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Déficits Immunitaires: Origines génétique et acquise L3 Physiopathologie du système immunitaire et immunothérapies Bertrand Arnulf Immuno-hématologie Saint.

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1 Déficits Immunitaires: Origines génétique et acquise L3 Physiopathologie du système immunitaire et immunothérapies Bertrand Arnulf Immuno-hématologie Saint Louis

2 Tissus Microbes Bactéries, virus parasites, champignons Agression Plaie, effraction Inflammation Macrophage Polynucléaire N Lymphocytes T NK Immunité InnéeImmunité adaptative PériphérieOrganes lymphoïdes Ganglion Monocyte Lymphocyte B Plasmocyte CD4CD8 Réponse immunitaire Cellulaire Humorale Cellule Dendritique PhagocytoseMigration Complément

3 CSH CSL CSM Progéniteur myéloïde Polynucléaires (granulocytes) neutrophile éosinophile basophile Monocyte Macrophage Cellule dendritique Lymphocytes B T CD4 Cellules NK T CD8

4 Ontogenèse des lymphocytes T et différenciation B Moelle osseuse thymus Lymphocyte T mature Ganglion lymphatique Organes Lymphocyte B naïf Cellules souches Progéniteur Commun Lymphocyte T immature plasmocyteB mémoire Deficit Immunitaire Héréditaire ou acquis

5 Déficits Immunitaires Défaut héréditaire (primitif) ou acquis (secondaire), Maturation/activation lymphocytaire B et/ou T (humorale/cellulaire) Mécanismes effecteurs immunité innée/adaptative Susceptibilité aux infections: Insolites: germe, sévérité, récurrence, chronicité, résistance Nature des microbes type de déficit Parfois, autres complications Certains cancers (infection par virus oncogène: EBV) Lympho-proliférations (hyperplasie, granulome) Auto-immunité (déficit T régulateurs...), auto-inflammation

6 Déficits immunitaires combinés sévères (DICS) Défaut immunité cellulaire et humorale = rares mais sévère Révélation dans premières années de la vie Diagnostic urgent à faire

7 CSH CSL CSM Progéniteur myéloïde Polynucléaires (granulocytes) neutrophile éosinophile basophile Monocyte Macrophage Cellule dendritique Lymphocytes B T CD4 Cellules NK T CD8

8 Pré BCR T Pré TCR T Pro BPré BB immature naïf mature précurseur B B mature simple positifdouble positifPro TPré T précurseur T Déficit ADA Déficit RAG Mutation c Di George Agénésie thymique Mutation BTK

9 Système Immunitaire: Les acteurs Déficit Combiné Sévère (SCID) 45%

10 Hématopoïèse

11 Mutation c Récepteur Il2, 4, 7, 9, 15 Déficit Combiné Sévère (SCID) 45%

12 Déficits immunitaires complexes/syndromiques Association déficit immunitaire B et T et autres symptômes Syndrome de Wiskott-Aldrich (lié à lX): WASP (cytosquelette) eczéma, thrombopénie (microplaquettes) infections bactériennes et/ou virales répétées Auto-immunité et lymphomes lymphopénie CD8, hypogammaglobulinémie Ataxie-Télangiectasie (AR): ATM (réparation ADN) ataxie cerebelleuse, télangiectasies (conjonctives) déficit cellulaire avec lymphopénie progressive, baisse IgA, G Cancers et lymphomes

13 Déficits immunitaires Humoraux

14 plasmocyte précurseur B lymphocyte B «naïf» follicule lymphoïde moelle osseuse mutations somatiques commutation isotypique (antigène, lymphocytes T) Lymphocyte B mémoire réarrangement des gènes des Ig plasmoblaste Plasmocyte à IgM Développement et différenciation des lymphocytes B 10 8 ly. B/ jour

15 mutations somatiques Antigène, lymphocytes T plasmocyte précurseur B lymphocyte B «naïf» follicule lymphoïde moelle osseuse B mémoire plasmoblaste commutation isotypique Réarrangement gènes Ig Plasmocyte à IgM

16 Lymphopoïèse B Plasmocyte Cellule souche Pro-B Pré-BB immatureB mature IgM IgD Moelle osseuse Périphérie 5

17 Lyn Fyn PLC- Ras, Raf, MEKK1 Ca++ Calmoduline Calcineurine NFAT JNK AP-1 NF B Activation B Blk Transduction du signal par le BCR Syk BTK BLNK Ig (CD79a) Ig (CD79b) ITAM Aggregats

18 Déficits immunitaires Humoraux Agammaglobulinémie (lié à lX): mutation tyrosine kinase de Bruton Mutations chaîne lourde mu, lamba 5, Iga/Igb, BLINK (AR) Syndrome hyper IgM: CD40L (lié à lX) déficit humoral et cellulaire CD40, AID, UNG (AR) déficit humoral Syndrome lymphoprolifératif lié à lX (XLP, syndrome de Purtilio) susceptibilité à la primo infection EBV, (défaut de SAP), XIAP Déficit immunitaire commun variable Déficit en sous classe (IgG2, IgG4, IgA): (fréquence déficit IgA 1/600)

19 Lyn Fyn PLC- Ras, Raf, MEKK1 Ca++ Calmoduline Calcineurine NFAT JNK AP-1 NF B Activation B Blk Transduction du signal par le BCR Syk BTK BLNK Ig (CD79a) Ig (CD79b) ITAM Aggregats

20 Lymphopoïèse B Plasmocyte Cellule souche Pro-B Pré-BB immatureB mature IgM IgD Moelle osseuse Périphérie 5

21 B T Ag mutation somatiques Commutation isotypique (AID) Proliferation cellulaire (6-8 h division) Ag Réponse immunitaire dans le centre germinatif: maturation daffinité Cell B naive plasmocyte Formation de B mémoire Sécretion dIg Cellule B mémoire T T T Réseau de cellules Folliculaires dendritiques centrocyte centroblaste Apoptose massive des B de faible affinitéSélection des B de forte affinité

22 B mémoireplasmoblaste lymphocyte B «naïf» Plasmocyte à IgM T Prolifération Mutations somatiques Séléction des B de haute affinité Apoptose des B de faible affinité Commutation isotypique (switch) CD40 AID Centroblaste Centrocyte CFD

23 Hyper-IgM syndrome HIGM Déficit du « Switch » ??AD UNGHIGM4<5%AR CD40HIGM3<5%AR AIDHIGM210-20%AR CD40LHIGM155-60%X-linked

24 Déficit immunitaire commun variable 1cas/30,000, H=F Anomalie génétique identifiée chez peu de malades mais familiales 25% Révélation souvent après ladolescence IgG<5g/l; déficit IgA (50%) Nombre de lymphocytes B normal mais défaut B mémoires Défaut fonctionnel T rare Infection ORL et pulmonaires, digestives ( Giardia, Salmonella, Campylobacter) Syndrome lymphoprolifératif (40%) et auto-immunité (cytopénies) (20%)

25 Déficits primitifs de limmunité innée

26 Tissus Microbes Bactéries, virus parasites, champignons Agression Plaie, effraction Inflammation Macrophage Polynucléaire N Lymphocytes T NK Immunité InnéeImmunité adaptative PériphérieOrganes lymphoïdes Ganglion Monocyte Lymphocyte B Plasmocyte CD4CD8 Réponse immunitaire Cellulaire Humorale Cellule Dendritique PhagocytoseMigration Complément

27 Déficits de limmunité innée Déficit en Complément voie classique (C2, C3 ou C4): infections bactériennes à germe encapsulés (Steptococcus Pneumoniae, Haemophilius Influenzae B, Neissseria Meningitidis) association maladies auto-immunes (lupus, GNMP) voie alterne (facteur H, I): infections bactériennes à germe encapsulés, GNMP, SHU déficit en properdine infection à Neissseria Meningitidis Complexe dattaque membranaire (C5 à C9) infections bactériennes à Neissseria Meningitidis

28 Voie classique C1q, C1r, C1s MBL, MASPs Voie des lectines C4, C2 C4b2a C3 Properdine C3bBbVoie alterne Facteur D Facteur B C3b Voie finale commune C5, C6, C7, C8, C9 C8 C7 C6 C5b Poly C9 Lyse osmotique Anaphylatoxines Chimiotactisme Opsonisation Système du Complément

29 Déficits de limmunité innée Déficits phagocytaires ou neutropénies infection à pyogenes (abcès cutanés, peri-orificielles, aspergillose) quantitatifs: Agranulocytose de Kostmann (HAX1), Schwachman-Diamond (SDBS), ELA2 qualitatifs: Granulomatose septique chronique (NADPH oxydase ) Chédiak-Higashi (défaut lysosome: LYST ) Susceptibilité aux mycobactéries: BCGite défaut IL12/IFN gamma (phagocytes, T, NK)

30

31 Déficit immunitaire primitif: Approches thérapeutiques Contrôle des infections et correction déficit: Substitution en immunoglobulines polyvalente (déficit humoral) Greffe de moëlle allogénique Substitution enzymatique (déficit ADA) Thérapie génique (ADA, SCID gammaC)

32 Déficit immunitaire - Orientations et explorations - Infections ORL et broncho-pulmonaires (Streptocoque, pneumocoque, hémophilus) >Déficit humoral (immunoglobulines) Méningites à méningocoque >Déficit en Complément (C5-C9) Infections virales chroniques ou récidivante (HSV, VZV, HPV...) Infections à germes intra-cellulaires (Listeria, mycobactéries, salmonelles...) >Déficit T, IFN, IL12 Infections fongiques et intra-cellulaires chroniques >Déficit des fonctions macrophagiques et polynucléaires

33 Les grandes orientations pratiques Polynucléaire Phagocytose Lymphocyte T Immunité cellulaire T Immunité immédiate Complément IgM naturelles Immunité humorale Lymphocyte B Immunoglobulines Pneumocoque Haemophilus Aspergillose Staphylocoque Mycobactérie Pneumocystose CMV

34 Quest-ce que lOpportunisme ? Pneumocoque Haemophilus Tuberculose M. atypique Légionellose Aspergillose Pneumocystose Infections Banales Infections Opportunistes

35 Exploration dun déficit immunitaire primitif (DIP) Comment sorienter –Interrogatoire –Arbre généalogique –Examen clinique Comment situer lanomalie –Hémogramme –Dosage des Immunoglobulines et réponses anticorps –Dosage du Complément –Phénotypage lymphocytaire –Fonction des polynucléaires et fonctions lymphocytaires Comment définir lorigine du DIP –Dosages enzymatiques –Séquençage génétique

36 Interrogatoire et Examen Clinique Enfance –Maladies infantiles classiques –Vaccins (BCGite ?) –Verrues, zona –« toujours malade » Infections –Pathogène –Opportunisme –Sévérité, récurrence, chronicité, résistance … Complications non (directement) infectieuses –Hyperplasie lymphoïde, adénopathies, splénomégalie –Granulomatose –Tumeur: lymphome, HPV invasif, Kaposi … –Cytopénie auto-immune

37 Exploration dun déficit immunitaire primitif Arbre généalogique

38 Hémogramme –Polynucléaires neutrophiles –Lymphocytes –Monocytes –Corps de Jolly –Plaquettes (nombre et taille) Orientation biologique: NFS

39 Electrophorèse des protides –hypogammaglobulinémie Dosage IgG, IgA, IgM –(B60 … 16) Sous-classes IgG (si IgG normales) Immunofixation Orientation biologique: Immunoglobuline/Anticorps

40 Explorations de lImmunité adaptative In Vitro Cytométrie en Flux: - Phénotypage lymphocytaire T et B - Marqueurs dactivation lymphocytaire - Marqueurs cellule naïve/cellule mémoire Tests fonctionnels: - Prolifération - Production de cytokines - production dAcs (B) /Tests de cytotoxicité (T) In Vivo Production dAcs (B) Tests dHypersensibilité retardé (T) Défaut quantitatif ? Défaut qualitatif ?

41 Fonctions cellulaires Lymphocytes Prolifération / mitogènes PHA, ConA, PWM Prolifération / antigènes Candidine Tuberculine Toxo, CMV … Switch in vitro Système CD40/CD40L Production IFN Système IL12/IFN Polynucléaires Phagocytose sur lame Réduction du NBT Production anions O 2 - Production H 2 O 2

42 Etude des réponses vaccinales Diphtérie-Tétanos-Polio (T-dep) –HAV –HBV –Rage –… Pneumocoque non conjugué (T-indep) Haemophilus (T-indep) Réponse immédiate S4-S6 Maintien de la réponse (mémoire)M12 Pas chez des patients substitués …

43 Exploration dun déficit immunitaire primitif Interrogatoire / Examen Arbre familial Hémogramme Electrophorèse des protides Dosage IgG, IgA, IgM Réponses vaccinales HIV, HTLV-I Dosage Sous-Classes IgG Prolif. in vitro (Mg et Ag) Corps de Jolly Complément: CH50 Fonction PN, NBT Dosage ADA, PNP (1) (2)

44 Exploration génétique ? Exemple des hypogammaglobulinémies –XLA (Bruton)BTK –XLP (Purtilo)SAP, XiAP –HIGMCD40L, AID … –DICV Défaut de production d'anticorps hypo-IgG + [hypo-IgA et/ou hypo-IgM] Défaut de réponse vaccinale Ag protéique T-dep (DTP) Ag polysaccharidique (Pneumo23) 1 / M = F, ans, Formes familiales: 20-25% IgG < 5 g/l IgA < 0.70 g/l IgM < 0.40 g/l

45 Déficits Immunitaires acquis (secondaires) Infection VIH, HTLV-IDéplétion T auxiliaire CD4+ normaux Malnutrition/enteropathiesInhibition maturation/fonction lymphocytaires Syndrome néphrotiquefuite protéique (gammaglobulines) Irradiation/Chimiothérapie Envahissement médullaireDiminution production précurseurs médullaires Immunosuppresseurs Inhibition maturation/fonction lymphocytaires Hémopathies lymphoïdesTransformation tumorale des lymphocytes Hypogammaglobulinémie, anergie Splénectomie Asplénie fonctionnelleDiminution phagocytose des microbes

46 Déficit immunitaire acquis: Approches thérapeutiques Contrôle des infections, traitement étiologique et correction déficit: Traitement anti-rétroviral (VIH) Substitution en immunoglobulines polyvalente (déficit humoral) Antibio-prophylaxie Vaccinations: malade + proches

47 Déficits Immunitaires Défaut héréditaire (primitif) ou acquis (secondaire), Maturation/activation lymphocytaire B et/ou T (humorale/cellulaire) Mécanismes effecteurs immunité innée/adaptative Susceptibilité aux infections: Insolites: germe, sévérité, récurrence, chronicité, résistance Nature des microbes type de déficit Parfois, autres complications Certains cancers (infection par virus oncogène: EBV) Lympho-proliférations (hyperplasie, granulome) Auto-immunité (déficit T régulateurs...), auto-inflammation

48 Exploration immunité innée

49 Explorations de lImmunité cellulaire In Vitro NFS= Nombre de lymphocytes circulants Cytométrie en Flux: -Phénotypage lymphocytaire T: CD3- CD4- CD8- - Marqueurs dactivation lymphocytaire (HLA-DR) - Marqueur cellule naïve/cellule mémoire CD45RA+/CD62L+, CD45RA- ou RO+/CD62L+ central mémoire…. Tests fonctionnels: - Prolifération - Production de cytokines (Quantiféron) - Tests de cytotoxicité In Vivo Tests dHypersensibilité retardé (IDR)

50 Exploration de lImmunité Humorale In Vitro : Gammaglobulines Dosage des classes dIgs: IgG, IgA, IgM, IgE, IgD In Vivo : Production dAcs spécifiques en réponse à un rappel dAg vaccinal. Numération des Lymphos B Cytométrie: CD19-, CD20, -Ig de Mb, mémoire CD27 Etude de la Production dAnticorps in vitro après stimuation: (+Sous classes IgG1 à IgG4) Sérum Cel.mononuclées


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