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1 RISQUES LIÉS À UNE MAUVAISE UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES OU ECHEC DUNE ANTIBIOTHERAPIE : POURQUOI ??? Dr C.Aumeran Hygiène Hospitalière.

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1 1 RISQUES LIÉS À UNE MAUVAISE UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES OU ECHEC DUNE ANTIBIOTHERAPIE : POURQUOI ??? Dr C.Aumeran Hygiène Hospitalière

2 2 ECHEC THERAPEUTIQUE (1) Echec clinique : persistance ou aggravation des signes cliniques locaux et/ou généraux dinfection malgré lantibiothérapie Echec microbiologique : isolement persistant de/des bactérie(s) initialement isolée(s) Nécessité de changement de traitement ATB Facteurs d'origine variée Certains peuvent être évités par une approche thérapeutique plus rationnelle EFFETS SECONDAIRES DES ANTIBIOTIQUES

3 3 PLAN Echec pharmacologique lié à lantibiotique Echec lié à lagent pathogène Erreur didentification de lagent pathogène Echec lié au site dinfection Echec lié au patient « Faux » échecs

4 4 Echecs pharmacologiques liés à ATB (1) Prescription complexe : couvrir tous les germes en cause Ex : PAC grave : pas dassociation β-lactamine et ATB intra-cellulaire Infection polymicrobienne aéro-anaérobie : bactéries pathogènes non traitées (Anaérobies dans infections abdo, gynéco et parties molles) Infections sévères : choix de lantibiothérapie initiale Germes habituellement en cause pour la pathologie traitée Épidémiologie loco-régionale de la résistance de ce pathogène Choix de molécule initiale inadapté (1 ; 9) Retard thérapeutique surmortalité PAVM : mortalité 22 à 73% car BMR (P.aeruginosa, A.baumannii, SARM) Analyse rétrospective 2154 chocs septiques (9)

5 5 Echecs pharmacologiques liés à ATB (2) Ignorance des paramètres PK/PD (2) Interaction PK/PD détermine le niveau d'activité du médicament ATB temps-dépendant (T>CMI) oβ-lactamines ; Macrolides ; Glycopeptides oTetracyclines ; Oxazolidinone ; Streptogramines ; Clindamycine oFluconazole ; Fluocytosines ATB concentration-dépendants (AUC/CMI et Cmax/CMI) oAminosides ; FQ ; Daptomycines ; Ketolides oAmphotericine B ; Métronidazole

6 6 Echecs pharmacologiques liés à ATB (3) Quantité insuffisante dATB : posologie trop faible (4) Données malaysiennes sur ATB injectables % C3G et 17% cefoperazone–sulbactam (dose 1–2 g/12 h) USI : 50% Acinetobacter spp ; 33% Klebsiella spp ; 8% E. coli : R C3G Gerding, 1985 : posologie cefoperazone pour CMI sensible = g/6 h Durée TRT inadaptée : mortalité ; rechutes

7 7 Echecs pharmacologiques liés à ATB (4) Echec de diffusion/pénétration de lATB (1) Caractères physicochimiques de lATB : liposolubilité PK de lATB inadaptée au site infecté = inadéquation du TRT Compartiments accessibles Bonne diffusion tissulaire : Macrolide, β-lactamines, FQ Pénétration ATB dans SNC, oeil, prostate oLiposolubles = bonne : Chloramphénicol, RMP, Métronidazole, FQ, Cyclines, Trimethoprime oPeu liposolubles = mauvaise : β-lactamines, Aminosides, Vanco Infections intracellulaires : Macrolides, FQ, Lincosamides, Cyclines

8 8 Echecs pharmacologiques liés à ATB (5) Inhibition de l activité de lATB (1) Interactions médicamenteuses Inducteur du métabolisme hépatique = taux sérique macrolides Diurétiques et BZD = modification élimination rénale céphalosporines Inhibition activité ATB par facteurs d'environnement Liaison au matériel purulent inactive aminoside Liaison pénicillines et tétracyclines à Hb : efficacité dans hématome PO 2 (abcès, suppurations abdominales) : activité aminosides Acidification urinaire : activité aminosides, macrolides et lincosamides Acidité Phagolysosome : cyclines non bactéricides sur C.burnetti (3) Alcalinisation : activité nitrofuranes et cyclines Alcalinisation : activité macrolides, clindamycine, aminosides

9 9 Echecs liés à lagent pathogène (1;4) Résistance bactérienne Constitutive Emergence de résistance en cours de traitement Dissémination Pression de sélection Acquisition de résistance par une souche sensible oTransfert génétique (6) ; Mutation spontanée ; Induction de résistance régulée préexistante dans la population bactérienne Sélection dune sous-population résistante oUtilisation topiques locaux (5) ; ATB dans lenvironnement (8) Couple ATB – Bactérie émergence de résistance Bactéricidie insuffisante de lATB Bactéries persistantes ou quiescentes Effet inoculum Erreur d'identification du pathogène

10 10 Résistance bactérienne Constitutive Entérobactérie groupe 1 : multi-sensibles E.coli ; P.mirabilis (R nitrofurantoine, tétracyclines) ; Salmonella spp ; Shigella spp Entérobactérie groupe 2 : pénicillinase chromosomique Klebsiella spp ; C.koseri Entérobactérie groupe 3 : Céphalosporinase chromosomique inductible Enterobacter spp (R C2G) ; Morganella spp (R C2G) ; P.vulgaris (R cefuroxime) ; C.freundii ; Serratia spp ; Providencia spp Entérobactérie groupe 4 : Pénicillinase + céphalosporinase Yersinia enterocolitica

11 11 Emergence de résistance (1) Dissémination Non respect des règles dhygiène Utilisation large des ATB ± correcte Diffusion germes résistants à hôtes réceptifs Acquisition de résistance par une souche sensible Transfert génétique (6) : Kluyvera ascorbata et Entérobactérie productrice de CTX-M : gènes de résistance similaires à 95–100%

12 12 Emergence de résistance (2) Acquisition de résistance par une souche sensible Mutation spontanée Résistance FQ (Staphylocoques, P. aeruginosa, Entérobactéries) oAltérations du gène codant pour lADN gyrase o1 mutation résistance de bas niveau oPlusieurs mutations résistance de haut niveau oP. aeruginosa et mucoviscidose : jusquà 80 % de résistance oToutes FQ +++ oAssociation FQ + autre ATB ne prévient pas nécessairement la résistance : mauvaise diffusion dans le foyer infectieux monothérapie FQ

13 13 Emergence de résistance (3) Acquisition de résistance par une souche sensible Induction résistance régulée préexistante dans population bactérienne -lactamines Induit hyperproduction enzyme hydrolyse C3G oEntérobactéries groupe 3 : céphalosporinase chromosomique naturelle oFEP, FPO : stables face à lhydrolyse sauf niveau de production enzymatique trop important oTransitoire : disparaît quand inducteur enlevé du milieu Kaye, 2001: infections à Enterobacter spp + C3G = 19 % R (OR = 2,3) Association C3G + aminoside oNe prévient pas linduction par les β-lactamines oPourrait réduire lémergence de ces souches in vivo Alternative thérapeutique : IMP, FQ, aminosides

14 14 Emergence de résistance (4) Sélection d une sous-population résistante Utilisation de topiques locaux (5) Ac fucidique en topique local résistance chez S.Aureus Shah, 2003 : dermatologie, patients avec culture S.aureus (durée 4 mois) o62% patients ont utilisé ac fucidique local dans les 6 mois précédents oS.Aureus R FUC : 51% en dermatologie VS 9,6% ailleurs oEczema atopique : 78% S.Aureus R FUC oInfection S.Aureus R FUC : 96% utilisation Ac fucidique dans 6mois oInfection S.Aureus S FUC : 29% utilisation Ac fucidique dans 6mois

15 15 Emergence de résistance (5) Sélection dune sous-population résistante ATB dans lenvironnement (8) Avopacine (glycopeptide) oEvite croissance bactérienne chez animaux oERV : animaux exposés (Danemark 56% chez volaille) ; homme oSuppression avopacine prévalence ERV : Viande (Italie 15% à 8%) ; Personnes saines (Allemagne 12% à 3%) Gènes de résistance à la nourseothricine (streptothricines) retrouvé rapidement après leur introduction oBactéries animales (Salmonelle) et humaines (Salmonelle et Shigelle) oFlore commensale humaine (fermiers); Infections urinaires à E.Coli Transfert de gène de résistance entre bactérie animale et humaine

16 16 Emergence de résistance (6) Daprès A.Philippon Céphalosporinases inductibles Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas … Pénicillinase S.aureus Pénicillinases plasmidiques N.gonorrhoeae, H.influenzae, Enterobactéries, P.aeruginosa… Céphalosporinases hyperproduites Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas … -lacatamases IRT E.coli, K.pneumoniae -lacatamases à spectre étendu K.pneumoniae, K.oxytoca, E.coli, Enterobacter… Carbapénèmases Céphalosporinases plasmidiques K.pneumoniae, E.coli, Salmonelles Pénicilline G Ampicilline Imipénème Inhibiteurs enzymatiques C3G

17 17 Emergence de résistance (7) Couple ATB – Bactérie (1 ; 4) Portage S.pneumoniae I/R Péni (7) : nombre TRT ATB (C3G orale, AMX, AMC) dans les 3 mois précédents -lactamine/inhibiteur -lactamase Inhibition -lactamases plasmidiques, Bantar 2004 oRemplacement C3G par TZP K. pneumoniae BLSE (68% à 37%) Effet protecteur contre ERV, Donskey, 1999 oProtection : ampicillin–sulbactam ; TZP oAugmentation risque dacquisition: C3G ; TCC C.difficile, Wilcox, 2004 oRemplacement CTX par TZP : taux diarrhée à C.diffcile > 50% oReprise CTX : taux diarrhée à C.diffcile de 232 %

18 18 Emergence de résistance (8) Couple ATB – Bactérie (1 ; 4) Céphalosporines à large spectre BGN : Résistance chromosomique et plasmidique P.aeruginosa, Acinetobacter spp : -lactamase + imperméabilité + efflux Utilisation excessive : NNIS oEBLSE (K.pneumoniae, E.coli), A.baumanii multi-R oFavorise infections : SARM, ERV, diarrhée à C.difficile Carbapénèmes - P.aeruginosa et Acinetobacter spp Utilisation FQ efflux + imperméabilité R FQ + R IPM Carbapénémases : rapide ; extension autres espèces (Citrobacter spp) NNIS : 12,4% P. aeruginosa R IMP dont 28% R CIP/LEV Aminosides : peu de résistance croisée.

19 19 Emergence de résistance (9) Couple ATB – Bactérie (1 ; 4) FQ Résistance croisée aux FQ et autres classes dATB Induction defflux chez les BGN notamment P.aeruginosa multi- résistance (Paramythiotou, 2004) SAMR et FQ oFacteur de risque persistance portage SAMR (Harbarth 2000) oFacteur de risque infection à SAMR (OR = 8,01) (Graffunder 2002) oExposition aux FQ expression facteurs dadhésion facilitant la colonisation par S.aureus C.difficile et levofloxacine (Gerding, 2004) Vancomycine : émergence en 30 ans ; pas de résistance croisée

20 20 Emergence de résistance (10) Couple ATB – Bactérie (1 ; 4) Fish, 1995 : Meta-analyse incidence émergence résistance Huit classes dantibiotiques ; 225 régimes de traitement Emergence résistance : 4 % bactéries ; 5,6 % infections traitées Significative : monothérapies pénicillines, aminosides > IMP, ATM, associations ATB Echec clinique fréquent : monothérapies FQ, aminosides Infections + incidence résistance élevée : mucoviscidose, ostéomyélite, infections voies aériennes inférieures Patient + incidence résistance élevée : réanimation ; ventilation mécanique Bactéries + incidence résistance élevée oSerratia spp, Entérobactéries, Acinetobacter spp et P. aeruginosa oRésistance par mutation unique aux ATB antipseudomonas oRisque de sélection : IMP (RR = 44), CIP (RR = 9,2) > CAZ, aminosides

21 21 Bactéricidie insuffisante de l'antibiotique Défenses immunitaires systémiques ou locales insuffisantes Bactériémie à SAMS : Vancomycine < Oxacilline Effet inoculum efficacité certains ATB CMI β-lactamines avec inoculum bactérien sous- évaluée dans antibiogramme Sous-dosage ATB au foyer infectieux Bactéries persistantes ou quiescentes ; sites peu accessibles : Ostéomyélites chroniques, endocardites (HACEK) ; Biofilm

22 22 Gradients chimiques et de nutriments Activité métabolique Biofilms = Populations organisées de microorganismes Associés aux surfaces : biotopes naturels ou artificiels Englobés dans une matrice extracellulaire auto-produite Composition : protéines + exopolysaccharides Actions o Barrière de diffusion o Filtre « chargé » pour certains agents antimicrobiens Complète laction denzymes ou de pompes à efflux

23 23 Biofilms = Populations organisées de microorganismes Résistance aux différents agents antimicrobiens augmentée MAIS mécanismes de résistance méconnus Biofilm de Bacillus subtilis (10) « Imperméabilité » du biofilm : « repousse » les liquides Produits avec concentration en éthanol jusquà 80% Rôle des exopolysaccharides +++

24 24 Erreur d'identification du pathogène Germe difficile à mettre en évidence : flore commensale Germe difficile à cultiver : mycobactérie Test de détection antigénique : AgU pneumocoque, 10 % faux + Antibiogramme Erreur dinterprétation Discordance in vivo/in vitro SARM sensible céphalosporines in vitro mais inefficaces in vivo Cotrimoxazole inefficace sur prostatites à Enterococcus spp sensible oATB à bonne diffusion intraprostatique oMAIS germe utilise folates pour son métabolisme

25 25 Echecs liés au site Rétention purulente Drainage chirurgical généralement nécessaire Vidange spontanée : abcès pulmonaires Traitement médical seul : abcès tubo-ovariens, abcès hépatiques Présence de matériel étrangers Adhérence bactérienne Biofilm Ablation nécessaire Maintien Rechutes (bactériémie à S.aureus) ; Décès (Candida et KT) Localisation secondaires : Métastases infectieuses ; persistance foyer endovasculaire, endocardite

26 26 Echecs liés au patient Patient immunodéprimé Délai dadministration des ATB dans infections sévères Mauvaise compliance : prises multiples ; effets secondaires Voie administration inadaptée Absorption insuffisante Perfusion intraveineuse défectueuse Troubles digestifs (vomissements, diarrhée) Injections intramusculaires (collapsus) FQ et anti-acides

27 27 « Faux » échecs Diagnostic initial erroné : documentation incorrecte ; absence d'infection bactérienne 2ème pathologie non influencée par TRT ATB en cours Nouvelle infection (nosocomiale +++) : sélection d'espèces résistantes ; colite à Clostridium difficile Non infectieuse : néoplasie, SDRA, thrombose veineuse, veinite Impatience injustifiée Intolérance médicamenteuse Inactivation de l'antibiotique lors perfusion : aminosides et héparine, vancomycine

28 28 Bibliographie 1.Échec de lantibiothérapie en réanimation. Réanimation 16 (2007) 179–192 2.Optimisation of antimicrobial therapy using pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Clin Microbiol Infect Nov;7(11): Review. 3.Q fever. Clin Microbiol Rev Oct;12(4): Squeezing the antibiotic balloon: the impact of antimicrobial classes on emerging resistance. Clin Microbiol Infect Oct;11 Suppl 5:4-16. Review 5.Dumb and dumber--the potential waste of a useful antistaphylococcal agent: emerging fusidic acid resistance in Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis Feb 1;42(3): Beta-lactamases of Kluyvera ascorbata, probable progenitors of some plasmid- encoded CTX-M types. Antimicrob Agents Chemother Sep;46(9): Risk factors for carriage of drug-resistant Streptococcus pneumoniae among children in Memphis, Tennessee. J Pediatr Jun;128(6): Epidemiology of resistance to antibiotics. Links between animals and humans. Int J Antimicrob Agents May;14(4): Review. 9.Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock.Crit Care Med Jun;34(6): Bacterial biofilm shows persistent resistance to liquid wetting and gas penetration. Proc Natl Acad Sci U S A Jan 18;108(3):

29 29 Abréviations AgU : antigène urinaire AMX : amoxicilline AMC : amoxicilline-acide clavulanique ATB : antibiotique ATM : aztréonam BGN : bacille gram négatif BZD : benzodiazépines C3G : céphalosporine de 3ème génération CAZ : ceftazidime CIP : ciprofloxacine CTX: cefotaxime EBLSE : Entérobactérie productrice de ß-lactamase à spectre étendu FDR : facteur de risque FEP : cefepime FPO : cefpirome FQ : fluoroquinolones Hb : hemoglobine Hc : hémocultures IMP : imipénème KT : cathéter LEV : levofloxacine PAC : pneumonie communautaire aigue PAVM : Pneumopathie acquise sous ventilation mécanique PD : Pharmacodynamie PK : Pharmacocinétique TRT : traitement TCC : ticarcillin-clavulanate TMP : triméthoprime TZP : piperacilline-tazobactam R : Résistance RMP : rifampicine


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