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Pr. B. GROSBOIS Pr. B. GROSBOIS Service de Médecine Interne - Hôpital Sud - CHU Rennes MANIFESTATIONS SYSTEMIQUES DES GAMMAPATHIES MONOCLONALES.

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1 Pr. B. GROSBOIS Pr. B. GROSBOIS Service de Médecine Interne - Hôpital Sud - CHU Rennes MANIFESTATIONS SYSTEMIQUES DES GAMMAPATHIES MONOCLONALES

2 NEUROLOGIQUESCUTANEESRHUMATOLOGIQUESHEMATOLOGIQUESENDOCRINIENNESRENALES…

3 PHYSIOPATHOLOGIE Activité Anticorps Activité Anticorps Propriétés physico chimiques Propriétés physico chimiques Hyperviscosité Hyperviscosité Dépôts anormaux Dépôts anormaux Envahissement Envahissement Sécrétion de cytokines Sécrétion de cytokines

4 MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES FREQUENCE DES GM AU COURS DES NEUROPATHIES PERIPHERIQUES « ISOLEES » 10 % des cas ; Ig M % des cas ; Ig M+++ FREQUENCE NEUROPATHIES PERIPHERIQUES AU COURS DES GM 1 à 36 % (clinique vs Electrique) Ig M > IgG ou Ig A NEUROPATHIES PERIPHERIQUES

5 NEUROPATHIES PERIPHERIQUES ET GAMMAPATHIES Amylose Amylose Vascularite (Cryoglobulinémie) Vascularite (Cryoglobulinémie) Infiltration neurologique spécifique Infiltration neurologique spécifique NEUROPATHIE DEMYELINISANTE PÉRIPHÉRIQUE NEUROPATHIE DEMYELINISANTE PÉRIPHÉRIQUE (NDP) (NDP) Ig M Ig G ou Ig A CANOMAD CANOMAD POEMS POEMS NOSOLOGIE

6 NDP à Ig M CLINIQUE Neuropathie à prédominance sensitive Neuropathie à prédominance sensitive Lentement progressive, symétrique, distale Lentement progressive, symétrique, distale A taxie A taxie Tremblements Tremblements

7 NDP à Ig M ELECTROPHYSIOLOGIE VCN Sensitive > motrice VCN Sensitive > motrice disproportionnée de latence distale motrice disproportionnée de latence distale motrice Atteinte sévère des nerfs péroniers Atteinte sévère des nerfs péroniers Absence de potentiel sural Absence de potentiel suralIMMUNOLOGIE 50 % + anti MAG titre élevé 50 % + anti MAG titre élevé Autre anticorps : Autre anticorps : anti gangliosides GQ 1 b, GM 1, anti sulfatide

8 NDP à Ig M TRAITEMENT Echanges plasmatiques Echanges plasmatiques Ig IV Ig IV Corticoïdes Corticoïdes Chimiothérapie : Chimiothérapie : Alkylants : CHL, CYPM, AZATHIOPRINE Analogues des purines : Fludarabine Interferon α Interferon α Anticorps anti CD 20 Anticorps anti CD 20

9 NDP à Ig M ECHANGES PLASMATIQUES Une étude randomisée (21 Ig M) (Dyck 1991) Une étude randomisée (21 Ig M) (Dyck 1991) Pas defficacité Pas defficacité Six études ouvertes Six études ouvertes Efficacité dans 22 cas / 46 Durée 8 à 36 mois CHL vs CHL + EP (Oksenhendler 1995) CHL vs CHL + EP (Oksenhendler 1995) Pas de différence

10 NDP à Ig M Ig IV 2 études randomisées Ig IV vs PCB 2 études randomisées Ig IV vs PCB Dalakas (1996) 11 patients Amélioration à 3 mois : 3 Ig IV vs 0 PCB Amélioration à 3 mois : 3 Ig IV vs 0 PCB Comi (2002) 22 patients Cross Over Ig IV PCB Amélioration 10 4 Amélioration 10 4 Stabilité Stabilité Aggravation 1 4 Aggravation études ouvertes 6 études ouvertes Amélioration transitoire 22 / 50

11 NDP à Ig M IFN Etude randomisée ouverte Ig IV vs IFN (Mariette 1997) Etude randomisée ouverte Ig IV vs IFN (Mariette 1997) Amélioration sensitive à 6 semaines Ig IV 1 / 10, IFN 8 / 10 Etude randomisée double aveugle IFN vs PCB Etude randomisée double aveugle IFN vs PCB (Mariette 2000) (Mariette 2000) Pas de différence

12 NDP à Ig M ANTI – CD 20 Revue de 16 études ouvertes (Zivkovic 2006) Injection hebdomadaire 375 mg/m2 X 4 Injection hebdomadaire 375 mg/m2 X 4 58 patients dont 36 anti MAG 44 améliorations Etude contrôlée en cours

13 NDP à Ig M EN PRATIQUE QUAND TRAITER ? Si atteinte sensitive invalidante Si atteinte sensitive invalidante Si atteinte motrice Si atteinte motrice COMMENT TRAITER ? MGUS MGUS 1 ère ligne : EP ou Ig IV si efficace : Traitement dentretien si efficace : Traitement dentretien 2ème ligne : ANTI – CD 20 HÉMOPATHIE MALIGNE HÉMOPATHIE MALIGNE Eventuellement Association avec chimiothérapie

14 NDP à Ig G ou Ig A Atteinte motrice et sensitive Atteinte motrice et sensitive Proximale et distale Proximale et distale Plus rapidement progressive que NDP à IgM Plus rapidement progressive que NDP à IgM Pas danticorps spécifiques Pas danticorps spécifiques Polyradiculonévrite demyelinisante chronique Polyradiculonévrite demyelinisante chronique associée à MGUS

15 NDP à Ig G ou Ig A TRAITEMENT 18 EP vs PCB (Dick 1991) 18 EP vs PCB (Dick 1991) Amélioration clinique et électrophysiologique 20 Ig IV (Gorson 2002) 20 Ig IV (Gorson 2002) 8 améliorations Immunothérapie (Nobile-Orazio 2002) Immunothérapie (Nobile-Orazio 2002) 67 Ig G : 54 réponse (81 %) 13 Ig A : 7 réponses (54 %)

16 CANOMAD CAN = Neuropathie ataxique chronique O = Ophtamoplegie M = Gammapathie Monoclonale Ig M A = Agglutinines froides D = Anticorps anti disialoganglioside (anti GD 1b / GQ1b)

17 POEMS : P olyneuropathie : P olyneuropathie : O rganomegalie : O rganomegalie : E ndocrinopathie : E ndocrinopathie : Composant M onoclonal : Composant M onoclonal : S ignes cutanés : S ignes cutanés POEMSPOEMS

18 POEMS Majeurs : Majeurs : Neuropathie périphérique Prolifération plasmocytaire monoclonale Mineurs : Mineurs : Lésions osseuses condensantes Maladie de Castleman Organomégalie: Splénomégalie, Hépatomégalie, Adénopathie CRITERES DIAGNOSTIQUES

19 POEMS Mineurs : Mineurs : - Œdèmes, Pleurésie, Ascite - Endocrinopathie : Diabète, Hypothyroïdie, Insuffisance gonadique - Signes cutanés : Hyperpigmentation, hypertrichose - Œdème papillaire Dg : 2 critères majeurs + au moins 1 critère mineur Dg : 2 critères majeurs + au moins 1 critère mineur CRITERES DIAGNOSTIQUES

20 POEMS - Amaigrissement, Fièvre - Hippocratisme digital, Hyperhidrose - Hyperplaquettose, Polyglobulie - HTAP - Cardiomyopathie - Accidents thrombotiques - Sd restrictif pulmonaire AUTRES SYMPTÔMES

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22 POEMS Pas de rôle démontré du composant monoclonal Pas de rôle démontré du composant monoclonal λ dans 95 % des cas HHV 8 HHV 8 78 % POEMS + Castleman 22 % POEMS ss Castleman Cytokines Cytokines TNF, IL 1, IL 6 VEGF ++ = Organomegalie, Œdème, signes cutanés TIMP PATHOGENIE

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25 POEMS 16 AUTOGREFFES (3 MEL 140, 13 MEL 200) 16 AUTOGREFFES (3 MEL 140, 13 MEL 200) - Age median 51 ans, Traitement préalable : 3 (0-7) - 16 Neuropathies (8 sévères) - 13 Organomégalies - 14 Endocrinopathies - Morbidité : 1 FA, 5 insuffisances respiratoires - Mortalité : 1 décès à 115 j.

26 POEMS Neuropathie 87 % subjective, 36 % EMG, 25 % Autonomie Hématologique 56 % Organomégalie 82 % Oedèmes 79 % Cutanée 54 % Endocrinopathie 23 % REPONSE AU TRAITEMENT

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28 POEMS Thalidomide Thalidomide Toxicité neurologique Augmentation oedèmes Bortezomib(Velcade) Bortezomib(Velcade) Toxicité neurologique Lenalidomide(Revlimid) Lenalidomide(Revlimid) Bevacizumab(Avastin) Bevacizumab(Avastin) Anti-VEGFBadros,Jaccard NOUVELLE MOLECULES

29 SPECTRE DES MANIFESTATIONS DERMATOLOGIQUES DES GAMMAPATHIES PURPURA VASCULAIRE DERMATOSES NEUTROPHILIQUES DERMATOSES DE SURCHARGE URTICAIREOEDEMES

30 DERMATOSES NEUTROPHILIQUE PYODERMA GANGRENOSUM Lymphome Malin ?

31 Abcés Aseptiques de la rate

32 DERMATOSES NEUTROPHILIQUES ERYTHEMA ELEVATUM DIUTINUM +++ SYNDROME DE SWEET + PUSTULOSE SOUS CORNEE +

33 DERMATOSES DE SURCHARGE Lichen Myxoedemateux Scleromyxoedème GM Ig G λ 90 % Mucinose papuleuse

34 DERMATOSES DE SURCHARGE XANTHOMATOSES XANTHOMATOSES PLANES NORMOLIPEMIQUES GM Ig G Activité antilipoprotéine

35 DERMATOSES DE SURCHARGE XANTHOMATOSES XANTHOGRANULOMATOSE NECROBIOTIQUE GM Ig G 70 %

36 URTICAIRE CHRONIQUE SYNDROME DE SCHNITZLER GAMMAPATHIE IgM Lésions os condensation FiévreHépato-splénomégalieArthralgies…

37 OEDEMES OEDEME ANGIO-NEUROTIQUE ACQUIS - Oedèmes récidivants sous-cutanés et muqueux - Accès 1 à 3 jours - Inhibiteur C1 Estérase - Type 2 GM IgG, A, M - Auto Anticorps anti C1 INH mêmes isotypes de la chaîne légère que GM de la chaîne légère que GM

38 OEDEMES SYNDROME DHYPERPERMEABILITE CAPILLAIRE PAROXYSTIQUE Oedèmes diffus, prise de poids, chute tensionnelle Ht, Albumine Ht, Albumine Risque vital GM # 100 %, Ig G Kappa +++

39 AESOP A:Adenopathy and E:Extensive S:Skin patch O:Overlying P:Plasmocytoma Lésion erythématoviolacée située au-dessus dun plasmocytome solitaire osseux avec adénopathies régionales +/- POEMS Lien avec sécrétion VEGF ou HIF-1 Lipsker,Medicine,2003

40 TRAITEMENT SPECIFIQUE SYNDROME DE SCHNITZLER Alkylants inefficaces Thalidomide,IFN à confirmer OANA ET LYMPHOMES SplénectomieChimiothérapie AUTRES CAS Décevants

41 TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE IG IV HAUTES DOSES Scleromyxoedeme Fuite capillaire:Prévention des rechutes ECHANGES PLASMATIQUES Globalement peu efficaces

42 TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE XANTHOMATOSES Hypolipémiants inefficaces Xgie contre-indiquée SYNDROME DE SCHNITZLER AINS,Colchicine,DisuloneOANADanatrol

43 CONCLUSION Lien physiopathologique certain entre gammapathies et manifestations systémiques Parfois révélatrices Surveillance prolongée en cas de MGUS 176 NP+MGUS: transformation maligne(2,7 %/an) Traitement souvent difficile


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