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PRISE EN CHARGE DE LHEPATITE CHRONIQUE C EN 2009 CHU BAB EL OUED DR OSMANEDR MAHIOUPR NAKMOUCHE.

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1 PRISE EN CHARGE DE LHEPATITE CHRONIQUE C EN 2009 CHU BAB EL OUED DR OSMANEDR MAHIOUPR NAKMOUCHE

2 Découverte du génome de lHVC 1989 Evolution du traitement de hépatite c

3 SVR <20% 2002 Découverte du genome de lHVC Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines – 3x/semaine – mauvaise réponse RVS<20% 1993

4 Evolution du traitement de hepatite c Associe de la ribavirine a linf, amélioration des résultats SVR <20% 2002 Decouverte du genome de lHVC Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines – 3x/semaine – mauvaise reponse RVS<20% RVS~40 % 1998

5 Evolution du traitement de hepatite c Associe de la ribavirine a linf, amelioration des resultats SVR <20% Peg-IFN mono – une dose par semaine 2002 Decouverte du genome de lHVC Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines – 3x/semaine – mauvaise reponse RVS<20% RVS~40 % 2000

6 Evolution du traitement de hepatite c Associe de la ribavirine a linf, amélioration des résultats Peg-IFN alfa plus RBV =>gold standard SVR <20% Peg-IFN mono – une dose par semaine 2002 Decouverte du genome de LHVC Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines – 3x/semaine – mauvaise reponse RVS<20% RVS~40 % 55%

7 RVP (%) 24 semaines 48 semaines 84% 81% 79% 80% n=96n=144n=99n=153 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 Génotype 2 ou 3 Réponse virologique prolongée HADZIYANNIS Ann Intern Med 2004

8 Génotype 1 - Charge virale forte RVP 24 semaines48 semaines RVP (%) 16% 26% 36% 47% n=50n=47n=190 n=186 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 HADZIYANNIS Ann Intern Med 2004

9 Génotype 1 - Charge virale faible RVP 24 semaines 48 semaines RVP (%) 41% 52% 55% 65% n=51 n=71 n=60 n=85 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 HADZIYANNIS Ann Intern Med 2004

10 Interféron pegylé et ribavirine

11 Evolution du traitement de hepatite c Associe de la ribavirine a l inf, amelioration des resultats Peg-IFN alfa plus RBV =>gold standard SVR <20% Peg-IFN mono – une dose par semaine 2002 Decouverte du genome delhcv Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines – 3x/semaine – mauvaise reponse RVS<20% RVS~40 % Optimisation therapeutique 2009

12 Optimisation thérapeutique Lobservance Prise en charge des facteurs de mauvaise réponse Et gestion des effets secondaires Traitement a la carte Retraitement des non répondeurs Liver international, 2009

13 McHutchinson JG, Manns M, Patel K et al. Adherence to combination therapy enhances sustained in genotype1-infected wich chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002 ; 123 : Le but du traitement est de donner 80% de la dose dinf pégyle associé a 8o % de la dose de ribavirine pdt 8o% de la durée de la thérapie Principe du traitement 80% / 80% / 80%

14 Interféron pégylé- 2b + ribavirine RVP selon le respect ( > ou < de 80%) des doses Mc Hutchinson et al. Gastroenterology 2002 RVP : 51% vs 34% (p=0,01) si génotypes 1 Bithérapie PegIFN /ribavirine Impact de ladhérence Interféron pégylé- 2a + ribavirine RVP selon la dose de ribavirine dans les 12 premières semaines Reddy et al. EASL 2005 p=0.01 Lobservance

15 Optimisation thérapeutique Lobservance Prise en charge des facteurs de mauvaise réponse Et gestion des effets secondaires Traitement a la carte Retraitement des non répondeurs Liver international, 2009

16 Facteurs de mauvaise réponse Liées au patient : A prendre en charge avant le traitement AlcoolStop SurpoidsAmaigrissement Insulino-résistanceTraitement ? Surcharge en ferPhlébotomies PsychologiquesAnticiper Liées au traitement : A prendre en charge pendant le traitement Anémie EPO Neutropénie GCSF Dépression Antidépresseur Autres … Liées au patient : A prendre en charge avant le traitement AlcoolStop SurpoidsAmaigrissement Insulino-résistanceTraitement ? Surcharge en ferPhlébotomies PsychologiquesAnticiper Liées au traitement : A prendre en charge pendant le traitement Anémie EPO Neutropénie GCSF Dépression Antidépresseur Autres … B-50 ¶ Traitement de lhépatite C© 2008 Elsevier Masson SAS

17 Étude prospective randomisée n = 146 ARN-VHC+, génotype 1 naïfs RVS (%) ITT Rechutes (%) AASLD 2005 – Daprès M. Schiffman et al., Richmond, États-Unis, abstract 55 actualisé Érythropoïétine et hépatite C * * * p < 0,05 versus G1 et G2 PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j G1 PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j + EPO PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 15,2 mg/kg/j + EPO G2 G Semaines * p < 0,05 versus G1 et G G1G2G G1G2G3 26 Gestion des effets secondaires

18 Eltrombopag : correction des thrombopénies associées aux hépatites chroniques C Étude randomisée en double aveugle (sous-groupe) Patients avec hépatite C et plaquettes < /mm 3 (n = 26) AASLD 2007 – Afdhal NH, Etats-Unis, Abstract 42 Taux médian de plaquettes (x 1 000/mm 3 ) Plaquettes > /mm 3 (% patients à 4 semaines) Plaquettes > /mm 3 (% patients à 4 semaines) Placebo (n = 6) Eltrombopag 30 mg (n = 5) Eltrombopag 50 mg (n = 7) Eltrombopag 75 mg (n = 8) Jours % PlaceboEltrombopag 30 mg Eltrombopag 50 mg Eltrombopag 75 mg

19 Neutropénie : si PNN < 750 : laisser le PEG pleine dose mais surveillance NFS régulière Si PNN < 500 : diminution ou arrêt du PEG ou G-CSF: surveillance NFS - Neupogen® (300 ou 480 ug) ou Granocyte® (13,4 MUI ou 33,6 MUI) 1 injection SC entre J-2 et J0 de celle du PEG-IFN ++ - Neulasta ® (Neupogen pegylé) : 1 injection SC toutes les 2 semaines Gastroenterology2002;123: Antivir Ther2005;10:769-76

20 Réponse au traitement par inhibiteur de la recapture de la sérotonine Réponse = amélioration des scores de dépression Schaefer M et al. J Hepatol. 2005;42: Kraus MR et al. Aliment Pharmacol 2002;16: Répondeurs : 80-86% Non répondeurs : 14_20% Manifestations psychiatriques au cours du traitement : dépression

21 Optimisation thérapeutique Lobservance Prise en charge des facteurs de mauvaise réponse Et gestion des effets secondaires Traitement a la carte Retraitement des non répondeurs Liver international, 2009

22 Clin Liver Dis 12 (2008) 487–505

23 Adaptation de la durée du traitement en fonction de la réponse virologique sous traitement chez les patients de génotype 1 ou 4 (1) Étude prospective randomisée en partie contrôlée dadaptation de dose et durée en fonction de la réponse à S4 et S12 : 551 patients naïfs de traitement génotype 1 ou 4 AASLD 2008 – Ferenci P, Autriche, Abstract 116 actualisé ARN VHC < 50 UI/ml ou diminution > 2 log Pegasys ® 180 µg/sem. + RBV mg/j Pegasys ® 180 µg/sem. (48 sem.) puis 135 µg (24 sem.) + RBV mg/j Pegasys ® 180 µg/sem. + RBV mg/j ARN VHC < 50 UI/ml J0 Pegasys ® 180 µg/sem. + RBV mg/j Pegasys ® 180 µg/sem. + RBV mg/j Pegasys ® 180 µg/sem. + RBV mg/j Suivi Bras A B C D Suivi S4 S24S48S12S96S72 OUI NON OUI NON (n = 150) (n = 139) (n = 150) (n = 78) 14

24 Réponse virologique (ITT) Patients (%) 77 73,3 Groupe B (n = 139)Groupe C (n = 150) 51,1 58,6 48 semaines 72 semaines Réponse fin de traitement RVS Taux de rechute chez les patients ayant une RVP Patients (%) 33,6 (IC 95 : 24,8-43,4) 18,5 (IC 95 : 11,9-27,6) Groupe B (n = 139)Groupe C (n = 150) 48 semaines 72 semaines 20 36/10720/108 p < 0,025 ASLD 2008 – Ferenci P, Autriche, AbstracAt 116 actualisé 15

25 Prolongation de la durée du traitement, génotype 1 répondeurs lents

26

27 Traitement 48 sem. Faible probabilité RVS Autres stratégies à évaluer Traitement 72 sem. Proposition dun algorithme de traitement par PEG-IFN -2a + RBV chez des malades infectés par le génotype 1 en fonction de la RVR et de la RVP Malades génotype 1 PEG-IFN -2a + RBV RVP complèteSans RVP Sans RVR RVR Traitement 24 sem. si CV initiale basse Tous les autres cas traitement de 48 sem. RVP partielle Semaine 4 Semaine 12 AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract 1308

28 Génotype 2/3 Génotype 2 Génotype 3 ARN HVC S4(-) <400000ui/ml ARN HVC(+) >400000ui/ml Trt 16S trt24S ARNHCV(-) Fibrose

29 Optimisation thérapeutique Lobservance Prise en charge des facteurs de mauvaise réponse Et gestion des effets secondaires Traitement a la carte Retraitement des non répondeurs Liver international, 2009

30 Réponse nulle Réponses virologiques Suboptimales Récidive Breakthrough PegIFN/RBV Réponse partielle 2 log 10 decline Limit of detection Weeks HCV RNA (log 10 IU/mL) Le traitement des non répondeurs Clin Liver Dis 12 (2008) 487–505

31 Analyse de la non réponse Non réponse au traitement anciens Non réponse au traitement optimal actuel INF monothérapie INF+Ribavirine INF PEG+ribavirine Faux non répondeurs Vrai non répondeurs -Insuffisance therapeutique : Dose, durée, observance -manque de gestion des effets secondaires Resistance virologique B-50 ¶ Traitement de lhépatite C© 2008 Elsevier Masson SAS

32 Quand retraiter? Élément primordial, le degré de sévérité de la maladie Fibrose minime Fibrose sévère Surveillance Evaluer bénéfice /risque Faible risque : Infection récente Alcoolisme =0 Alat:nl Sexe féminin Haut risque: Infection ancienne Alcoolisme

33 Comment retraiter ? Augmenter la dose dIFN-PEG Augmenter la durée du traitement Augmenter la dose et la durée du traitement Ajuster la dose de RBV au poids COMMENT TRAITER LES PATIENTS NON RÉPONDEURS ÁLA BITHÉRAPIE ANTIVIRALE C, Dominique GUYADER 2007

34 Retraitement Retraitement, inf peg alfa-2a 180μg/kg/sem et ribavirine 1-1,2 g/j N=604 non répondeurs ARN VHC a S20(-) Trt 48 s RVS :18% Trt initial monothérapie RVS :28% Trt initial Bithérapie RVS :12% Génotype 2:65% Génotype 3:54% Génotype 1:11% Facteurs de Mauvaise réponse RVS:6% Retraite a dose standard étude HALT C COMMENT TRAITER LES PATIENTS NON RÉPONDEURS ÁLA BITHÉRAPIE ANTIVIRALE C, Dominique GUYADER 2007

35 Génotype 1 : 48 ou 72 semaines Etude randomisée multicentrique patients VHC + Peg IFN 2a 180 mg/1sem + RBV 800 mg/j patients PCR + à S4 (48 versus 72 semaines de traitement JM Sanchez-Tapias et al. Hepatogastrology 2004 ; 40 : Abstract 126 Prolongement de la durée du traitement Réponse virologique Réponse virologique prolongée Arrêt du traitement P = 0.04P < 0.001

36

37 PEG-IFNα2a 180 µg Suivi Suivi 360 µg plus Ribavirin 1000/1200 mg PEG-IFNα2a 180 µg plus Ribavirin 1000/1200 mg 360 µg plus Ribavirin 1000/1200 mg PEG-IFNα2a 180 µg Suivi plus Ribavirin 1000/1200 mg Suivi Groupe A Groupe B Groupe C Groupe D Etude Repeat Non réponse par «résistance virologique» Augmentation des doses et de la durée Marcellin EASL 2006 Abstract 11, 575 et 583 N = 430 patients N = 426 patients

38 Bithérapie pégylé Optimisation thérapeutique + Guérison de 66%des patients

39 Evolution du traitement de hepatite c Associe de la ribavirine a l inf, amelioration des resultats Peg-IFN alfa plus RBV =>gold standard Nouvelles thérapeutiques SVR <20% Peg-IFN mono – une dose par semaine 2002 Decouverte du genome delhcv Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines – 3x/semaine – mauvaise reponse RVS<20% RVS~40 % Optimisation therapeutique 2009

40 ALBINTERFERON: C EST DE LINTERFERON alpha 2 b lie a de lalbumine, avec une longue demi vie de 141h, ce qui réduit le nombre dinjection a /14 jours INTERFERON CONSENSUS :ALFACON1, cest un INF de synthèse, possède une homologie de 89% avec INF alpha et de 30% de INF ß, et 60 % avec INF oméga. INTERFERON OMEGA :est un interféron de type 1, avec une homologie structurale de 70% avec INF alpha, il est entièrement glycosylé et possède une forte activité anti HCV LACTERON, interféron recombinant Maxy -alpha (R7025/RO , pegamax) Oral interféron (belerofon) B-50 ¶ Traitement de lhépatite C© 2008 Elsevier Masson SAS Liver international, 2009

41 Albinterféron α-2b + ribavirine chez les patients naïfs infectés par un génotype 1 La qualité de vie est supérieure sous albinterféron que sous PEG-IFN Lalbinterféron est au moins aussi efficace que le PEG-IFN à la dose de µg toutes les 2 semaines Alb-IFN, 900 µg Q2W + RBV* Alb-IFN, 1200 µg Q2W + RBV* Alb-IFN, 900 µg Q4W + RBV* PEG-IFN α-2a, 180 µg Q1W + RBV* S0S12 S24 S48 S72 Traitement Données disponibles Semaine 12 du suivi (SVR12) n = 118 n = 110 n = 116 n = patients Groupe A*Groupe B*Groupe C*Groupe D* % ARN VHC < 10 IU/ml S S S RVS 12 s (ITT)59,355,552,654,4 Si > 80 % adhérence73,87267,563 Effets secondaires sévères31,440,929,327,2 Arrêts de traitement24,631,825,015,8 Groupe A Groupe B Groupe C Groupe D EASL 2007 – Zeuzem S - Francfort, Allemagne, Abstract 779 * RBV = – mg/jour

42 La taribavirine (anciennement appelé viramidine ) cest une prodrogue de la ribavirine, avec moins deffet secondaire, en rapport avec sa charge positive du groupe carboxyamidine, elle nest pas transportée dans le globule rouge, ne sy accumule pas, ce qui nentraine pas danémie La levovirine: est un analogue lévogyre de la ribavirine qui nest pas phosphorylé, nentraine pas danémie hémolytique B-50 ¶ Traitement de lhépatite C© 2008 Elsevier Masson SAS Liver international, 2009

43 Résultats de la taribavirine

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45 Télaprévir : étude européenne PROVE2 - Résultats finaux

46 Avenir plus lointain Clin Liver Dis 12 (2008) 675–692

47 Demain :les combinaisons Inhibiteurs Spécifiques Interférons Ribavirine et alternatives Immunothérapies Puissance Rapidité Absence de résistance

48 Lavenir ; lassociation des 3 thérapies Inhibiteurs spécifiques Interférons Ribavirine et analogues + + Aujourdhui Demain Guérison pour plus de 80% des patients

49 Lavenir a plus long terme INHIBITEUR DE LA PROTEASE INHIBITEUR DE LA POLYMERASE INHIBITEURS DENTRÉE ++ APRES DEMAIN GUERISON POUR TOUS ?

50 Conclusion Les progrès ont été majeurs dans le traitement du VHC Plus de la ½ des patients sont guéris Pour lautre ½, se dessinent des stratégies doptimisation en attendant les nouvelles molécules antivirales


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