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Traitement du diabète de type 2 Diabète gestationnel en Septembre 2012 Aline Bourdelot Clinique de lAnjou – Bâtiment B5 ANGERS.

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1 Traitement du diabète de type 2 Diabète gestationnel en Septembre 2012 Aline Bourdelot Clinique de lAnjou – Bâtiment B5 ANGERS

2 Insulinorésistance + Dégradation de la fonction ß-cellulaire pancréatique (1,2,3) (1) Turner NC, Clapham JC. Insulin resistance, impaired glucose tolerance and non insulin-dependent diabetes, pathologic mechanisms and treatment : Current status and therapeutic possibilities. Prog Drug Res 1998 ; 51 : (2) Beck-Nielsen H, Groop LC. Metabolic and genetic characterization of prediabetic states. J Clin Invest 1994 ; 94 : (3) De Fronzo R et al. Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care 1992 ; 15 (3) : IIIIIIV Normal Hyperinsulinémie Insulinorésistance insulino-sécrétion pancréatique Déficit relatif de l'insulino- sécrétion Diabète de type 2 Epuisement de la fonction ß- cellulaire pancréatique Perte du contrôle glycémique Augmentation de l'insulinorésistance Insulinémieglycémie 1234 Hyperglycémie Intolérance au glucose Histoire naturelle du diabète de type 2

3 1. Lutter contre linsulinorésistance A.Activité physique +++ B.Diététique C.Le traitement médical

4 1A. Activité physique Effet modeste sur la perte de poids mais elle favorise le maintien dune perte de poids après un amaigrissement Limite la perte de masse maigre +++ Diminue la graisse viscérale abdominale Améliore la PA au repos et à leffort (5-6 mmHg) Diminue les triglycérides et augmente le HDLc Effet antithrombotique

5 Quelle activité physique ? Niveau dactivitéNombre pas/jourMinutes Inactivité< Activité faible3 000 – /j Recommandation pour la population générale > /j Med Clin North Am 2000, Leermakers et al 150/semaine ADA – EASD – SFD 2012 Perte de poids ou maintien du poids après amaigrissement – /j

6 1B. Quelle diététique… Limiter les sucres dabsorption rapide mais pas les féculents Limiter les GRAISSES (cachées) +++ Augmenter les légumes et les fruits Objectif: diminuer le tour de taille est plus important que la perte de poids –TTh < 102 cm –TTf < 88 cm

7 1C. Le traitement médical Un seul médicament actuellement disponible permet de lutter contre linsulinorésistance: la Metformine –GLUCOPHAGE® –STAGID®

8 Historique de la METFORMINE Antidiabétique oral le plus prescrit au monde Biguanide dérivée de la galégine extraite du lilas français, plante déjà utilisée au Moyen Age Effets hypoglycémiants démontrés en 1920 puis intérêt ravivé par le Dr Jean Sterne à la fin des années 50. Phenformine (USA) et buformine (Allemagne) retirées du marché en raison de plusieurs cas mortels dacidose lactique puis réintroduction de la Metformine en 1995 aux USA

9 Mécanismes daction de la METFORMINE Hépatique: –Diminue la production hépatique de glucose en réduisant la néoglucogenèse hépatique –Augmente la sensibilité hépatique à linsuline –Diminue la stéatose hépatique Cardiaque: –Induit un pré-conditionnement myocardique (réduction des séquelles fonctionnelles dun infarctus) et une adaptation métabolique au cours de lischémie Antitumoral: –Risque moins élevé de cancer et de mortalité liée au cancer –La réduction de linsulino-résistance réduit les taux circulants dinsuline –Effet direct contre la prolifération tumorale par linhibition de nombreuses voies de signalistion impliquées dans la survie cellulaire

10 Contre-indications de la METFORMINE: Toutes les insuffisances I. Hépatique: oui – non indication I. Respiratoire: oui I. Cardiaque instable mais peut être maintenu dans lIC stable (ADA – EASD – SFD 2012) I. Rénale instable mais pourrait être maintenu à demi-dose dans lIR stable jusquà 30 ml/min (ADA – EASD – SFD 2012)

11 2. Les médicaments insulino-sécréteurs Les sulfamides hypoglycémiants –Glimépiride AMAREL® 1 – 2 – 3 – 4 mg –Glibenclamide DAONIL® 5 – 2,5 – 1,25 mg –Glicazide DIAMICRON 60 LM ® NOVONORM® Répaglinide 0.5 – 1 – 2 mg Les incrétines –Inhibiteurs DPP4 ou gliptines –Agonistes GLP1

12 Nouveauté 2008 : le concept « incrétine » A même stimulus glucose, meilleure efficacité de la voie digestive pour stimuler linsulino-sécrétion

13 2A. Les incrétines Ce sont des hormones endogènes libérées dans lintestin lors de lingestion des aliments (années 1960) GLP-1: glucagon-like peptide 1 (C. L jéjunum et grêle) GIP: polypeptide insulinotrope gluco-dépendant (C.K) Quand la glycémie est élevée, les incrétines adressent des signaux aux cellules bêta pancréatiques afin quelles accroissent la libération dinsuline et le GLP-1 aux cellules alpha pancréatiques pour diminuer la sécrétion de glucagon Leur activité physiologique est limitée par une enzyme DPP-4: la dipeptidyl peptidase 4

14 Byetta ® Victoza ® Januvia® - Xélévia® Galvus® Onglyza®

15 2B. Les gliptines ou inhibiteurs de la DPP4 Januvia® Xelevia®- Sitagliptine –AMM en mono – bi – trithérapie et avec insuline –1 seule prise par jour 100 mg –Association avec la Metformine Janumet® Velmetia ® 50/1000 en 2 prises Onglyza® - Saxagliptine –AMM en bithérapie –1 seule prise par jour 5 mg Galvus® - Vildagliptine –AMM en bithérapie –2 prises par jour –Association avec metformine Eucréas 50/1000

16 2C. Les agonistes du GLP1 Victoza® - Liraglutide –1 injection/j SC à heure fixe mais indépendante des repas –Étude LEAD 6: efficacité supérieure au Byetta® –90% dhomologie avec le GLP1 endogène –Association à linsuline Levemir autorisée Byetta® - Exenatide –2 injections SC/j espacées dau moins 6h à faire 15 à 45 minutes avant les repas –Association à linsuline autorisée

17 Agoniste GLP1Gliptines Mode daction Taux pharmacologique GLP1 + Synthèse et sécrétion insuline - Sécrétion glucagon - Vidange gastrique + Sensation satiété Taux physiologique GLP1 + Synthèse et sécrétion insuline - Sécrétion glucagon HBA1c > 1% % Poids Perte progressive et continue (-5.3kg à 82 semaines) Neutre Effets 2nd Nausées, vomissementsNausées, diarrhée plus rares Contre indication Insuffisance rénale sévèreInsuffisance rénale modérée Interactions Malabsorption des médicaments avec Byetta® CYP P450

18 2D. Mise en garde spéciales avec les incrétines Augmentation des cas de –Pancréatites –Cancer du pancréas CI en cas dATCD de pancréatite aigüe ou chronique A prescrire en association avec la Metformine Pr Cariou Nantes 2012

19 3. Les insulines Insulines basales: –Insulines intermédiaires: Umuline NPH Insulatard –Analogues lents: Glargine Lantus® Détémir Lévémir Insulines rapides: –Actrapid® - Umuline rapide® –Analogues rapides: Humalog® - Novorapid® - Apidra ® Prémix: HumalogMix(25-50)® - NovoMix ( )®

20 5. Les recommandations A.AFFSAPS 2006 B.2007 C.Rebondissements de 2008 D.ADA-EASD 2009 E.ADA-EASD-SFD Septembre 2012 enfin…

21 RETIREES LE 27/04/11

22 Seuil de prescription Strat é gie de traitement Objectif HBA1c HbA1c > 6% Mesures hygi é no-di é t é tiques ±Metformine < 6% HbA1c > 6.5% Monoth é rapie et si é chec bith é rapie < 6.5% HbA1c > 7% Trith é rapie ou insuline < 7% HbA1c > 8% Insuline < 7%

23 5A. Les recommandations de 2006: Éviter une HBA1c > 8% par « perpétuel retard »

24 MonothérapieRHDBithérapieTrithérapieInsulinothérapie 7 5B. La stratégie recommandée en 2007: Une prise en charge réactive dès HBA1c > 7% HbA1C précoces

25 5C. Rebondissements en 2008 Peut-on faire mieux en terme dévènements cardio-vasculaires en abaissant encore plus le taux dHBA1c?

26 Les études contre… ACCORD et VADT ACCORD –< 6% vs 7-7.9%, haut risque cardio-vasculaire, 62 ans, 10 ans dévolution, HBA1c de départ 8.3% ramené à lobjectif en quelques semaines et quel que soit le traitement –Essai interrompu après 3.5 ans en raison dune sur-mortalité dans le bras intensif mais les évènements cardio-vasculaires non mortels sont réduits –Hypoglycémies graves ( mort subite) et prise de poids très importante mises en cause initialement réfutées actuellement au profit de lancienneté du diabète VADT –Hypoglycémies sévères = principal facteur prédictif dévènements CV majeurs mais surtout lancienneté du diabète ici aussi –Les DT2 diagnostiqués le plus récemment donc le moins évolué tirent le plus grand bénéfice du traitement intensif en termes dévènements CV

27 Les études pour… ADVANCE et UKPDS ADVANCE – diabétiques type 2 traités pendant 5 ans –Adjonction IEC/diurétiques chez hypertendus ou non a un effet bénéfique: -14% mortalité totale et -18% mortalité CV –Intensification du traitement glycémique (HBA1c < 6,5%) avec glicazide et tout autre hypoglycémiant réduit de 21% lapparition ou laggravation de lésions rénales –Combinaison des 2: Réduction de 24% de la mortalité CV Réduction de 33% des lésions rénales Effets additifs et indépendants

28 UKPDS a débuté il y a 20 ans –1998: traitement intensif /HTA diminue morbi-mortalité CV Traitement intensif/glycémie diminue la microangiopathie mais pas la macroangiopathie (résultat à la limite de la significativité pour le metformine) –2008 Contrôle précoce des glycémies réduit le risque dinfarctus à long terme -15% et de décès -13% Effet « mémoire » = avoir bénéficié dun bon contrôle des glycémies durant un certain nombre dannées (10 ans) en début de maladie (diabétique nouvellement diagnostiqués) exerce un effet rémanent quel que soit le niveau de contrôle glycémique ultérieur Résultat identique pour étude DCCT (type 1)

29 En pratique… Traiter le plus tôt possible la glycémie a donc un intérêt (VADT, UKPDS) La prise en charge multifactorielle est bénéfique (ADVANCE) La prise en charge globale du DT2 et de ses FDRCV ne cesse de saméliorer comme en témoigne le nombre dévènements CV majeurs observé inférieur à celui attendu (ACCORD, VADT,ADVANCE) Les hypoglycémies sévères ont toujours été plus fréquentes dans le groupe intensif (ACCORD, VADT)

30 Cela ne doit pas nous faire reculer sur la prise en charge précoce des jeunes diabétiques en prévention primaire !!! mais nous faire relativiser vis-à-vis des patients âgés en prévention secondaire …

31 Il faut donc revoir à la hausse le taux dHBA1c Chez les patients présentant un diabète de plus de 10 ans avec des complications cardiovasculaires surtout si les patients sont à risque dhypoglycémie (sulfamide, Novonorm, insuline) entre 7,5 et 8% voire plus: < 8% à 80 ans - < 8,5% à partir de 85 ans Attention aux exigences des ophtalmologues!!!

32 5D. Le consensus ADA-EASD 2009 : une qualité principale… la simplicité Une seule valeur dintervention: dès que le taux dHBA1c atteint 7% Une seule classe thérapeutique en 1ère ligne: Metformine demblée Une intensification sans délai Une insulinothérapie simple

33 5E. Consensus 2012 Établi par ADA et EASD, repris par la SFD Une approche centrée sur le patient avec son implication dans la prise de décision thérapeutique Objectifs de glycémie: –Général: HBA1c< 7% - GAJ< 1,30 g/l – GPP< 1,80 g/l –Plus strict: HBA1c entre 6-6,5% si lapparition de la maladie est récente chez un patient jeune sans ATCD CV –Moins strict: HBA1c entre 7,5-8% si lespérance de vie est faible, sil existe des complications avancées ou des comorbidités ou des ATCD dhypoglycémies sévères.

34 5E. Consensus 2012 suite 1 ère intention : Metformine Si échec après 3 mois ou si HBA1c > 9%: bithérapie par Metformine + sulfamide ou incrétine ou insuline Si échec après 3 mois: trithérapie Si échec après 3 à 6 mois: insulinothérapie intensifiée

35 COMPARATIFCOMPARATIF Baisse HBA1c AvantagesInconvénients RHD (0 ) 1-2% perte poidsEchec Metformine (2g/j - 5/mois) 1-1.5%Neutre sur poids, Prévention CV Troubles digestifs Sulfonylurées Glibenclamide 15 mg/j – 7 /mois Glimépiride 4 mg/j – 10 /mois Glicazide 120 mg/j – 30 /mois 1-1.5%Prévention microvasculaire Hypoglycémie Prise de poids Novonorm ( 6 mg/j - 14 /mois) 1-1.5%Action courtePrise de poids Agoniste GLP1 (110 /mois) %Perte poidsfaible recul, troubles digestifs Gliptines (45 /mois) %Neutre poidsfaible recul Glucor (300 mg/j - 17 /mois) %Neutre sur poidsTroubles digestifs

36 6. Quelle est la meilleure bithérapie? Metformine + Gliptine: moins deffet secondaire mais chère et peu de recul Metformine + agoniste GLP1: meilleure perte de poids mais très chère et peu de recul – A réserver pour les IMC > 35 kg/m² Metformine + Sulfamide: moins chère et meilleur recul mais prise de poids et hypoglycémie

37 Insulinothérapie chez le diabétique de type 2 Demblée si le taux dHBA1c est > 10-12% Après échec de mono - bi ou trithérapie En débutant par une seule injection danalogue lent de linsuline à dose faible –0,1 à 0,2 u/kg/j à adapter sur la glycémie à jeun –En association avec la metformine et/ou un insulino-sécréteur Passer à un schéma basal-bolus ou Prémix –Si la dose danalogue lent dépasse 0,5 u/kg/j –Si le taux dHBA1c reste > à lobjectif malgré une glycémie à jeun à lobjectif

38 7A. Nouveau concept de la chirurgie « métabolique » Rémission du diabète de type 2 dans 65% des cas après By-Pass et dérivation bilio-pancréatique Via la diminution de linsulinorésistance secondaire à la perte de poids –45-60% PEP après ByPass –60-75%PEP après switch duodénal Via une augmentation de lactivité physique Mais aussi via une meilleure capacité insulinosécrétoire –secondaire au court-circuit intestinal –qui restaure leffet incrétine diminué chez ces patients –Qui augmente la sécrétion du peptide YY - anoréxigène –Qui diminue la sécrétion de la ghréline – oréxigène

39 7B. Nouveau concept de la chirurgie «métabolique » A condition dintervenir tôt avant lépuisement de linsulino-sécrétion Quel est alors le bon candidat? –IMC > 35 kg/m² –Diabète type 2 récent –HBA1c peu élevée –Traitement hypoglycémiant simple Bien que 62% de rémission chez les patients sous insuline

40 8. Prise en charge de la PA du diabétique de type 2 en 2012 ? Des objectifs moins stricts: –< 140/85 mmHg chez les patients diabétiques –< 130/80 mmHg si atteinte rénale ou ATCD dAVC Comment y parvenir: –1 ère intention: SRAA ou ICA (HTA systolique) –Bithérapie par SRAA + ICA –Trithérapie par SRAA + ICA + diurétique –Quadrithérapie: SRAA + ICA + diurétique + bêta- bloquant

41 9. Prise en charge de la dyslipidémie du diabétique de type 2 en 2012 ? Consensus européen de 07/11 –LDLc < 1 g/l pour les patients à haut risque CV: tous les diabétiques de type 2 –LDLc < 0,7 g/l pour les patients à très haut risque CV En prévention secondaire Diabétique de type 2 > 40 ans + 1 autre FDRCV –Les TG: mise en place dun traitement si TG > 2 g/l avec un objectif < 1,5 g/l.

42 10. Aspirine en prévention primaire chez le diabétique de type 2 ? HAS 2006 basé sur étude HOT recommande 75 mg chez le diabétique à haut risque CV 2 études publiées en 2008 (JAMA – BMJ) préconisent –160 mg –pour les diabétiques > 65 ans à haut risque CV –Pour tout diabétique avec une microalbuminurie En 2011: 75 à 162 mg/j chez les patients à haut risque CV –H > 50 ans + diabète + 1 autre FDRCV –F > 60 ans + diabète + 1 autre FDRCV

43 11. Arrêt total et définitif du tabac 1ère cause évitable de mortalité CV Même passif, le tabagisme induit un risque de thrombose et de spasme (circulation 2005) Augmentation de lincidence du diabète type 2 – RR= 1,44 – par aggravation de linsulinorésistance – corrélée au degré de lintoxication (JACC 2003 – JAMA 2007) Facteur de risque indépendant des complications macro et microvasculaires (Diabet Metab 2004)

44 12A.Syndrome dApnées du Sommeil Facteur indépendant de prise de poids –60% des SAOS sont obèses –Une perte de poids de 10% réduit lIAH de 25% Augmentation du risque de diabète –53% des diabétiques de type 2 ont un SAOS –33% justifient un appareillage –Recommandation FID 2008: Dépistage du diabète chez tous les SAOS Dépistage du SAOS chez tous les diabétiques de type 2, hypertendus et somnolents.

45 12B.Syndrome dApnées du Sommeil Comorbidité cardiovasculaire - le SAOS est un facteur de risque indépendant de: –Mort subite (RR2), ACFA (RR4), coronaropathie (RR5), AVC (RR 2,86) –Le risque est réduit après traitement Corrélation inverse avec le HDLc qui saméliore après traitement du SAOS avec une baisse du LDLc

46 13A. Diabète gestationnel Définition - Epidémiologie - Conséquences Trouble de la tolérance glucidique diagnostiqué pendant la grossesse (OMS): –Le diabète réellement induit par la grossesse (IR majorée par HCG, cortisol, progestérone, prolactine) –Le diabète préexistant méconnu jusqualors La prévalence est estimée entre 3% et 6% en France, en augmentation depuis 20 ans Favorise –La macrosomie: dystocie des épaules, fractures claviculaires, lésions du plexus brachial, césarienne –Les troubles métaboliques périnataux: hypoglycémie, hyperbilirubinémie, hypocalcémie

47 13B. Consensus 2011 SFD-CNGOF Établi à la suite de létude internationale HAPO Study qui a montré une relation continue entre les glycémies maternelles et la morbidité materno-fœtale. Abandon du dépistage systématique mis en place en 1996 pour un dépistage ciblé.

48 13C. Dépistage du DG en 2012 Quelles sont les femmes à risque: –Age > 35 ans –IMC > 25 kg/m² –Diabète chez les apparentés du 1 er dégré –ATCD de diabète gestationnel ou de macrosomie Quand et comment: GAJ dès la 1 ère visité pré-natale –> 1,26 g/l: diabète de type 2 méconnu –0,92 – 1,26 g/l: diabète gestationnel –< 0,92 g/l: HGPO 75g entre 24 et 28 SA GAJ < 0,92 g/l G1H < 1,80 g/l G2h < 1,53 g/l

49 13D. Prise en charge thérapeutique Surveillance glycémique le matin à jeun et 2h après le début de chaque repas –< 95 mg/dl à jeun, < 130 à 1h mg/dl - < 120 mg/dl à 2h Alimentation équilibrée et FRACTIONNEE –3 repas limités en sucre dabsorption rapide et en graisses –1 à 3 collations à base de laitage et de fruit Activité physique quotidienne avec accord du gynécologue ADO non indiqués Insulinothérapie si nécessaire Suivi: GAJ ou HGPO 2-3 mois après laccouchement puis tous les 1 à 3 ans

50 13E. Risques à long terme Pour la mère: –Diabète gestationnel –Diabète de type 2: jusquà 50% dans les 5 à 10 ans –Evènement cardio-vasculaire prématuré (Diabetes Care 2006) Pour lenfant: –Obésité (Pediatrics 2003) –Diabète type 2 dès ladolescence (Diabetes Care 2005)


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