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U Définition Sélection de variants viraux portant des substitutions amino acidiques responsables dune diminution defficacité antivirale de la molécule.

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1 u Définition Sélection de variants viraux portant des substitutions amino acidiques responsables dune diminution defficacité antivirale de la molécule par altération de sa cible u Conséquences Echecs thérapeutiques. Primaires (non-réponse). Secondaires (échappements virologiques) Pawlotsky et al., Gastroenterology 2008, 134: Résistance

2 Durée du traitement ADN du VHB (Log 10 UI/mL) ALAT (UI/L) 1 Log Analogues nucléos(t)idique Résistance Génotypique Pawlotsky et al., Gastroenterology 2008, 134: Echappement Virologique Echappement Biochimique Chronologie dEvolution de la Résistance

3 Réplication virale Temps Début du traitement Variants résistants Variants viraux sensibles (sauvages) Zoulim & Locarnini., Gastroenterology 2009, Emergence de la Résistance au Cours du Traitement

4 Variants viraux sensibles (sauvages) Réplication virale Temps Début du traitement Zoulim & Locarnini., Gastroenterology 2009, Emergence de la Résistance au Cours du Traitement Variants résistants

5 Peut-on détecter des mutants minoritaires avant et pendant le traitement ? Le pyroséquençage permet de détecter des mutants minoritaires Mutants représentant 0.1% de la population virale Signification clinique: - Initiation du traitement ? - Adaptation thérapeutique Nécessité détudes prospectives

6 Facteurs Viraux Niveau de réplication Impact des mutations sur le fitness Quasi-espèce virale Demi-vie des hépatocytes infectés Facteurs Viraux Niveau de réplication Impact des mutations sur le fitness Quasi-espèce virale Demi-vie des hépatocytes infectés Facteurs dHôte Observance Système immunitaire Espace de réplication Activité des protéines kinases Transporteurs de nucléosides Facteurs dHôte Observance Système immunitaire Espace de réplication Activité des protéines kinases Transporteurs de nucléosides Facteurs Pharmacologiques Efficacité antivirale Barrière génétique Pharmacocinétique Facteurs Pharmacologiques Efficacité antivirale Barrière génétique Pharmacocinétique Résistance Zoulim F., Antiviral Res 2004, 64(1): 1-15; Soriano et al., J Antimicrob Chemother 2008, 62(1): 1-4. Facteurs Influençant la Sélection de Variants Viraux Résistants

7 Non- ou Faible Observance Thérapeutique Une des principales causes déchecs thérapeutiques secondaires Responsable de 30% à 50% des échappement virologiques chez les patients infectés par le VHB traités par analogues nucléos(t)idiques dans les essais cliniques Degertekin and Lok., J Hepatol 2008, 48:

8 Fitness Viral Définition – Capacité dune souche virale à se propager dans son environnement Résulte de plusieurs facteurs – Capacité intrinsèque du virus de se répliquer – Capacité du virus déchapper aux défenses de lhôte – Espace de réplication (hépatocytes dans le cas du VHB) Ghany and Doo., Hepatology 2009, 49(5): S174-S184.

9 Impact des Mutations sur le Fitness Virus sauvage Virus LAM-résistant (V173L, L180M, M204V) Virus ETV-résistant (I169T, V173L, L180M, M204V, M250V) pg ADN du VHB/RLU (10 6 ) Jours post-transfection Tenney et al., Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48:3498–507.

10 Niveaux de Réplication et Résistance Richman, DD. Antiviral Res 1996, 29(1): 31-33; Locarnini et al., Antivir Ther 2004, 9:

11 Déterminer la réponse antivirale u Les concentrations intracellulaires moyennes dentécavir tri-phosphate sont environ 50 fois plus élevées que lIC50 du VHB sauvage 1. u Cliniquement, ceci traduit son potentiel antiviral. Réduction du niveau dADN VHB 2 Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-) Median HBV DNA (Copies/mL) n=13 n=27 n=82 n=97 n=144 n=151 n=40 n= ) < 300 copies/mL Semaines de traitement n=13 n=27 n=82 n=97 n=144 n=151 n=40 n=87 1.Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902– Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200 Réduction médiane dADN VHB (copies/mL)

12 Réduction de lADN du VHB après 1 an de Traitement par Analogues* ADV 1 10 mg ADV 2 30 mg LAM 3 LdT 3 ETV 4 TDF 5 -3,5 -4,8 -5,5 -6,5 -6,9 -6,4 *Données issues détudes indépendantes, ne permettant pas de comparaisons (populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de lADN du VHB différentes) Patients AgHBe-positifs 1 Hepsera [RCP]; 2 Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: ; 3 Sebivio [RCP]; 4 Baraclude [RCP]. 5 Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2): Réduction de lADN du VHB à 1 an (Log 10 )

13 Réduction de lADN du VHB après 1 an de Traitement par Analogues* ADV 1 10 mg LAM 2 LdT 3 ETV 4 TDF 5 -3,7 -4,0 -5,2 -5,0 -4,7 *Données issues détudes indépendantes, ne permettant pas de comparaisons (populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de lADN du VHB différentes) Patients AgHBe-négatifs 1 Hepsera [RCP]; 2 Sebivio [RCP]; 3 Baraclude [RCP]. 4 Marcellin et al., AASLD 2007, abstract LB2; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2): Réduction de lADN du VHB à 1 an (Log 10 )

14 Barrière Génétique Définition (stricto sensu) –Nombre de substitutions amino acidiques nécessaires pour conférer une résistance au médicament Classification des analogues nucléos(t)idiques –Molécules à faible barrière génétique –Molécules à haute barrière génétique

15 Barrière Génétique Virus sauvage (sensible) Virus ADV-résistant Virus ETV-résistant Virus LAM- ou LdT-résistant TDF ??? 204 ± 180 LAM /or 181 ADV ± 80 LdT 2 1 Locarnini et al. J Hepatology. 2006;44:422–31; 3 Hepasera [RCP] 3. Lee Y-S, et al. Hepatology. 2006;43:1385–91; 4 Guo et al., Antiviral Res 2008, 81(2):180-3; 5 Baraclude ® [RCP]; Zoulim and Locarnini, Gastroenterology 2009, 137: ETV 4, ± or 202 or 250

16 Profils de Résistance Résistance à la LAM Résistance à lETV Résistance à lADVrtA181V/TrtN236T rtV173LrtM204V/I/S rtM250I/VrtT184S/A/I/L rtL180M rtS202G/C rtM204V/I Résistance à la LdTrtL180MrtM204I/V rtL80V/I rtL180M Résistance au TDFrtA181V/T ?rtN236T ? 845 a.a. Protéine terminale TRANSCRIPTASE INVERSE RNAse H A B C E D (rt1)692 (rt344) YMDD GVGLSPFLLA I(G)II(F) Espaceur rtA181V/T Allen et al. Hepatology. 1998;27: Qi et al. J Hepatol. 2004;40(suppl 1): Tenney et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48: Telbivudine product insert. Lai et al. Gastroenterology. 2005;129: Schildgen et al. N Engl J Med. 2006;354:

17 Incidences Cumulées Lai et al., N Eng J Med 1998, 339: 61-68; Lok et al., Gastroenterology 2003, 125: ; Zoulim and Locarnini, Gastroenterology 2009, ; Marcellin P et al., Hepatology 2009, 50(4): 532A; Heathcote et al., Hepatology 2009, 50(4): 533A. 23% 46% 55% 71% 80% 4% 17% 0% 3% 11% 18% 29% 0% 0,2 6% 0,5 15% 1,2 46% 1,2 36% 1,2 51% 57% 1,2 Patients AgHBe-positifs LAM-R Pourcentage de patients Patients LdT-RPatients AgHBe-négatifs ADV-R Patients TDF-RPatients ETV-R Patients naïfs Patients LAM-R Pourcentage de patients 0%

18 Résistances Croisées LAMLdTETVADVTDF Virus sauvageSSSSS L180M + M204VRRISS M204IRRISS A181T/VI/RRSRI N236TSSSRI L180M + M204V/I ± T184G ± S202I/G ± M250V RRRSS EASL CPG, J Hepatol. 2009, 50(2):227-42; Gastroenterol Clin Biol 2009, 33(6-7):539-54; Zoulim & Locarnini., Gastroenterology 2009, 137:

19 u Mesure de la charge virale (ADN VHB) À la semaine 12 puis. Toutes les 12 semaines jusquà indétectabilité de lADN. Puis toutes les 12 à 24 semaines À laide dune méthode de PCR en temps réel (seuil de détection < 10 à 15 UI/mL) Evaluation de la Réponse au Traitement Lok et al., Hepatology 2007, 46(1): ; Pawlotsky et al., Gastroenterology 2008, 134: EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009; Ghany and Doo., hepatology 2009, 49(5): S174-S184

20 EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB Réponse Virologique ADN du VHB indétectable par une méthode de PCR en temps réel 48 semaines après le début du traitement Non-réponse primaire Diminution de <1 Log 10 de lADN du VHB 12 semaines après le début du traitement Réponse virologique partielle Diminution >1 Log 10 de lADN du VHB mais > UI/mL 24 ou 48 semaines après le début du traitement Echappement virologique Augmentation confirmée >1 Log 10 de lADN du VHB par rapport au nadir ou un ADN du VHB détectable Résistance génotypique Sélection de variants viraux portant des substitutions amino acidiques responsables dune diminution defficacité antivirale de la molécule par altération de sa cible Définitions

21 u Indications Eventuelles Patients avec une réponse virologique partielle. ADN du VHB > UI/mL 24 semaines après le début du traitement par analogues modérément puissants ou avec une faible barrière génétique (LAM, LdT). ADN du VHB > UI/mL 48 semaines après le début du traitement par analogues puissants ou avec une barrière génétique élevée (ETV, TDF) ou avec une émergence retardée de la résistance (ADV) Patients avec un échappement virologique Tests de Résistance Génotypique EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009.

22 Prise en Charge de la Résistance RésistanceOptions thérapeutiques Lamivudine u Ajouter TDF (ou ADV si TDF non disponible) Adéfovir u Remplacer par TDF et ajout dun second traitement sans résistance croisée - Si présence de la substitution N236T, ajouter LAM, Ldt ou ETV ou remplacer par TDF+FTC (Truvada ® ) - Si présence de la substitution A181T/V, ajouter ETV ou remplacer par TDF+FTC (Truvada ® ) Entécavir u Ajouter TDF Telbivudine u Ajouter TDF Ténofovir La résistance au ténofovir na pas encore été décrite. Il est recommandé deffectuer un génotypage et un phénotypage dans un laboratoire spécialisé pour déterminer le profil de résistance croisée. ETV, Ldt, LAM ou FTC pourraient être ajoutés EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009.

23 Prise en Charge de la Résistance – En cas de résistance avérée, laddition dune seconde molécule sans résistance croisée avec la première est la seule option thérapeutique (stratégie "Add-on") – La tolérance à long terme nest pas connue pour toutes les combinaisons EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009.

24 Prévention de la Résistance La résistance du VHB peut être retardée ou évitée – En utilisant en première intention une molécule puissante avec une barrière génétique à la résistance élevée. Entecavir. Tenofovir – En optimisant lobservance – En mesurant tous les 3 à 6 mois la charge virale par une méthode sensible (PCR en temps réel, LLOD UI/mL) – En utilisant une combinaison thérapeutique si la charge virale ne se négative pas à S48 EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009.

25 Conclusions u Analyse de la charge virale sérique par PCR quantitative u Tests sensibles, seuil de détection à 10 UI/mL u Tests avec une gamme étendue de détection u Surveillance tous les trois mois Effet antiviral initial Efficacité antivirale Viro-suppression complète Détection dune viro-suppression insuffisante Détection précoce dun échappement virologique u Tests génotypiques En cas déchappement virologique Permettent dadapter le traitement au variant majoritaire u Adaptation précoce des traitements En fonction du profil de résistance croisée des molécules antivirales


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