG moyenne : ml/mn IR modérée [60 à 90 ml/mn] : 52% Prévalence insuffisance rénaleFG moyenne 1 er quartile 43 ml/mn 2 ème quartile57 ml/mn 3 ème quartile66 ml/mn 4 ème quartile80 ml/mn Brugts JJ Arch Intern Med 2005;165:

5 Pharmacocinétique : Enoxaparine et IRC (1) Enoxaparine 40 mg/j pendant 4 jours N= 48 4 groupes FG : > 80ml/mn ; 80 – 50 ml/mn ; 50 – 30 ml/mn ; < 30 ml/mn FG > 80 ml/mn versus FG < 30 ml/mn Clearance 39%p= 0,0001 AUC (0-24h) 65%p= 0,0001 T ½ 7h 16h 29% Activité anti-XaH 0 : 0,04 0,14 UI/ml H 4 : 0,41 0,56 UI/ml Exposition accrue Enoxaparine en cas dinsuffisance rénale sévère Sanderink GJ Thromb Res 2002;105:

6 Pharmacocinétique : Enoxaparine et IRC (2) Enoxaparine 1 mg/kg/12h pour 3 doses : activité anti-Xa à H 4 N= 18 FG > 30 ml/mn versus FG 30 ml/mn Activité anti-Xa0,91 UI/mlp < 0,051,34 UI/ml Corrélation FG activité anti-Xa Ajustement dose si FG 30 ml/mn Chow SL J Clin Pharmacol 2003;43:

7 Pharmacocinétique : Enoxaparine et IRC (3) Enoxaparine 1,5 mg/kg1x/jour 1 mg/kg2x/jour activité anti-Xa à H 4 J2 à J3 N= 233 Activité anti-Xa FG > 50 ml/mn versus FG 30 ml/mn n= 38n= 14 1,1 UI/ml[1 – 1,2]1,5 mg/kg 1x/j1,2 UI/ml[0,9 – 1,4] n = 68n= 22 1,1 UI/ml[1 – 1,4] 1 mg/kg 2x/j 1,3 UI/ml[1,15 – 1,4] Corrélation FG activité anti-Xa de 10 ml/mn de 0,03 UI/ml Risque accumulation 2 injections / j versus 1 injection / j Bazinet A Thromb Res in press

8 Registre dutilisation HBPM Toulouse03/99registre prospectif 334 patients72 ± 16 ans Enoxaparine 61% Hémorragies FG < 20 ml/mn : RR= 2,8[1,0 – 7,8] Hémorragies FG de 10 ml/mn : RR= 1,34 [1,12 – 1,65] Cestac P Drug Saf 2003;26:

9 Syndromes coronaires aigus sans segment ST Enoxaparine et Insuffisance rénale (1) Essais TIMI 11B et ESSENCEAnalyse a posteriori Exclusion si FG < 30 ml/mn ou [créatinine] p 20 mg/l Inclusion de patients avec IRC : 143/70812% FG moyenne = 25 ml/mn[8 – 30] Critères dévaluation Décès, IDM, revascularisation urgente à 43 j Hémmorragies majeures Spinler SA Am Heart J 2003;146:33-41

10 Syndromes coronaires aigus sans segment ST Enoxaparine et Insuffisance rénale (2) Essais TIMI 11B et ESSENCEAnalyse a posteriori Hémorragies majeures EnoxaparineHNF population globale1,3%1,1% FG > 30 ml/mn1,2%1,0% FG 30 ml/mn7,5%5/675,8%4/69 FG 30 ml/mn FG > 30 ml/mn Hémorragies majeures 6,6 % p< 0,0001 1,1% Insuffisance rénale Risque hémorragique accru pour HBPM et HNF Spinler SA Am Heart J 2003;146:33-41

11 Syndromes coronaires aigus sans segment ST Enoxaparine et insuffisance rénale : Adaptation (1) Patients typiquement exclus des essais TIMI 11B et ESSENCE pour FG < 30 ml/mn ou [créatinine] p 20 mg/l 111 patients âge : 66 ± 2 ans Protocole dadministration énoxaparine si FG 60 ml/mn Réduction empirique dose initiale + Ajustement activité anti-Xa après 3 ème injection But : 0,5 1 UI/ml Collet JP Int J Cardiol 2001;80:81-82

12 Syndromes coronaires aigus sans segment ST Enoxaparine et insuffisance rénale : Adaptation (2) FG (Cockroft)NbDose Enoxaparine Activité anti-Xa < 30 ml/mn280,64 mg/kg/12h0,95 ± 0,07 UI/ml ml/mn280,84 mg/kg/12h0,95 ± 0,05 UI/ml > 60 ml/mn551 mg/kg/12h1,01 ± 0,05 UI/ml Collet JP Int J Cardiol 2001;80:81-82 Mortalité 30j Activité anti-Xa : < 0,5 UI/ml versus 0,5 1 UI/ml Risque x 3 p = 0,004 Hémorragies majeures Activité anti-Xa Montalescot Circulation 2004;110:

13 Tinzaparine curative chez sujet âgé (1) Charles Foix Paris09/99 08/00 Caractéristiques des 200 patients âge > 70 ans85 ± 7 ans [70 – 102] FG > 20 ml/mn51 ± 23 ml/mn [20 – 161] Indications AC/FA ou TEV Protocole Dose Tinzaparine 175 UI/kg 1x/j Durée : 19 ± 10 j [1 – 30]durée > 10j : 72 % Erreurs de dose absence de pesée récente dose > 190 UI/kg/j7% dose < 160 UI/kg/j16,5% Pautas E Drug Saf 2002;25:

14 Tinzaparine curative chez sujet âgé (2) Charles Foix Paris09/99 08/00 Décès 6/200 3% 1 lié au traitement anticoagulant Hémorragies majeures 3/2001,5% 1 fatale 2 interactions avec antithrombotiques tinzaparine/warfarine + fluconazole tinzaparine/warfarine + aspirine Thrombopénie induite par HBPM 2/2001% Activité anti-Xa hebdomadaire : aucune corrélation avec FG 5 ème heure 0,8 ± 0,3 UI/ml modification de dose si aXa 1,4 UI/ml26/20013% Pautas E Drug Saf 2002;25:

15 Méta-analyse HBPM et IR sévère : risque hémorragique 12 études N= 4971 patients Hémorragies majeures Enoxaparine curative FG 30 ml/mnversus FG > 30 ml/mn 5% OR= 2,25 [1,2 – 4,3]2,4% Dose curative standard Enoxaparine 8,3% OR= 3,9 [1,8 – 8,4]2,4% activité anti-Xa : (4h après injection) Dose curative ajustée empiriquement Enoxaparine 0,9%NS1,9% activité anti-Xa : constante (4h après injection) Lim W Ann Intern Med 2006;144:

16 Matisse TVP-EP : efficacité et tolérance selon la fonction rénale du patient Clairance < 50 ml/mnClairance > 50 ml/mn FondaparinuxHéparines Fondaparinux Héparines TVP et EP19/35317/35663/180380/1815 n/N5,4%4,8 %3,5 %4,4 % Hémorragies majeures 10/35210/35316/179515/1802 n/N2,8 % 0,9 %0,8 % The Matisse investigators, N Engl J Med Büller, Ann Intern Med 2004

17 Approches HBPM et Insuffisance rénale Remplacer HBPM par HNF risque hémorragique accru si IRC pour HNF et HBPM Réduire dose initiale HBPM (seule solution pour protocole à 1 injection/j) modèle de Collet pour syndromes coronaires aigus intervalle thérapeutique Axa 3 ème dose : mortalité si < 0,5 UI aXa/ml risque hémorragique stable si 0,5 1 UI aXa/ml Espacer les doses HBPM (1 injection/j au lieu 2 injections/j) Monitoring activité anti-Xa au pic dactivité : 3 à 5h après injection pour viser valeurs moyennes des essais excluant les patients avec IRC HBPM non interchangeables

18 Monitoring activité anti-Xa : obtention de valeurs proches des essais HBPM curatives : 2 administrations de UI/kg/jour Daltéparine Fragmine®0,6 ± 0,25 UI/ml NadroparineFraxiparine®1,0 ± 0,2 UI/ml EnoxaparineLovenox ® 1,2 ± 0,2 UI/ml HBPM curatives : 1 administration de UI/kg/jour NadroparineFraxodi®1,3 ± 0,15UI/ml TinzaparineInnohep®0,9 ± 0,15UI/ml Boneu B STV 2003;15:


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