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Infections sur les virus des hépatites B et C 1- Généralités Hépatites = lésions inflammatoires du foie de causes multiples Infectieuses Médicamenteuses.

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1 Infections sur les virus des hépatites B et C 1- Généralités Hépatites = lésions inflammatoires du foie de causes multiples Infectieuses Médicamenteuses Auto-immunes -Les hépatites aigües infectieuses sont fréquentes souvent asymptomatiques -Les atteintes hépatiques sont liées à : action cytopathique directe du virus causal action immunitaire contre les cellules hépatiques, le plus souvent

2 2- Tableau clinico-biologique,sil existe, associe Ictère fébrile, prurigineux Sensation de fatigue, dimunition de lappétit Décoloration des selles Brunissement des urines Douleurs abdominales Augmentation +/- importante des transaminases, témoignant de la cytolyse et de laltération du fonctionnement hépatique

3 3- Quels virus sont capables dentraîner des lésions hépatiques ? hCMV, EBV, HSV1, HSV2, Virus de la fièvre jaune, Mais principalement les 5 virus des hépatites A, B, C,D (delta) et E. Ces 5 virus dits des hépatites ont véritablement un tropisme hépatique quasi-exclusif, bien quils appartiennent à des familles bien différentes et quils sindividualisent par leur mode de transmission, leur évolution et lexistence ou non dun vaccin.

4 4- Ces virus sattaquent au foie qui est lun des organes les plus volumineux et lun des plus importants du corps humain. Il joue un rôle essentiel dans lorganisme

5 VIRUS de LHEPATITE B (VHB ou HBV) 1- Infection à VHB = Infection à 4 risques+++ Hépatite fulminante Hépatite chronique active Cirrhose Hépatocarcinome - Hépatite B : cause la plus fréquente de maladies hépatiques et du cancer du foie - Hépatite B : 100 fois plus contagieux que le VIH : British Liver Trust Hepatitis, Hépatite B : 10 ème cause de mortalité dans le monde : J. Viral hepatitis 2004, 11 : Hépatite B : Mortalité > 10^6 personnes/an dans le monde

6 VIRUS de LHEPATITE (suite) 2- Structure du virus VHB : hepadnaviridae en raison de son tropisme Hépatique et de la nature de son génome = ADN ou DNA

7 7 16 RÉPLICATION VIRALE Particules de Dane : 42 nm, virus entier, infectieux Sphérules ou tubules : 22 nm Excès d antigène Hbs à fois plus abondantes

8 3 a)DNA Virus DNA circulaire, bicaténaire sur les ¾ de sa circonférence : petite taille 1,6 x10^6 Daltons ~ 3200pb Ce DNA est associé à une DNA polymérase DNA-dépendante. (voir cycle de réplication) Génome extrêmement compact ; protéines virales codées dans des cadres de lecture partiellement chevauchants. b)Capside ou core du virus ( diamètre 27 nm) contient le génome. Elle est faite dantigène Hbc (c pour capside) et dantigène Hbe c)Enveloppe non membranaire formée de lipides cellulaires et de protéines virales appelées Hbs (s pour surface) entourant la capside ou le core.

9 4 a)Complexité des 4 cadres de lecture (ORF) du virus de lhépatite B (VHB) se chevauchant Le gène S code pour Hbs subdivisé en pré S1, pré S2 et S : ORF s/préS S : Ag HBs M : préS2 + Ag HBs L : préS1 + pré S2 + HBs Le gène C code pour HBc et HBe,subdivisé en pré C et C : ORFc C : Ag Hbc pré C/C = Ag Hbe Le gène P code pour la DNA polymérase virale : ORF P Le gène X code pour une protéine transactivatrice : transactivateur doncogènes cellulaires transactivateur de transits viraux 4 a)Complexité des 4 cadres de lecture (ORF) du virus de lhépatite B (VHB) se chevauchant Le gène S code pour Hbs subdivisé en pré S1, pré S2 et S : ORF s/préS S : Ag HBs M : préS2 + Ag HBs L : préS1 + pré S2 + HBs Le gène C code pour HBc et HBe,subdivisé en pré C et C : ORFc C : Ag Hbc pré C/C = Ag Hbe Le gène P code pour la DNA polymérase virale : ORF P Le gène X code pour une protéine transactivatrice : transactivateur doncogènes cellulaires transactivateur de transits viraux

10 b) 2 ème complexité liée aux antigènes codés Antigène HBs 1- Excès dantigènes HBs qui sauto-assemblent en tubules et sphérules 22nm de diamètre dépourvus de génome viral, très abondants. 2- Mais HBs entoure aussi le génome viral complet = particules de Dane de 42 nm très minoritaires par rapport aux tubules et sphérules (108 versus 1013 particules) : particules contagieuses. Lantigène HBs est le principal marqueur sérique dinfection. Il est aussi présent dans le cytoplasme des hépatocytes. Antigène HBc : 1- Antigène HBc associé à la capside ou core, présent dans le noyau et napparait pas libre dans le sérum alors quil est présent dans les particules de Dane. 2- Sa forme tronquée => Antigène HBe, produit de sécrétion de lantigène HBc, est retrouvé dans le sérum. Ag Hbe dans le sérum est un témoin dune infection active

11 6- Cycle de réplication de lHépatite B, existence dune étape de transcription Utilisation dun récepteur cellulaire non encore identifié liaison avec les protéines denveloppe du virus (HBs, pré-S2 et/ou pré-S1) Décapsidation dans le cytoplasme de la cellule hépatocytaire Pénétration dans le noyau de la cellule Brin positif de longueur variable est complété doù ADN bicaténaire circulaire complet sous forme hyper-enroulée Réplication virale passe par un ARN pré-génomique encapsidé, transcrit en DNA génomique par DNA polymérase virale, douée dune activité transcriptase inverse.

12 7- Sites de réplication Le principal site de multiplication de HBV est le foie et ses hépatocytes. - Mais aussi dautres sites : cellules de la moelle osseuse, cellules mononuclées du sang périphérique (monocytes, lymphocytes B et T) ; pancréas, reins, peau. N.B. Formes réplicatives sont rarement retrouvées en dehors des hépatocytes. - Au cours de lhépatolyse on invoque le rôle de la réponse immunitaire en particulier lymphocytes T cytotoxiques spécifiques du virus hépatite aigüe et en particulier Hépatite fulminante : conséquence de la réponse immune.

13 13 Physiopathologie VHB (1) Virus à tropisme hépatocytaire mais peu cytotoxique Intensité du conflit virus-réponse immunitaire détermine la gravité de l'infection et le polymorphisme de l'hépatite B –lymphocytes T CD8+: destruction des cellules infectées –lymphocytes B : production Acs neutralisant les virus circulants

14 14 Tolérance immune Phase de clairance Hépatite chronique Seroconversion Guérison !!! (réponse intense, polyclonale, Multispécifique) Hépatite fulminante Cytotoxicité massive CD8+ HBV CD8+ HBV CD8+ HBV CD8+ HBV

15 15 Evolution différente selon lâge dinfection Pays de faible endémiePays de forte endémie Infection âge adulte Infection dans lenfance Evolution vers la chronicité 5% hépatite chronique80% hépatite chronique Entretien de lépidémie

16 16 Histoire naturelle de l'infection virale B Hépatite aiguë Contage Guérison 90-95% Infection chronique 30% 5-10% 70% Hépatite chronique Cirrhose 20% 20% (3-5%/an) Ag HBs- AntiHBs+ & HBc+ Ag HBs+ 70% asymptomatique 30% symptomatique 30% symptomatique 1% fulminante TH 1% fulminante TH Incubation : 6 sem à 6 mois Portage sain CHC

17 17 Situation endémique, Répartition mondiale LHépatite Virale B : Problème de Santé Publique Mondial Majeur >2 milliards personnes exposées 360 millions porteurs chroniques Zones de forte endémie : Afrique, Asie:10% porteurs chroniques dans certaines régions. Transmission périnatale de l'infection due au portage chronique de la mère Zones de faible endémie : pays industrialisés: infection acquise age adulte France : taux de portage chronique ( personnes) 1000 nouveaux cas dhépatite chronique / an 15 cas dhépatite fulminante / an

18 18 Profils et marqueurs clés de l'infection par le VHB Ag HBsAnti-HBsIgM HBcAnti- HBcAgHBeAnti-HBeADN-VHB Aiguë ++ ++/- Guérie + (-) +-+/- Vaccination + (>10UI/L) Chronique + 6 mois + Active /- + inactive Indétect. Mutant pré- core

19 19 Ag HBe Mois après exposition Transaminases Symptômes Seuil de détection Taux relatifs des marqueurs Ag HBs Anti-HBe Anti-HBs Anti-HBc Tests importants ADN Particules VHB Ig M anti-HBcIg G-Anti-HBc Phase Incubation Phase aiguë précoce tardive Convalescence Ag HBsAnti-HBs Evolution des marqueurs après une hépatite aiguë dévolution favorable IgM anti-HBc

20 20

21 21 Dépistage, détection précoce de linfection Distinction entre porteurs sains d'Ag HBs et porteurs chroniques asymptomatiques Détermination des patients porteurs chroniques candidats à un traitement antiviral Détection des virus mutants pré-C : Ag HBe négatif Réactivation du VHB en particulier chez les immuno- déprimés Marqueur defficacité thérapeutique ADN du VHB-Indications

22 22 Mutants pré C VHB 1814 ARNm de l'AgHBe ARNm de l'AgHBc ADN VHB Région pré- C Région C Mutation A ARNm de l'AgHBe, interrompue au Codon 1896 ARNm de l'AgHBc Codon stop

23 23 Mutants pré-C du VHB Incapacité à sécréter lAgHBe du fait dune mutation dans la région pré-C 40 à 80% des hépatites chroniques dans le Bassin Méditerranéen sont dûes à des virus mutants pré-C Le mode de transmission est similaire à celui de la souche sauvage (sexuelle, toxicomanie, TMF…) Fréquence plus élevée des hépatites aiguës sévères et fulminantes ??? France : apparition après plusieurs années dévolution dune hépatite B chronique par accumulation de mutations aléatoires Attention : profil sérologique particulier sans AgHbe

24 Traitement de linfection à VHB a)Eléments décisionnels -Il est institué dans les formes évolutives par hépatite chronique -Des facteurs viraux sont à prendre en compte : Ag Hbe, DNA viral, génotypes et variants-génotypes ie sous-génotypes du virus. b)Génotypes et sous-génotypes -Un total de 10 génotypes VHB sont identifés avec des distributions géographiques distinctes – (current Gastroenteroly, 2012, 14 (1): 37 – 46), Dont -Quatre génotypes A,B,C,D sont étudiés de façon extensive [divergence de +8% critère de 1988 pour différencier les génotypes] c) Les génotypes influencent lhistoire naturelle de la maladie hépatique liée au VHB, mais aussi la réponse au traitement. Ex : Les génotypes A et B : taux de réponse plus élevé en comparaison avec C et D (Current Gastro-enterology reports, 2012, 14 (1) : 37 – 46.

25 Traitement de linfection à VHB (suite) C) Quelques particularités -Progression à la chronicité : taux plus élevés avec A et D, quavec les autres génotypes. -Séroconversion de Hbe Ag spontanée avec taux plus élevés pour génotypes A et B. -Maladie hépatique plus avancée et progression vers carcinome hépato-cellulaire pendant la chronicité génotypes C et D sont plus fréquentes. -Génotypes A1,C1,B2-B5 et H complications sérieuses > génotypes A2, B1 and B6. -Génotypes A et B : taux de réponse à interféron > génotypes C et D Doù Nécessité de génotypage du virus pour une meilleure prise en charge de ttrt.: associer si possible génotypage IL28B (polymorphisme rs er rs ). Surtout qud peg-interféron est administré : prédiction de lévolution, dailleurs pas toujours confluente en Asie / VHB.

26 QUELLES SONT LES MOLECULES UTILISEES ET CONDUITES THERAPEUTIQUES ? a)En France, autorisation de mise sur le marché (AMM) pour les molécules Interféron alpha a, b, ou 2a pégylé Vidarabine Lamirudine ou 3TC Adéfovir (hepsera) Ténofovir (viradal ?) 3 TC émergence de résistance ++ par mutation du gène P de la polymérase au niv. site YMMDD (M V). Traitement lourd et contraignant avec de nombreux effets secondaires (2 patients sur 3) diminution des doses jusquà arrêt même du traitement. b)Hépatite fulminante : Transplantation hépatique en urgence

27 c) Indication durgence de contamination piqûre avec matériel souillé, ingestion ou projection dans lœil ou sur le visage injection de polyglobulines spécifiques avec 2 risques : - possibles mutations déchappement à la sérothérapie - possibles mutations déchappement à la vaccination mutations au niveau du gène S. N.B. Une autre mutation est la mutation pré-C rendant le diagnostic difficile –voir ce dernier d) Acte capital de prévention : La vaccination +++ Vaccin obtenu par génie géntique : efficatié +++ ; inocuité +++ induction dAc anti-HBs neutralisants, protecteurs ; pas dAc anti-HBc Vaccin protecteur contre linfection à virus de lhépatite delta : VHD

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29 29 Virus


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