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Collagénopathies Col4A1 Une maladie autosomique dominante didentification récente Extrême variabilité phénotypique du fetus à ladulte Importance pour le.

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1 Collagénopathies Col4A1 Une maladie autosomique dominante didentification récente Extrême variabilité phénotypique du fetus à ladulte Importance pour le diagnostic et le conseil génétique Cours du 6 novembre 2012 (4 séries de diapos) Série 2

2 Mutations COL4A1/ Exemples darbres génalogiques

3 Hémiplégie congénitale, hémorragies cérébrales, leucoencéphalopathie Tortuosités artérielles rétiniennes Famille dorigine française 6 membres atteints Hémiplégie congénitale (2) Tortuosités art rétiniennes (6) Hémorragie cérébrale (2) Leucoencéphalopathie (6) Col4A1: G562E

4 Col4A1: Cas adulte Bed… c.3761G>A p.G1254E ? ? ? ? ? ? ? ? + 37 years Lariboisière / Femme de 37 ans Pas de facteur de risque vasculaire A 35 ans hémiplégie gauche de début brutal Pas dantécédent hormis une hémorragie du vitré post traumatique suivie dune cataracte de loeil droit Aucun apparenté atteint IRM: plusieurs hémorragies cérébrales (macro et micro) Leucoencéphalopathie G1254E mutation

5 Col4A1: cas adulte QJ (1) Bordeaux / Femme née en : Scanner puis IRM pour migraine sans aura évoluant depuis adolescence. Hypersignaux de la substance blanche. Sept 2006: Consultation en Neurologie; le diagnostic de sclérose en plaques est évoqué devant ces lésions de la substance blanche Hospitalisée en urgence le 6 mai 2007 pour hémiparésie droite et somnolence / CT scan: hématome cérébral / IRM leucoaraiose Ré-hospitalisée le 29 mai 2007 pour paralysie faciale Gauche avec dysarthrie / CT scan: nouvel hématome de lautre coté

6 ? ? ? c.2366G>A p.G755R years Col4A1: cas adulte QJ (3) Fille 9 ans, opérée cataracte Hypersignaux de la SB Fils, 17 ans, asymptomatique Hypersignaux de la SB

7 Col4A1: bébé Laz… J3 écho transcranienne hyperchogénicités cérébrales J8 IRM: plusieurs lésions hémorragiques cérébrales / élargissement scissure sylvienne gche 12 mois: - Crises myocloniques -Retard developpement - Cataracte bilatérale - IRM: dilatation ventriculaire, porencéphalie, hypersignaux de la SB Trousseau / enfant dun couple non consanguin 41 semaines / forceps / 2.5 kg / 50cm; Apgar et examen clinique normal à la naissance de novo G1118S Col4A1 mutation

8 Col4A1: famille Ros… c.1801G>A p.G601S + ++ ? ?

9 Collagénopathies Col4A1 Extrême variabilité des tableaux cliniques (1) Age de début: de la vie fetale à lâge adulte Tableau très sévère associant RCIU, microcéphalie, retard développement, hémorragies cérébrales, épilepsie +/- atteinte oculaire ( Mutations de novo ou héritées) chez certains enfants Hémiplégie congénitale premiers mois de vie / porencéphalie et leucoencéphalopathie avec ou sans signe extra neurologique associé Hémorragie intracérébrale et leucoaraiose avec ou sans signes extra- neurologiques associés chez ladulte / anévrysmes cérébraux Signes associés: Œil: tortuosités artérielles rétiniennes / Anomalie de développement du segment antérieur de lœil / Cataracte congénitale ou non / Glaucome / Microphtalmie / Rare atteinte rénale Aucun symptôme (mais leucoaraisose à lIRM)

10 Collagénopathies Col4A1 Extrême variabilité des tableaux cliniques (2) Pénétrance incomplète et expressivité variable Age de début très variable Sévérité extrêmement variable au sein dune famille: parent muté asymptomatique ou paucisymptomatique avec nouveau né très sévèrement atteint +++ Influence de lenvironnement (traumatisme, anticoagulants..) Importance de faire le diagnostic +++

11 Col4A1: tests génétiques Utile pour diagnostic / mesures préventives / conseil génétique +++ Indications : - patient adulte avec hémorragie cérébrale sans cause identifiée et leucoencéphalopathie, avec présence ou absence de signes associés évocateurs chez lui ou un de ses apparentés (tortuosités artérielles rétiniennes, cataracte, hématurie …) - Enfant / nouveau né / fetus: Hémiplégie congénitale, porencéphalie et leucoaraiose chez lenfant. AVC hémorragique du fetus / nouveau-né / enfant: indication aisée si associée avec RCIU / microcéphalie / cavité porencéphalique / aspect particulier paroi ventricules / signes associés tels que cataracte congénitale / microphtalmie

12 Col4A1 conseil génétique Paramètres à prendre en compte Risque dhémorragie cérébrale anté, péri et post natale ++ Risque de retard de développement ++ Risque accru de saignement lors de laccouchement par voie basse Il existe des formes très sévères Mais aussi des formes plus bénignes et une pénétrance incomplète Role des facteurs environnementaux Mesures préventives +++ (pas de sport violent ou de compétition de haut niveau / attention anticoagulants …) Le diagnostic présymptomatique est utile chez sujets à risque Demandes de diagnostic anténatal +++

13 Col4A1, diagnostic moléculaire Spectre des mutations

14 Peptide signal Domaine 7S N-terminal Cross-link de 4 triples hélices (Cystéines et OH-lysines) Triple hélice (1413 aa) - 22 répétitions de motifs Gly-X-Y - 21 interruptions - flexibilité pour la formation de la triple hélice - liaison interchaînes Domaine NC1 C-terminal (229 aa) ( 12 cystéines) Assemblage moléculaire Collagène IV

15 p.G1118S p.G1254E p.G805R p.G755R p.G720D Mutations du gène Col4A1 IVS46+1 delex46 p.Del p.G749S p.G1130D p.G1236R p.G1423R p.G601S p.IVS35-1 ATG p.G562E p.G498V p.G519R p.G528E p.P485L? NC1 Triple hélice 7S Grande fréquence des mutations Glycine dans la triple hélice Pas de corrélation génotype/phénotype évidente à ce stade


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