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Nouveaux anti viraux Dominique Salmon Maladies Infectieuses, Pôle Médecine, Hôpital COCHIN 57 e congrès de la SNFMI Luxembourg, Juin 2008 Luxembourg, Juin.

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1 Nouveaux anti viraux Dominique Salmon Maladies Infectieuses, Pôle Médecine, Hôpital COCHIN 57 e congrès de la SNFMI Luxembourg, Juin 2008 Luxembourg, Juin 2008

2 Nouveaux anti rétroviraux Anti CCR5 Anti intégrase

3 3 Surface des cellules T CCR5 CD4 CXCR4 Berger EA, et al. Nature 1998;391:240 Co-récepteurs CCR5 et CXCR4 pour lentrée intracellulaire du VIH

4 CCR5 32 CCR5 wild type CCR normal copies 1 copy of 322 copies of 32 wt/wt wt/ 32 32/ 32 Standard disease progression Delayed disease progression Resistant to HIV infection NormalHeterozygotesHomozygotes

5 Cibles des inhibiteurs dattachement et de fusion du VIH Co-receptor Binding CCR5/CXCR4 (R5/X4) CCR5 antagonists e.g. maraviroc, vicriviroc, PRO 140 Virus–Cell Fusion Fusion inhibitors e.g. enfuvirtide gp41 gp120 V3 loop CD4 Binding CD4 Cell membrane CD4 binding inhibitors e.g. TNX-355 Adapted from Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:10598–10602

6 Population virale R5, X4 ou mixte R5 viruses Use only the CCR5 co-receptor Prevalent in early disease Predominate throughout infection X4 viruses Use only the CXCR4 co-receptor Emerge in later disease Associated with accelerated CD4+ cell decline and disease progression Dual-tropic viruses Use either the CCR5 or the CXCR4 co-receptor Mixed-tropic virus population

7 Maraviroc – Celsentri° Attachement réversible au CCR5 Pas dactivité sur les virus utilisant CXCR4 (X4) Métabolisé par le CYP3A4 et la P-gp Nécessité de réaliser au préalable un test de tropisme (test phénotypique TROFILE°) 7 N N N H O N N Me Me Me F F Dorr P, et al. AAC 2005;49:4721–32

8 Patients en échec : essais MOTIVATE 1 et 2 8 Placebo + OBT (N=209) MVC QD + OBT (N=414) MVC BID + OBT (N=426) Patients (%) *P< vs placebo + OBT Time (weeks) 56.1%* 51.7%* % 55.1%* 61.0%* 27.8% <400 copies/mL Time ( weeks ) 43.2%* %* % 45.3%* 44.0%* 23.0% <50 copies/mL Hardy D, et al. 15th CROI 2008; Poster 792

9 Randomization 1:1 Patients naïfs : essai MERIT Maraviroc (MVC 300 mg BID) + Combivir (ZDV+3TC)* Efavirenz (EFV 600 mg QD) + Combivir (ZDV+3TC)* Primary analysis 0 Week 48 Week 96 Screening (6 weeks) Patient eligibility criteria: 16 years of age Treatment naive R5 HIV-1 infection HIV-1 RNA 2,000 copies/mL No evidence of resistance to EFV, zidovudine (ZDV), or lamivudine (3TC) Saag M, et al. 4th IAS Abstract WESS104

10 <400 copies/mL<50 copies/mL EFV + CBV (N=361) MVC + CBV (N=360) Patients (%) Time (weeks) % 72.6% 69.0% 64.4% Saag M, et al. 4th IAS Abstract WESS104 Patients naïfs : essai MERIT

11 EFV + CBV MVC + CBV Mean change in CD4+ count from baseline (cells/mm 3 ) 142 cells/mm cells/mm 3 Time (weeks) N = N = Saag M, et al. 4th IAS Abstract WESS104 Difference: 26.3 (97.5% CI: 7.0, 45.6) Patients naïfs : essai MERIT

12 12 ISENTRESS (raltégravir) Cycle de réplication du VIH 3 enzymes clés : Transcriptase inverse, intégrase, protéase

13 13 ADN viral Complexe viral de pré intégration Liaison de lintégrase à lADN viral Intégration (transfert de brin) réparation par des enzymes cellulaires Clivage les extrémités 3 de lADN viral ADN viral circularisé Dégradation du CPI ou circularisation Le raltégravir empêche lintégration par inhibition du transfert de brin Chromosome RALTEGRAVIR L INTEGRASE permet le transfert des brins dADN viral dans le génome de la cellule infectée Intégration (transfert de brin) réparation par des enzymes cellulaires

14 14 ISENTRESS (raltégravir) Actif sur VIH-1 multi-résistant, CCR4 ou CXCR4, synergique avec les INTI, INNTI, IP et Fuzeon Métabolisation par glucuronidation hépatique, pas daction sur le CYP 450 Phase II patients pré-traités : pas de relation effet/dose Choix du 400 mg BID pour evaluation phase III Pas de boost par le ritonavir

15 15 BENCHMRK 1 & 2 TO* + raltegravir (400 mg bid) Kumar PN, EACS 2007, Abs. P7.2/06 TO* + placebo BENCHMRK-1 (n = 350) BENCHMRK-2 (n = 349) 80 CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS À LINCLUSION ISENTRESS + TOPlacebo + TO Nombre médian dARV dans le TO4 (1 - 7)4 (2 - 7) Nombre médian dARV déjà reçus12,0 Résistance 2 IP96,8 %95,4 % Médiane CD4119 cellules/mm cellules/mm 3 Médiane CV plasmatique4,8 log 10 copies/mL4,7 log 10 copies/mL Pourcentage patients > copies/mL35,5 %32,9 % Pourcentage de patients co-infectés avec une hépatite 16,7 %15,2 %

16 16 Benchmrk 1&2 Résultats defficacité virologique et immunologique Isentress + TO Placebo + TO Isentress + TO Placebo + TO % de patients CV < 50 cop/mlDécroissance de la CV et gain de CD4/mm 3

17 17 Benchmrk 1 & 2 Résultats defficacité virologique selon le GSS Kumar, P. et al, EACS 2007, Poster P7.2/06

18 18 ISENTRESS (raltégravir) Résultats efficacité virologique phase II patients naïfs comparaison raltégravir + 3TC/TDF versus efavirenz +3TC/TDF

19 19 Variation des paramètres lipidiques (mg/dL) de la baseline à S 48 P= Rapport CT/HDL * Toutes doses de raltégravir combinées P= Triglycérides P= LDL-C P< Cholestérol Modification moyenne Moyenne baseline RAL vs EFV éfavirenz raltégravir* ISENTRESS (raltégravir) Profil de tolérance Moyenne baseline Modification moyenne P=0.52

20 Antiviraux contre les virus des hépatites Anti VHC Antiprotéases Antipolymérases Anti VHB Entécavir Ténofovir

21 Nouvelles cibles antivirales contre le VHC ARN polymérase NS5B C E1E2p7 NS2NS3NS4ANS4BNS5ANS5B Protéase NS3/4A

22 adapted from Moradpour D, et al. Nat Rev Microbiol 2007; 5: 453 Cycle du VHC et cibles thérapeutiques potentielles 1. Binding and internalisation 2. release and uncoating 3. IRES mediated translation 4. polyprotein processing (+)RNA (-)RNA Endoplasmic reticulum 5. membraneous web formation 6. replication (+)RNA 7. assembly and release

23 Inhibiteurs de la protéase du VHC MédicamentPhase de développement Télaprévir (VX950; Vertex/J&J) Phase III Bocéprévir (SCH503034; Schering) Phase III ITMN-191 (Intermune/Roche) Phase I TMC (Tibotec/Medivir) Phase I

24 Emergence rapide de résistance en monothérapie Baseline EOD 14 days Follow-up 7–10 days post-dosing Long-term follow-up 3–7 months post-dosing Median log HCV RNA VX-950 dosing periodPost-dosing IC 50 fold change WT WT / /155 WT Long-term follow-up V36 M/A/L R155 K/T/S/MT54A36/155A156V/T36/ WT Sarrazin C, et al. Gastroenterology 2007; 132: 1767 EOD = end of dosing Time (days)

25 Study time (Days) median Limit of Quantitation Limit of Detection HCV RNA (log IU/mL) Lawitz E, et al. Gastroenterology 2006; 131: 950A Chute de la charge virale C sous télaprévir (750 mgX3/j) + PEG-IFN+ RBV

26 Taux élevé de RVS sous télaprevir + PEG-IFN + ribavirine chez patients naïfs, génotype 1 PROVE-1 (USA) Patients with an SVR (%) 61% 35% 67% 41% TVR + SOC 12 weeks, then SOC for 12 weeks TVR + SOC for 12 weeks total TVR + SOC 12 weeks, then SOC for 36 weeks PROVE-2 (Europe) Patients with an SVR (%) 62% 68% 48% TVR + PEGASYS for 12 weeks total. No RBV Standard of care (SOC) (48 weeks) * * *significant vs SOC Dusheiko G, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 58McHutchison J, et al. 43 rd EASL 2008; Abstract 4 36% *

27 Analogues nucléosidiques pouce paume doigts ARN polymérase du VHC

28 Inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase du VHC MédicamentPhase de développement R1626 (Roche)Phase IIb MK-0608 (Merck)Phase I R7128 (PSI-7081) (Pharmasset/Roche) Phase I

29 Le R1626 (balapiravir) est doté dune haute barrière génétique in vitro Absence de colonies : clearance du réplicon Presence de colonies: sélection de colonies résistantes Absence de colonies après 3 semaines de traitement par analogue nucléosidique à 10X et 15X IC 50 Telaprevir 1X IC 50 10X IC 50 15X IC 50 Untreated 1X IC 50 10X IC 50 15X IC 50 HCV-796 1X IC 50 10X IC 50 15X IC 50 R1626 Inhibiteur nucléosidique de la polymérase Inhibiteur non nucléosidique Inhibiteur de protéase McCown M, et al. Antimicrob Agents Chemother Feb Epub ahead of print 3 semaines de traitement

30 Phase I : activité antivirale puissante et dose dépendante * 8/9 BQL (< 600 IU/mL) and 5/9 HCV RNA undetectable (< 50 IU/mL) at 4500 mg bid dose Placebo 500 mg bid 1500 mg bid 3000 mg bid 4500 mg bid Treatment Follow-up Study Day Mean HCV RNA (Log 10 ) decrease from baseline Roberts et al. AASLD 2006 Abstract LB2

31 Phase II: effet synergique du R1626 avec Peg IFN et ribavirine Intérêt de la triple combinaison Dual Low: 1500 mg R PEGASYS Dual High: 3000 mg R PEGASYS Triple Low: 1500 mg R SOC SOC –6 –5 –4 –3 –2 – Study week Mean HCV RNA (log 10 IU/mL) Decrease From Baseline –2.4 –3.6 –4.5 –5.2 Pockros P, et al. 58th AASLD 2007; Abstract 167 SOC=standard of care: PEGASYS+RBV

32 Triple combinaison : taux élevé de réponse en fin de traitement Patients with RVR (%) Week 4 Dual LowDual HighTriple LowSOC Pockros P, et al. 58th AASLD 2007; Abstract 167 Week 48 81% de RVR à S4 sous trithérapie R1626+ pegIFN -2a (40KD) + ribavirine

33 Absence de sélection précoce de mutants résistants Le Pogam S, et al. 43 rd EASL 2008; Abstract souches étudiées lors dun rebond virologique au cours des phases I et II Aucun variant résistant na été mis en évidence jusquà 4 semaines de traitement Ni phénotypique Ni génotypique (pas de mutation S96T or N142T conférant in vitro la résistance)

34 Nouveaux anti VHC: conclusions Inhibiteurs de protéase Le télaprévir est le plus avancé Le taux élevé de résistance en monothérapie, est réduit par une combinaison avec Peg-IFN + RBV Surtout actif sur les génotypes 1 Effets secondaires cutanés (50% de rash dont 7% darrêt)

35 Nouveaux anti VHC: conclusions Inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase : Le R1626 (balapiravir) est actuellement en phase IIb Efficacité élevée (chute de 5.2 log 10 après 4 semaines) Barrière génétique élevée Synergie avec Peg-IFN et RBV Effets secondaires hématologiques (neutropénie, anémie)

36 Antiviraux anti VHB IFN 1983 Tenofovir 2008 Peg IFN 2005 Adefovir 2003 Lamivudine 1999 Entecavir 2006 Telbivudine 2007

37 Entécavir – Baraclude ° Analogue nucléosidique Dose: 0.5 mg/j (pts naifs) - 1mg/j (pts R LAM) Avantages Efficacité Barrière génétique élevée Tolérance excellente Limites Barrière génétique faible si R LAM Contre-indiqué au cours du VIH (activité anti VIH )

38 236 +/or 181 LVD then ADV / 202 /250 ETV /or 181 ADV 2 LVD then ETV ± or 202 or Wild-type virus ADV-resistant virus ETV-resistant virus LVD-resistant virus 204 ± 180 LVD 1 1. Locarnini S, et al. J Hepatology. 2006;44:422–31; 2. EU Summary of Product Characteristics for Hepsera ® (2006); 3. Lee Y-S, et al. Hepatology. 2006;43:1385–91; 4. Baraclude ® (entecavir) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. August, ± 180 Puissance et barrière génétique

39 Ténofovir – Viréad° Analogue nucléotidique Dose: 300mg/j Avantages Puissance Barrière génétique élevée Limites Tolérance rénale ?

40 Telbivudine - Sebivo ® Analogue nucléosidique Dose : 600 mg x2/j Moins puissant que lentécavir et le ténofovir Barrière génétique basse et non satisfaisante Place?

41 Comparaison des antiviraux anti VHB à 48 semaines chez les patients Ag Hbe+ % of patients with indectectable HBV DNA : < 300 cop/ml*/ < 400 cop/ml** 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357: ; 2. Marcellin P, et al. 40 th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354: Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437– Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007;46(4)(suppl 1): 861A. Abstract LB6

42 Comparaison des antiviraux anti VHB à 48 semaines chez les patients Ag Hbe- % of patients with indectectable HBV DNA : < 300 cop/ml*/ < 400 cop/ml**

43 Collation of currently available data – not from head-to-head studies Patients with HBeAg seroconversion (%) Duration of therapy (years) Taux de séroconversion Hbe 1212*121 End of Follow-up 1 1 LdT 1 LVD 1 ADV 2 ETV 3–6 Peg- 2a 7 Peg- 2b 8 TDF 9 3* 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357: ; 2. Marcellin P, et al. 40 th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354: Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437–1444 ; 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007; 46(4)(suppl 1) : 861A. Abstract LB6

44 Initiation du traitement : le grand débat ! Monothérapie puis addition ! Combinaison demblée !

45 Alberti A. Presented EASL/AASLD/APASL resistance monothematic; Paris, France; 14–16 Feb 2008

46 Les données de combinaison sont limitées Adéfovir + lamivudine est supérieur à lamivudine seule à 2 ans: - Suppression virale accrue - Prévention (incomplète) de la résistance Essai encours évaluant lassociation entécavir + ténofovir Sung, J Hepatol, 2008,

47 En conclusion, quel choix initial pour le traitement de lhépatite B chronique ? Monothérapie : allier puissante et barrière génétique élevée – Entécavir 0.5 mg/j – Ténofovir 300 mg/j Ou combinaison, au moins dans les cas sévères – Entécavir + Ténofovir – Lamivudine 100 mg/j + Adéfovir 10 mg/j IFN pégylé 12 mois : – Ag Hbe + et facteurs de bon pronostic (génotype A ou B, ALT élevées..)


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