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1 FONCTIONS/DYSFONCTION S DU PANCREAS ENDOCRINE Bernard Lévy Université Paris Descartes.

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1 1 FONCTIONS/DYSFONCTION S DU PANCREAS ENDOCRINE Bernard Lévy Université Paris Descartes

2 2 Pancréas: Organe à la fois exocrine et endocrine Les cellule exocrines libèrent un liquide basique contenant bicarbonate de sodium et enzymes qui participent à la digestion canal de Wirsung grêle

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4 4 Fonction Endocrine : Cellules des Ilots de Langerhans synthétisent et libèrent des hormones dans la circulation. Hormones atteignent les organes cibles via le courant sanguin Dans les cellules cibles, les hormones se lient à des récepteurs spécifiques

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7 7 Les cellules pancréatiques endocrines régulatent les métabolismes des G, L, P –Cell. Alpha – secrètent le glucagon –Cell. Beta – insuline et amyline (effets synergiques de ceux de linsuline) –Cell. Delta – gastrine et somatostatine –Cells F - hormone polypeptide pancréatique

8 8 Cellules Beta Synthétisent la pré-proinsuline, Clivée par des enzymes proinsuline, puis insuline LInsuline est lhormone biologiquement active relarguée dans le courant sanguin.

9 9 La sécrétion dInsuline est controlée par des méchanismes Chimiques – hautes concentrations de glucose et dacides aminés dans le sang. Hormonaux – les cell beta sont sensibles à plusieurs hormones qui activent ou inhibent la secrétion dinsuline Nerveux – la stimulation du parasympathique augmente la secrétion dinsuline.

10 10 La secrétion dinsuline est diminuée par : Une diminution de la glycémie Une augmentation de la concentration dinsuline Une stimulation sympathique

11 11 Insuline Se lie à des récepteurs spécifiques dans les tissus cibles Augmente le métabolisme de la cellule activée. Augmente le captage de glucose dans la cellule Régule la dégradation du glucose, des protéines et des lipides dans la cellule.

12 12 La glycémie diminue car le glucose passe dans les cellules activées par linsuline. Sauf dans le cerveau, le foie et les hématies, les cellules doivent avoir un transporteur membranaire de glucose pour que linsuline soit active.

13 13 Dysfonction; Diabètes mellitus La maladie endocrine la plus fréquente Incidence 2-4% en occident Très souvent non diagnostiqué diabète vient du grec, passer au travers. Les malades semblaient uriner aussitôt ce qu'ils venaient de boire, comme s'ils étaient « traversés par l'eau » sans pouvoir la retenir. Puis ils maigrissaient, malgré une nourriture abondante, et mouraient en quelques semaines ou mois

14 14 Diabètes mellitus Historiquement Dg par perte de poids, hyper diurèse, soif, augmentation de lappétit polyurie polydipsie polyphagie Aujourdhui: ex biologiques.

15 15 Classification Type 1 ou DID (IDDM Insulin Dependent Diabetes Mellitus) Type 2 ou NID (NIDDM Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus) Autres Types de Diabète Mellitus gestationel (GDM Gestational Diabetes Mellitus)

16 16 10% des cas de diabète ~10-15% des patients ont un parent atteint Diagnosic le plus souvent vers 12 ans Des facteurs génetiques/environmentaux/autoimmunes détruisent les cellules beta Déclenchement clinique brutal mais marqueurs immunomarqueurs et symptomes précliniques présents. Type 1 IDDM

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18 18 Déséquilibre des hormones produites par les ilots de Langerhans : moins dinsuline et plus de glucagon Le rapport insuline/glucagon controle le métabolisme du glucose et des graisses.

19 19 Manifestations cliniques : Glucosurie – Hyperglycémie qui dépasse le Tm du glucose dans le rein. Perte de poids – Malgré un bon appétit; les aliments nentrent pas dans les cellules et/ou ne sont pas correctement métabolisés. Diurèse Osmotique donc polyurie

20 20 Polyurie, polydipsie, pholyphagie Cétoacidose Augmentation du métabolisme des lipides et protéines; production de corps cétoniques qui diminuent le pH plasmatique, acidose métabolique et haleine sentant lacétone.

21 21 1.Administrer de linsuline Voie SC Contrôle glycémie pluri-quotidien avec alustement des doses dinsuline. 2. Régime: 50-60% glucides, lipides <30%, 15-20% protéines 3. Exercice pour consommer glucose mais contrôle glycémie+++ Traitement

22 22 Diabète de Type 2 ou NIDDM Le plus fréquent, souvent non diagnostiqué, u- installation lente > 40 ans. Facteurs génétiques LObésité est le plus grand facteur de risque Lobésité de lenfant accroit lincidence du NIDDM

23 23 NIDDM résistance à linsuline des cellules cibles Réponse et activité des cell β diminuées moins dinsuline secrétée

24 24 Causes : 1.Anomalies du fonctionnement des cell β 2. Diminution du nombre des cell β cell 3.Souvent Résistance à linsuline des cellules cibles - moins de récepteurs à linsuline - signalisation intracellulaire anormale - Cellules burn out devenues insensibles

25 25 Surpoids, hyperlipidémie (signes précurseurs plus que symptômes) Infections récurrentes Anomalies vision, paresthésie, fatigue Manifestations Cliniques

26 26 1.Perte de poids 2. Régime alimentaire (idem IDDM) 3. Sulfamides stimulent les cell β cells (si encore fonctionnelles) 4. Exercise – pour perdre du poids et augmenter la consommation de glucose. Traitement

27 27 Due to increased hormone secretion during pregnancy Seen if patient has predisposition If previous or potential glucose intolerance has been noted Important increased mortality risk for mother, child Gestational Diabetes

28 28 Complications of Diabetes Mellitus Acute: Hypoglycemia = rapid decrease in plasma glucose = insulin shock Neurogenic responses – probably due to decreased glucose to hypothalamus. Symptoms include: Tachycardia, palpitations, tremor, pallor Headache, dizziness, confusion Visual changes

29 29 Treatment : provide glucose (I.V. or subcutaneous if unconscious) Observe for relapse

30 30 Ketoacidosis – involves a precipitating event: Increased hormones released w/ trauma increased glucose produced by the bodys cells This antagonizes the effects of any glucose present Increased ketones in blood Acid/base imbalance Polyuria, dehydration Electrolyte disturbances Hyperventilation (Kussmaul – deep, gasping) CNS effects Acetone on breath

31 31 Treatment: low dose insulin Also, administer fluids, electrolytes

32 32 Chronic Complications of DM Neuropathies = nerve dysfunctions slowing of nerve conduction. In these patients, see: Degeneration of neurons Sensory, motor deficits Muscle atrophy, paresthesias Depression G.I. problems, as muscle motility decreased Sexual dysfunction

33 33 Microvascular disease – chronic diabetes w/ improper glucose metabolism thickening of the basement membrane of capillaries, particularly in the eye and the kidney. As the capillary changes in this way, Decreased tissue perfusion So ischemia hypoxia

34 34 In the eye – the retina is metabolically quite active, so hypoxia here is a big problem So see: Retinal ischemia Formation of microaneurisms, hemorrhage, tissue infarct, formation of new vessels, retinal detachment

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38 38 In the kidney – diabetes is the most common cause of end stage renal disease Injured glomeruli (glomerulosclerosis) In these patients, see: Proteinuria (protein is excreted into the urine) Generalized body edema, hypertension

39 39 Macrovascular disease – atherosclerosis Plaque formation increases Increased risk of coronary artery disease, so increased risk of myocardial infarction Increased risk of congestive heart failure Stroke Peripheral vascular disease why diabetic patients face problems with their lower legs and feet Increased risk of infections

40 Le Pancréas exocrine

41 10-cours-pancreas41 Pancréas: les 2 fonctions Endocrine –Insuline, glucagon Exocrine –Enzymes (acini) –Bicarbonate (canaux)

42 Les deux événements consécutifs à larrivée du chyme dans le duodénum –Lacidité gastrique doit être immédiatement neutralisée pour éviter les lésions duodénales –Les macromolécules (protéines, graisses et glucides) doivent être simplifiées (digérées) pour donner des éléments absorbables

43 Les deux rôles majeurs de la fonction exocrine du pancréas Neutraliser lacidité gastrique –Production dun suc pancréatique alcalin car riche en bicarbonates Produire les enzymes majeures de la digestion –Protéases –Lipase –Amylase –nucléases

44 Bases structurales de la sécrétion pancréatique Acini en grappes –Sécrétion des enzymes Système canalaire –Sécrétion hydroélectrolytique –Excrétion du suc pancréatique

45 45 Gall bladder Sphincter of Oddi

46 10-cours-pancreas46 Base structurale de la sécrétion pancréatique Acini Un arc de 5-8 cellules glandulaires Canal intercalaire Canal intralobulaire Cellule acineuse

47 Le pancréon: unité fonctionnelle du pancréas HCO 3 -

48 La cellule acineuse Pyramidale Contient les grains de zymogène en région apicale La décharge des grains de zymogène se fait par exocytose

49 Les acini pancréatiques sécrètent de nombreuses protéines Enzymes protéolytiques Trypsinogène Chymotrypsinogène Proélastase Procarboxypeptidase A Procarboxypeptidase B Enzyme amylolytique -amylase Enzymes lipolytiques Lipase Pro-phospholipase A 1 -A 2 Esterases nonspécifiques Nucléase Deoxyribonucléase (DNase) Ribonucléase (RNase)

50 Activation des zymogènes Trypsinogène transformé en trypsine par lentérokinase de lépithélium intestinal La trypsine assure la conversion des autres zymogènes

51 Le suc pancréatique Liquide : 1.5L/j Electrolytes –Cations: Proche plasma –Anions: bicarbonates ( mmol/L) issus du plasma contre un gradient de concentration Sécrétés activement par les cellules des canaux Substances organiques –Les enzymes

52 Le suc pancréatique: enzymes lipolytiques –Lipase & colipase Hydrolyse des Triglycérides Nécessité des sels biliaires (elle est hydrosoluble et agit dans le cadre de micelles) Possibilité dInhibition de la lipase par lorlistat (Xenical ®) pour le traitement de lobésité

53 Le suc pancréatique: Enzymes glycolytiques –Amylase Alpha 1-4 glucosidase Hydrolyse lamidon en maltose (un disaccharide)

54 Le suc pancréatique: Protéases Trypsine & chymotrypsine Endopeptidases –Forment des peptides mais pas dacides aminés –Sécrétée comme pro-enzymes inactives (zymogènes) La trypsine est activée par une enzyme de la muqueuse intestinale: lentérokinase La trypsine est lagent activateur de tous les autres zymogènes

55 Digestion des protéines Les enzymes pancréatiques assurent la digestion des protéines en hydrolysant les polypeptides en oligopeptides plus courts

56 Pourquoi le pancréas ne se digère-t-il pas lui même Les enzymes qui attaquent les membranes (ex. La trypsine) sont synthétisées sous forme de zymogènes inactifs Les enzymes qui nattaquent pas les membranes sont sécrétées sous forme active (ex. amylase, lipase) Les Enzymes sont isolées dans des compartiments protégés par des membranes Le pancréas contient des inhibiteurs de la trypsine Lenzyme activatrice (lenterokinase) est physiquement séparée du pancréas

57 Les enzymes digestives sont empaquetées dans des membranes pour être transportées vers lintestin

58 Activation des zymogène

59 Rôle du suc pancréatique sur le pH du duodénum

60 Seule une courte section du duodénum est acidifiée en période post-prandiale pH 2.5 pH 4.5 pH 6 pH 6.5

61 Contrôle des sécrétions pancréatiques

62 10-cours-pancreas62 Le suc pancréatique: Contrôle des sécrétions Contrôle nerveux –Innervation vagale (bicarbonates) –Rôle modeste de stimulation dans la libération des zymogènes Contrôle hormonal –Sécrétine (bicarbonates) –Cholécystokinine (CCK) (enzymes)

63 Contrôle endocrine des sécrétions pancréatiques

64 Le suc pancréatique: Contrôle hormonal des sécrétions Sécrétine –Contrôle la sécrétion des bicarbonates –A pour origine le duodénum –Réponse à lacidification duodénale

65 La libération de sécrétine et celle des bicarbonates pancréatiques dépendent du pH intraduodénal

66 Le suc pancréatique: Contrôle hormonal des sécrétions CCK –Origine duodénale –Structure voisine de la gastrine –Libération par la présence des acides aminés essentiels, des peptones et des acides gras –Stimule la libération des enzymes pancréatiques –Stimule la contraction de la vésicule biliaire

67 Bon courage! 67


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