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Étude UPLIFT. Hypothèse sous-jacente de létude Le tiotropium modifie lévolution naturelle de la BPCO Plus spécifiquement, il : améliore la fonction pulmonaire.

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Étude UPLIFT. Hypothèse sous-jacente de létude Le tiotropium modifie lévolution naturelle de la BPCO Plus spécifiquement, il : améliore la fonction pulmonaire.

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1 Étude UPLIFT

2 Hypothèse sous-jacente de létude Le tiotropium modifie lévolution naturelle de la BPCO Plus spécifiquement, il : améliore la fonction pulmonaire et réduit sa vitesse de détérioration améliore létat de santé et réduit sa vitesse de détérioration réduit les exacerbations et les hospitalisations réduit la mortalité

3 Plan de létude Étude multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles Comparaison prospective de 2 groupes sur une période de traitement de 4 ans Premier patient randomisé - janvier 2003 Dernier patient ayant terminé létude - février 2008

4 Mécanismes daction du tiotropium Le tiotropium : un bronchodilatateur anticholinergique adapté pour le traitement de la BPCO Le tiotropium est : Un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques essentiellement de type M1 et M3. Qui a démontré chez le patient BPCO une amélioration de la dyspnée, une augmentation du VEMS, une diminution des exacerbations et une amélioration de la qualité de vie.

5 Critère dévaluation principal Vitesse annuelle du déclin du VEMS pré- bronchodilatateur à partir du 30e jour (état déquilibre) jusquà la fin du traitement en double aveugle Vitesse annuelle du déclin du VEMS post- bronchodilatateur à partir du 30e jour (état déquilibre) jusquà la fin du traitement en double aveugle

6 Critères dévaluation secondaires Paramètres dévaluation secondaires clés Intervalle: délai avant la 1 re exacerbation Intervalle avant la 1 re hospitalisation Autres paramètres secondaires dévaluation Valeurs spirométriques autres que les valeurs primaires Exacerbations dues à la BPCO et hospitalisations sy rapportant Qualité de vie (Questionnaire respiratoire St-Georges SGRQ) Mortalité (toutes causes, voies aériennes inférieures) Sous traitement Sous traitement + suivi du statut vital en intention de traiter

7 Traitements Patients recevant au hasard Tiotropium (18 mcg) ou un placebo une fois par jour avec linhalateur HandiHaler ® Médicaments permis : TOUS les médicaments respiratoires étaient permis durant létude, à lexception des anticholinergiques en inhalation Les patients recevaient de lipratropium en ouvert pendant la période de suivi de 30 jours.

8 VEMS pré et post-bronchodilatateur Valeurs moyennes à chaque point dans le temps * * * * * * * * * ** * * * * * * * VEMS pré-bronch. = 87 – 103 mL (n=2516) (n=2374) Jour 30 (état déquilibre) Mois (n=2363) *p<0,0001 vs témoin. Lanalyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Moyennes ajustées en fonction des mesures initiales. VEMS en fin de dose initial (moyenne observée) = 1,116 (en fin de dose), 1,347 (effet de pointe). Les patients avec 3 TFP acceptables après le jour 30 ont été inclus dans lanalyse. (n=2494) VEMS post-bronch. = 47 – 65 mL

9 Mois * * * * * * * * Amélioration Effet sur la qualité de vie : Score total au « Questionnaire respiratoire de St-George SGRQ» Valeurs moyennes à chaque point dans le temps *p < 0,0001 vs témoin. Lanalyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Moyennes ajustées en fonction des mesures initiales. Score total au QRSG initial (moyenne observée) = 45,035. Les patients avec 2 scores totals au QRSG acceptables après le 6 e mois ont été inclus dans lanalyse. Score total au SGRQ = 2,3 – 3,3 unités *

10 SGRQ des scores du début de létude jusquau mois 48 = 2.3* = 3.1* = 2.0* = 1.7* Amélioration Détérioration TémoinTiotropium Score : *p < 0,001 Tiotropium n = 2478, témoin n = 2337 pour le score total, activité et impact du QRSG. Tiotropium n = 2510, témoin n = 2363 pour le score symptôme au QRSG. Scores ajustés initiaux : QRSG total = 45,0; QRSG activité = 60,4; QRSG Impact = 34,8; QRSG symptôme = 49,4. Lanalyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Les patients avec 2 scores totals au QRSG acceptables après le 6e mois ont été inclus dans lanalyse.

11 Probabilité dexacerbations Mois TiotropiumTémoin Rapport de risque = 0,86 (IC 95 %, 0,81 - 0,91) p < 0,001 (test Mantel-Haenzel) - 14%

12 Probabilité dexacerbations entraînant lhospitalisation Mois TiotropiumTémoin Rapport de risque = 0,86 (IC 95 %, 0,78-0,95) p = 0,002 (test Mantel-Haenzel) - 14%

13 Mortalité TiotropiumTémoin Taux Rapport de risque Tiotropium vs témoin Diminution du risque n (%) RRIC 95 % Valeur p Sous traitement381 (12,8) 411 (13,7) 0,9 %0,84 0,73-0,970,016-16% Statut vital (jour 1440) 430 (14,4) 491 (16,3) 1,9 %0,87 0,76-0,990,034-13% Statut vital (jour 1470) 446 (14,9) 495 (16,5) 1,6 %0,89 0,79-1,020,086-11%

14 Taux dincidence (par 100 patients-années) rapporté par >1 % dans tout groupe de traitement ** Tiotropium n=2986 Témoin n=3006 Rapport de risque (Tio/tém.) IC 95 % SOC + cardiaque3,564,210,840,73-0,98 * Angor0,510,361,440,91-2,26 Fibrillation auriculaire0,740,770,950,68-1,33 Insuffisance cardiaque0,610,481,250,84-1,87 Insuf. cardiaque congestive0,290,480,590,37-0,96 * Coronaropathie0,210,370,580,33-1,01 Infarctus du myocarde0,690,970,710,52-0,99 * * p<0,05; + System Organ Class ** excluant le cancer du poumon (multiples termes différents)

15 Pas daugmentation du risque dAVC Tiotropium (n = 2986) Témoin (n = 3006) Rapport de taux Tio/Tém IC 95 % n avec évén. Inc. / 100 pt-ans n avec évén. Inc. / 100 pt-ans Effet indésirable820,88800,930,950,70-1,29 Effet indésirable grave660,70630,730,970,70-1,37 Fatal (sous traitement)120,13120,140,920,41-2,05 Fatal (sous traitement, adjudiqué) 120,13130,150,850,39-1,87 Fatal (statut vital, jour 1470) 140,13170,150,820,40-1,66 Incidence par 100 personnes-années de période à risque par rapport au tiotropium ou au témoin

16 Points clés - Efficacité Critère dévaluation primaire Pas deffet sur le taux du déclin du VEMS pré-/post- bronchodilatateur Différence dans le groupe ne recevant pas de LABA* ni de CSI** et chez les patients GOLD II Critères dévaluation secondaires Amélioration du VEMS, de la CVF et de la CVL maintenue pendant toute la durée de létude Aucun effet sur le taux de déclin de la CVF et la CVL. Amélioration de QDV : score total SGRQ maintenu pendant toute la durée de létude Groupe tiotropium semblable à la valeur initiale après 4 ans de traitement Réduction du risque dexacerbations (-14%) et dhospitalisations (-14%) * bêta2-agonistes longue action ** Corticostéroïde inhalé

17 Points clés - Tolérance Réduction de la mortalité Preuves de réduction de la morbidité cardiovasculaire (-16%), y compris linfarctus du myocarde Pas de risque augmenté dAVC Preuves de réduction de la morbidité respiratoire (-16%) (voies inférieures) Réduction du risque dinsuffisance respiratoire

18 Conclusions générales Malgré labsence de variation de vitesse de déclin de la fonction pulmonaire avec le tiotropium en présence de médicaments respiratoires concomitants durant la période de 4 ans de létude UPLIFT, létude a révélé dimportants bénéfices du tiotropium : amélioration soutenue de la fonction pulmonaire et de la qualité de vie pendant 4 ans diminution du risque dexacerbations et dhospitalisations dues aux exacerbations diminution de la morbidité respiratoire et de la morbidité cardiaque et amélioration du taux global de survie


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