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Physiopathologie des Hypersensibilités MA Gougerot-Pocidalo UFR de médecine Paris 7-Site Bichat 16 Nov 2012.

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1 Physiopathologie des Hypersensibilités MA Gougerot-Pocidalo UFR de médecine Paris 7-Site Bichat 16 Nov 2012

2 Classification des différents types dhypersensibilité Antigène Réponse immunitaire normaleélimination Réponse immunitaire anormale, inappropriée et/ou excessive = hypersensibilité Classification de Gell et Coombs : Type I = hypersensibilité immédiate ou anaphylaxie ou allergie Type II = hypersensibilité médiée par les anticorps Type III = hypersensibilité médiée par les complexes immuns Type IV = hypersensibilité retardée

3 I-Hypersensibilité Immédiate (HS typeI)= Allergie Immédiate= Anaphylaxie La RI est excessive et/ou inappropriée. Peut être rapide après rencontre avec lAg (immédiate) dans les descriptions initiales mais pas toujours (allergène alimentaire) Elle est médiée par les IgE Elle survient chez certains individus, sur un terrain génétique particulier; ces individus sont dits atopiques Atopie : terrain ou prédisposition familiale ou personnelle à développer dans la vie différentes manifestations cliniques correspondant à la présence dIgE vis-à-vis de différents Ags de lenvironnement, alimentaires, … appelés allergènes Elle ne se manifeste quaprès une première exposition à lAg « a » privatif « topie » lieu : mal placé, déplacé

4 Historique -Choc anaphylactique : découvert en 1902 par C. Richet et P Portier Etude sur des vaccinations contre des extraits de méduses: JO J2 J25 Asphyxie Hypotension Mort non toxique Dépend dune première exposition à lAg Anaphylaxie: « ana » sens contraire- « phylaxie » protection

5 Mécanismes Dépend dune classe dImmunoglobulines: les IgE 0,1-0,4 µg/mL chez les sujets normaux Chez le sujet atopique svt 10 fois plus élevé Demi-vie sérique : 2 à 3 jours Demi-vie à la surface des cellules : plusieurs semaines (Rôle +++ Récepteurs) PM= PM= IgE IgG

6 Synthèse excessive des IgE CPA LyTh1 LyTh2 Plasmocytes IgE spécifique de lallergène stimulation inhibition IL-12 IL-2 IFN IL- 4 IL-5 IL-13 IL-4 CD4 LyB HS Type I: Réponse TH2 excessive Allergène

7 Les récepteurs pour les IgE chaîne 2 chaînes Fc RI ITAM. Récepteur de haute affinité. > par basophile. Chaîne a: 2 domaines extracel. proches de ceux des Ig (superfamille Ig) qui fixent les IgE par C 3. 2 chaînes liées par pont diS possèdent 2 ITAM (idem TCR et BCR) Mastocytes Basophiles Fc RII CD23soluble. Récepteur de basse affinité. une partie peut être clivée par protéolyse CD23s. Rôle régulateur Mastocytes Baso Eosino Phagocytes LyB et LyT ITAM: Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs

8 Cellules responsables de lHS Type I Granulations violet foncé après coloration au May Grünwald Giemsa Contiennent de nombreux médiateurs < 1% des leucocytes circulants Mastocyte: tissus (peau), muqueuses, séreuses Polynucléaire basophile : Sang circulant Granulations contenant de nombreux médiateurs

9 Médiateurs de lHypersensibilité de type I Primaires: stockés dans les granulations: Histamine: Perméabilité vasculaire; vasodilatation; contraction muscles lisses; Protéases: Clivage du complément; dégradation des mbs basales; Secrétion du mucus bronchique Facteur chimiotactique pour les éosinophiles Facteur chimiotactique pour les neutrophiles Secondaires: libérés après la dégranulation par rupture des mbs ou néosynthèse après activation PAF: plaquettes, contractions muscles lisses pulmonaires Leucotriènes: Perméabilité vasculaire, contractions muscles lisses Prostaglandines: Vasodilatation, contractions muscles lisses Bradykinine: Perméabilité vasculaire, contractions muscles lisses Cytokines: TNF, IL-1: anaphylaxie systémique IL-4, IL-13: synthèse dIgE Autres cytokines

10 IgE Mastocyte ou basophile Fc RI Hypersensibilité de type I : mécanisme de la sensibilisation allergène plasmocyte Libération dIgE spécifiques de cet allergène 1 er contact de lorganisme avec lallergène Fixation sur les Fc RI + Fc RII autres cellules Phase de latence asymptomatique

11 Hypersensibilité de type I : mécanisme de la phase effectrice IgE allergène. Pontage de 2 IgE donc des Fc RI signalisation. Dégranulation immédiate histamine, enzymes, cytokines…. Néo-synthèse lente PG, LT, PAF… Mastocyte ou basophile Fc RI IgE allergène. Dégranulation (enzymes….). Néo-synthèse (PAF, LTB4, PG, cytokines..) Fc RII Éosinophiles, macrophages2ème contact de lorganisme avec le même allergène Phase précoce Phase tardive, prolongée

12 En résumé. Premier contact avec lallergène, RI, production dIgE, fixation des IgE sur les cellules via les différents types de R sensibilisation. Second contact avec lallergène, fixation sur le Fab des IgE, pontage des R, activation des signaux intracellulaires, dégranulation rapide des médiateurs pré-formés et induction plus lente de la synthèse dautres médiateurs phase effectrice Phase effectrice précoce (ex : allergie des voies respiratoires) Mastocytes, Basophiles quelques minutes après lintroduction de lallergène: œdème, érythème, contraction des fibres musculaires lisses (bronchospasme de lasthme) Phase effective tardive Eosinophiles, neutrophiles, macrophages, Lymphocyte T dans les heures qui suivent, persiste 1 à 2 j: réaction inflammatoire de résolution lente, en plusieurs pics

13 Manifestations cliniques Anaphylaxie systémique: choc anaphylactique: détresse respiratoire, hypotension mort possible Venins dHyménoptère, médicaments (pénicilline, curare)….. Anaphylaxie localisée: Rhinite allergique: « rhume des foins » (allergènes aériens, mastocytes des muqueuses (œil, nez, tractus resp sup) Asthme: allergènes aériens et mastocytes tractus resp inf Cutanée: urticaire, réaction papuleuse avec œdème et érythème, dermatite atopique (eczéma allergique) Allergies alimentaires: vomissements, diarrhée, asthme, urticaire

14 Eczema

15 Urticaire

16 Angio-œdème localisé Œdème de Quincke

17 Les allergènes ou composants allergéniques Tout antigène ou haptène qui, dans certaines conditions et chez certains individus, induit la synthèse dIgE, puis se liera de manière spécifique à celles-ci pour provoquer des manifestations cliniques variées. Élargissement possible aux HS sans IgE (type II, III, IV) Ag : - pollens, déjections dacariens, phanères danimaux, venins dinsectes, aliments… PM >10kDa - souvent conservés au cours de lévolution haptènes : médicaments, ions metalliques PM < 1000Da

18 Prédisposition génétique: polygénique. RI de lhôte+++. Démontrée par les études génétiques familiales. Risque pour un enfant dêtre atopique : 0 parent allergique 15% 1 parent allergique 25% 2 parents allergiques 50% (80% si même maladie). Concordance au sein dune fratrie : 40% entre non jumeaux ou jumeaux dizygotes 80% entre jumeaux monozygotes élevés ensemble 50% entre jumeaux homozygotes élevés séparément. Au sein dune même famille, les manifestations cliniques sont variable autres facteurs:. Nature chimique : 25% sont des enzymes. Voie de pénétration. Durée et fréquence dexposition Facteurs déterminant le potentiel allergisant dun Ag :

19 . Influence de lenvironnement - Très forte augmentation de la prévalence depuis 25 ans (X2 ?) - Le mode de vie « occidental » des pays « développés » est un facteur de recrudescence des allergies : tabagisme, gasoil, plantations, animaux familiers, alimentation (modifications de la flore intestinale) diminution de la pression infectieuse: amélioration de lhygiène + : prévention infections - : maladies allergiques Prévalence : 20% à 25% dans les populations occidentales. Au moins un français sur quatre à une période de sa vie. 300 millions dasthmatiques dans le monde, 3 millions en France. 10 à 20% des enfants ont eu un eczéma; 15 % un asthme. Asthme de lenfant peut disparaître à ladolescence. Maladies chroniques, évoluant par poussées pour certaines, qui persistent souvent toute la vie; peuvent apparaître > 60 ans Epidémiologie

20 Allergènes. Classification OMS : vertébrés invertébrés plantes but : clonage des allergènes; importance dans le diagnostic et limmunothérapie. Classification commerciale : utilisée par les industriels, à visée diagnostique et thérapeutique. pollens : graminées, herbacées, arbres. acariens : domestiques,. animaux : chat, chien, lapin, rats (de laboratoire). insectes et venins dhyménoptères. aliments dorigine végétale : céréales, noix, légumes, fruits, aromates. aliments dorigine animale : œuf, lait, viandes, poissons, crustacés. moisissures et levures. parasites : echinococcus. allergènes professionnels : isocyanate, formol, latex. médicaments : antibiotiques, curares, aspirine. divers : coton…

21 . Classification selon la porte dentrée : utilisée par les cliniciens Pneumallergènes = allergènes inhalés >10m rhinites et conjonctivites <10m asthme <4m alvéolites saisonniers (pollens, calendrier et prévisions disponibles) péri-annuels (acariens, poils chat, bactéries et champignons) Trophallergènes = allergènes alimentaires ingérés enfant : protéines du lait de vache, œuf, farine, arachide, soja manifestations digestives et cutanées (50 décès/an France) adulte : poissons, crustacés, farines, noix, ombellifères manifestations cutanéo-muqueuses et systémiques Dermallergènes = allergènes cutanés souvent des haptènes Allergènes à pénétration parentérale venins dhyménoptères; 20% de la population; risque de choc; érythème et œdème 1h après piqûre (# petite réaction locale immédiate) Cas particulier des médicaments : utilisent toutes les portes dentrée

22 Recherche dun allergène Interrogatoire minutieux: circonstances dapparition des premiers signes, caractère saisonnier, lieu et conditions de logement, sols, literie, animaux familiers, conditions climatiques de déclenchement, profession et conditions de travail, aliments, médicaments, loisirs, effort…. Tests cutanés: Intradermique aux allergènes suspectés réaction locale mais attention ! In vitro : Recherche dIgE spécifiques dallergènes Dosage de médiateurs solubles:. Histamine sérique : 10 min à 1 h après une suspicion de choc. Tryptase sérique : plusieurs h après le choc.

23 cible IgG/IgM Activation du Complément Lyse cellulaire Cellule NK Neutrophile Eosinophile cible Perforine/Granzyme Enzymes lytiques Macrophage Enzymes lytiques 1) Activation du complément 2) Mécanisme dADCC II – Lhypersensibilité de type II : médiée par les Acs IgG/IgM

24 - Physiologie : élimination des agents pathogènes, des cellules infectées, des cellules tumorales - Pathologie : 3 exemples 1) Les chocs transfusionnels (agglutinines de groupes sanguins) 2) Les incompatibilités rhésus (mère Rh– et fœtus Rh +, la mère développe des alloAcs contre les GR du fœtus) 3) Les anémies hémolytiques médicamenteuses GR Pénicilline Complexe Haptène -Porteur Ac antimédicament/protéine GR + C Lyse des GR II – Lhypersensibilité de type II : médiée par les Acs

25 Précipitation anormale de complexes immuns sur les parois des vaisseaux ou sur les membranes basales: 1- Près du site dentrée de lAg: réaction localisée 2- Complexe immuns formés dans la circulation: en excès dAg, petits complexes qui se déposent dans divers sites: réaction généralisée Peut survenir lors du premier contact avec lAg, dès que les Ac sont libérés 1) Réaction dHS de type III localisée a) Modèle expérimental localisé : la réaction dArthus Injection ID ou SC dun Ag pour lequel lanimal possède des IgG ou des IgM œdème et érythème en 4 à 8h III Lhypersensibilité de type III médiée par les complexes immuns

26 Réaction expérimentale dArthus: Injection ID ou SC dun Ag pour lequel lanimal possède des IgG ou des IgM œdème et érythème en 4 à 8h vaisseau Ag Activation du complément peau IgG ou IgM spécifiques Complexe immun mastocyte Anaphylatoxines C3a, C5a Chimioattractants (C5a) Médiateurs Histamine C3b PN adhèrent et phagocytent lIC libèrent des enzymes, des FRO…

27 - b) HS de type III localisées chez lhomme. Piqûre dinsectes. Alvéolites à la suite dinhalation de spores bactériennes, champignons «maladie du poumon des fermiers » : inhalation de moisissures présentes dans le foin « maladie des éleveurs doiseau » inhalation de protéines dérivées des déjections doiseau

28 2) Réaction dHS de type III généralisée Existence de complexes immuns circulants, en raison dun excès dAg introduit défaut délimination physiologique par les phagocytes précipitations multiples ( reins, capillaires, articulations…) a) Ex type : La maladie sérique: Ag en cause : sérums hétérologues (anti-tétanique autrefois, sérum antilymphocytaire de lapin, Acs monoclonaux de souris non humanisés) Signes cliniques : vers le 10ème jour, fièvre, fatigue, éruption (vascularite), arthrite, glomérulonéphrite

29 Maladie sérique expérimentale : corrélation entre symptômes cliniques et (albumine bovine chez lapin) présence des complexes immuns Ags libres Acs libres Maladie sérique symptomatique Complexes immuns JOURS 0 b) Autres exemples chez lhomme Maladies auto-immunes (lupus, PR) Maladies infectieuses (glomérulonéphrite post streptococcique)

30 Nbs chimiokines IL-12 CD28 TCR Th1 CD80/86 CMH II CD4 CPA IFN- Th1 IL-2 Th1 IL-2 Th1 IFN- IL-2 IV – Lhypersensibilité de type IV, retardée,à médiation cellulaire Retardée:48 à 72 h délai nécessaire à la rencontre de lAg avec T spécifiques, leur prolifération et migration des mono/macrophages Après un 1er contact avec lAg, les CD4 TH1 mémoires sensibilisées à lAg prolifèrent et produisent des chimiokines et cytokines lors dun 2ème contact avec lAg accumulation de macrophages Macrophage Monocytes et cytokines Macrophage Activation des m

31 Dermatites de contact : réponses au formol, nickel, cosmétiques, végétaux….. Ces substances (svt haptène) se complexent aux protéines de la peau, sont internalisées par les cellules de Langerhans et déclenchent la réponse LyT spécifique Physiologie: défense contre les bactéries à multiplication intracellulaire: Ex: mycobactéries. Pathologie HS Type IV prolongée : Ex :Granulome tuberculeux libération denzymes protéolytiques par les macrophages lésions tissulaires Exploration dune réaction dimmunité cellulaire Ex: Intradermo réaction à la tuberculine induration et rougeur 48 à 72 h Après linjection chez les sujets vaccinés par le BCG ou ayant été infectés par M. Tuberculosis

32 Eczéma de contact cosmétique nickel de la montre

33 Problèmes des médicaments Certains médicaments peuvent induire des hypersensibilités de tous les types; Ex: la pénicilline Type de réactionAnticorps ouManifestations d HSLymphocytes induitscliniques IIgE Urticaire, choc anaphylactique IIIgM, IgGAnémie Hémolytique IIIIgG Maladie sérique Glomérulonéphrite IV Lymphocytes TH1 Dermatite De + en + fréquent: 40% HS de type I 30% HS de type IV

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35 8 – Bases thérapeutiques. Eviction de lallergène (animal domestique, aliment, médicament…). Médicaments non spécifiques : (cf cours pharmacologie ) - antihistaminiques : liaison aux R de lhistamine sur les cellules cibles (anti H1 et anti H2) 2009 : rupatidine (anti H1 et antiPAF-R) - inhibiteurs de la dégranulation : cromoglycate de sodium (inhibe linflux de Ca++) théophylline (augmente le taux dAMPc) - stimulants du système adrénergique : adrénaline dans le choc - anti-inflammatoires : corticoïdes - antileucotriènes :. Inhibiteur de la 5-lipoxygénase (zileuton). Agents bloquants le récepteur du cysteinyl leucotriène CysLT1 (montelukast et zafirlukast)

36 - Ac monoclonal anti IgE (omalizumab, Xolair ® ) Nouvelles stratégies spécifiques:. Indications actuelles : asthme adulte et enfant >12 ans, rhinite allergique sévère. Indications en cours détude : allergie aux arachides, dermatite atopique, allergie aux latex. Preuve de létiologie allergique encore nécessaire - Ac monoclonal anti-récepteur de lIL-5 : destruction des éosinophiles par ADCC. En phase 1 - Ac monoclonal anti-IL-9 : diminution de linflammation et de lhyperréactivité bronchique. En phase 2 - Induction de LyT régulateurs spécifiques autologues

37 . Immunothérapie spécifique :. administration répétée de doses croissantes dallergène - voie sous cutanée - voie sublinguale liquide - comprimé : Grazax ® (graminées), Oralair ® (graminées, bouleau, acariens). indications précises : Ag connu, éviction impossible, sévérité clinique. mécanisme daction : - activation des LyT rég et des LyTh2 switch IgE / IgG4 - modifications de la balance : IL-4 IL-5 IFN - induction de LyT régulateurs Foxp3+ CD4+ CD25+ IL-10 et TGF faibles LTr1 : CD4+ IL-10 et TGF forts diminution du nombre et de létat dactivation des cellules effectrices de lHSI

38 Mécanismes immunologiques de limmunothérapie dans lallergie

39 Influence de la prédisposition génétique. Démontré par les études génétiques familiales. Risque pour un enfant dêtre atopique : 0 parent allergique 15% 1 parent allergique 25% 2 parents allergiques 50% (80% si même maladie). Concordance au sein dune fratrie : 40% entre non jumeaux ou jumeaux dizygotes 80% entre jumeaux monozygotes élevés ensemble 50% entre jumeaux homozygotes élevés séparément. Au sein dune même famille, les manifestations cliniques sont variables Gènes potentiellement impliqués (certains allèles associés à des manifestations atopiques particulières et/ou IgE élevées) : HLA-DR1 / Fel d 1 (chat) HLA-DR2 et 5 / Amb a V et VI (ambroise) gène V (8.1) du TCR / Der p 1 et 2 (acariens) Chromos 11q13 : chaîne du Fc R1 Chromos 5q : gènes de IL-3, IL-4, IL-13, IL-4R, R adrénergiques Chromos 6 : gènes du TNF

40 Mastocyte muqueux. Nombre augmenté dans la muqueuse nasale au cours des rhinites et de lasthme. Produisent de nombreuses cytokines (IL-3, IL-1, GM-CSF, IL-4, TNF…)

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