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RECHERCHE BIOLOGIQUE DUNE THROMBOPHILIE APRÈS UN ÉPISODE THROMBOTIQUE VEINEUX ELALAMY I. Service dHématologie Biologique Hôpital TENON UMR 7131 UPMC Paris.

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1 RECHERCHE BIOLOGIQUE DUNE THROMBOPHILIE APRÈS UN ÉPISODE THROMBOTIQUE VEINEUX ELALAMY I. Service dHématologie Biologique Hôpital TENON UMR 7131 UPMC Paris VI

2 Facteurs Constitutionnels ConstitutionnelsThrombophilie… FacteursAcquisObésitéTabac… FacteursEnvironnementauxImmobilisationChirurgie… LA THROMBOSE EST MULTIFACTORIELLE

3 THROMBOSE: ETIOLOGIE MULTIFACTORIELLE ET MULTIGENIQUE Interaction des facteurs de risque génétique et acquis Facteurs de risque Génétique + génétique Facteurs de risque Génétique + acquis THROMBOSE

4 LA COAGULATION : UN EQUILIBRE Facteurs procoagulants Facteurs anticoagulants THROMBINE Fibrinogène(soluble) Caillot de fibrine (insoluble) « facteurs de la coagulation » « inhibiteurs physiologiques de la coagulation »

5 INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES Va VIIIa IIa XIIa XIa Xa IXa VIIa FT AT PCa/PS TFPI HC2

6 RESISTANCE A LA PROTEINE C ACTIVEE (1) RPCA décrite en 1993 par Dahlbäck :RPCA décrite en 1993 par Dahlbäck : Absence dallongement du TCA en présence de PCa Absence dallongement du TCA en présence de PCa Anomalie fréquente Anomalie fréquente 20 % chez les patients avec ATCD de TVP 20 % chez les patients avec ATCD de TVP 5 % de la population générale 5 % de la population générale Bertina, 1994Bertina, 1994 Remplacement Arg 506 par une Gln sur le facteur V Remplacement Arg 506 par une Gln sur le facteur V Sites de clivage du FVa par PCaSites de clivage du FVa par PCa Arg 306, Arg 506, Arg 679 Arg 306, Arg 506, Arg 679 FV Leiden (Pays-Bas)FV Leiden (Pays-Bas)

7 TransmissionTransmission Autosomale dominante Autosomale dominante Populations caucasiennes uniquementPopulations caucasiennes uniquement Pas chez noirs et asiatiques Pas chez noirs et asiatiques 2 « générations » successives de tests plasmatiques2 « générations » successives de tests plasmatiques Test original : dépiste toutes les RPCA Test original : dépiste toutes les RPCA Tests de 2 nde génération : dilution du plasma à tester dans du plasma immunodéplété en facteur V : spécifique du facteur V Leiden Tests de 2 nde génération : dilution du plasma à tester dans du plasma immunodéplété en facteur V : spécifique du facteur V Leiden Test plasmatique anormal recherche de la mutation sur le gène du FV en biologie moléculaireTest plasmatique anormal recherche de la mutation sur le gène du FV en biologie moléculaire RESISTANCE A LA PROTEINE C ACTIVEE (2)

8 PROTHROMBINE G20210A (1) Anomalie décrite en 1996 à Leiden par PoortAnomalie décrite en 1996 à Leiden par Poort Associée à une augmentation du risque de thrombose veineuse (× 3 à 5) Associée à une augmentation du risque de thrombose veineuse (× 3 à 5) Région 3 non codante du gène de la prothrombine (chromosome 11) Région 3 non codante du gène de la prothrombine (chromosome 11) Anomalie génétique fréquente Anomalie génétique fréquente 6 à 10 % des patients ayant fait une TVP 6 à 10 % des patients ayant fait une TVP 1 à 3 % de la population générale 1 à 3 % de la population générale

9 PROTHROMBINE G20210A (2) Taux de facteur II plasmatiqueTaux de facteur II plasmatique Inconstante et non spécifique Inconstante et non spécifique Paramètre inutilisable pour la détection de lanomalie moléculaire Paramètre inutilisable pour la détection de lanomalie moléculaire Association à dautres thrombophiliesAssociation à dautres thrombophilies Fréquente Fréquente du risque thromboembolique du risque thromboembolique Recherche de la mutation par biologie moléculaireRecherche de la mutation par biologie moléculaire Indispensable Indispensable

10 AUTRES ANOMALIES PREDISPOSANT AUX THROMBOSES VEINEUSES Hyperhomocystéinémie (> 18 µmol/l)Hyperhomocystéinémie (> 18 µmol/l) Facteur de risque cardiovasculaire Facteur de risque cardiovasculaire Rôle discuté dans la thrombose veineuse ? Rôle discuté dans la thrombose veineuse ? F VIII et F XI > 150%-200% ? F VIII et F XI > 150%-200% ? Certaines dysfibrinogénémiesCertaines dysfibrinogénémies Anomalies du système fibrinolytique : facteur de risque de TVP discutéAnomalies du système fibrinolytique : facteur de risque de TVP discuté Dysplasminogénémies ? Dysplasminogénémies ? Hypofibrinolyse (TLE, PAI-1 ) ? Hypofibrinolyse (TLE, PAI-1 ) ?

11 DEFICITS CONGENITAUX EN AT Antigène Activité cofacteur de lhéparine Activité progressive Type I (80%) Type II (20%) RS N HBSN PE Petite quantité dune protéine non fonctionnelle Normales %

12 DEFICITS CONGENITAUX EN PROTEINE C Antigène Activité amidolytique Activité chronométrique Type I HTZ HMZ Type II AM N ACN Normales 70 – 140 %

13 DEFICITS CONGENITAUX EN PS PS activité Antigène PS libre Antigène PS totale Type I Type II NN Type III N Normales 65 – 140 %

14 Etude biologie moléculaire (FII, FV) Enzyme de restriction Sondes spécifiques fluorescentes Light-Cycler/ Taqman

15 Valeurs normales Déficit Déficit acquis AT % < 70 % HéparineOestro-progestatifs PC % < 70 % AVK PS % < 60 % AVKOestro-progestatifsGrossesse COMMENT INTERPRETER LES RESULTATS ?

16 COMMENT INTERPRETER LA RPCA ? < 120 s Temps > 120 s 120 s Diagnostica Stago Staclot APC R < 0,9 Ratio > 1,1 BioMérieuxAccelerimat < 0,75 Ratio normalisé Dade Behring ProC global < 2 1,5-1,9 : hétérozygote 1,1-1,4 : homozygote Ratio > 2,1 (établir des normes) Chromogenix Coatest APC Resistance (V) PathologiqueNormal Ratio > 2 (établir des normes) Biogenic (HYPHEN BioMed) HEMOCLOT Factor V-L < 1,8

17 THROMBOPHILIE ACQUISE ATPCPS RPCA * Foie- Grossesse Oestroprogestatifs- Héparine-- TCA TCA AVK- * Pas de perturbation du test modifié

18 THROMBOPHILIE FAMILIALE = présence dau moins 1 anomalie biologique (AT, PC, PS, RPCA, MFII) + coségrégation de lanomalie avec la MTEV chez au moins 2 sujets apparentés au propositus Notion de MTEV familiale (Jordan & Nandorff 1956) Notion de « thrombophilie » (Egeberg 1965) description dune famille déficitaire en AT et atteinte de MTEV

19 ANOMALIES BIOLOGIQUES ET THROMBOPHILIE AnomaliesPrévalence population générale (%) Prévalence en cas de MTEV (%)ATPCPS FV Leiden FII G20210A FVIII Hyperhomocystéinémie Ac. Antiphospholipides Dysfibrinogénémies – ?

20 RISQUE RELATIF DE THROMBOSE AnomaliesRisque RelatifATPCPS Homozygote PC ou PS FV Leiden FII G20210A Double hétérozygote FV+FII Homozygote FV Leiden Hyperhomocystéinémie201010>

21 CHEZ QUELS PATIENTS RECHERCHER UNE THROMBOPHILIE ? Histoire clinique +++ –Type de thrombose? –ATE documenté? –Présence dun facteur favorisant? –Récidive thrombo-embolique? –Antécédents familiaux? –Famille informative? UNE RECHERCHE CIBLEE…

22 LA RECHERCHE DUNE THROMBOPHILIE EST RECOMMANDÉE CHEZ QUELS PATIENTS? Atcd personnel de MTEV documentée Avant lâge de 50 ans avec ou sans facteur favorisant Après lâge de 50 ans sans facteur favorisant retrouvé TVS récidivantes sur veine saine TVP récidivantes TVP de siège insolite (sinus cérébral, mésentérique ou porte) Nécrose cutanée sous AVK Juste prescription des examens de biologie

23 LA RECHERCHE DUNE THROMBOPHILIE EST RECOMMANDÉE AVEC QUELS EXAMENS… Hémogramme plaquettes TQ, TCA recherche dACC de type lupique Fibrinogène et TT AT,PC,PS (mesure dactivité) RPCA puis mutation FV Leiden Mutation G20210A FII Anticardiolipines et anti- 2GPI Homocystéinémie FVIII (Consentement écrit + Information patient) Juste prescription des examens de biologie => 40% des thrombophilies identifiées => perte de fonction ou gain de fonction

24 LA RECHERCHE DUNE THROMBOPHILIE EST RECOMMANDÉE AVEC QUELS EXAMENS… Si plaquettes > 450 G/L? Si thrombose veineuse splanchnique ou portale Recherche de syndrome myéloprolifératif Mutation Jak2 Culture des progéniteurs hématopoiétiques (Consentement écrit + Information patient) Juste prescription des examens de biologie

25 DIAGNOSTIC DE THROMBOPHILIE Réalisation et Interprétation dans une structure appropriée Les examens doivent être réalisés dans un centre spécialisé en hémostase où le biologiste donnera une interprétation des résultats et aidera le clinicien dans la prise en charge du patient. « There is little if any clinical value in testing for heritable thrombophilia – if the appropriate mechanisms for tracing, careful informed counselling and testing of at risk relatives are not in place, –as there is a risk of engendering confusion, misinformation, false reassurance and unnecessary anxiety. » Walker et al, Br J Haematol 2001

26 CONTRÔLE DE QUALITÉ EXTERNE UK NEQAS: 280 centres DiagnosticDiagnostic Exact % Diagnostic Faux % % Normaux FV L Homozygote Déficit PC Déficit PS Pl normal Déficit PC FVL hétérozygote Déficit AT Jennings I, Semin Thromb Hemost, 2005

27 La recherche dune thrombophilie est recommandée à quel moment… A distance de laccident (6 mois) En dehors de tout ttt anticoagulant (1 mois post-AVK) En dehors de la grossesse Juste prescription des examens de biologie Mais … informations utiles pour la prise en charge thérapeutique? Déficit en AT? (concentrés dAT…) Déficit en PC/PS? (relais AVK…) ACC? suspicion validée par lidentification dun autre membre porteur de ce déficit…

28 JUSTIFICATION DE LA PRESCRIPTION DEXAMENS BIOLOGIQUES 1.Connaître la cause dune pathologie et en informer le patient 2. Conséquences sur les décisions thérapeutiques: intensité et durée du traitement 3. Conséquences sur la prévention des récidives lors des situations à risque (obstétricales…) 4. Conséquences sur la prévention des ATE dans la famille

29 Déficit en AT, PC, PS Transmission autosomale dominante 54% symptomatiques au moment du diagnostic 92% dévènements thrombotiques veineux –TVP M.Inf +/- EP –TV mésentérique ou cérébrale 80% des symptomatiques < 40 ans 48% ont récidivé 49% avec facteurs déclenchants TVS et Thrombose artérielle PC-PS>AT Risque veineux modéré pour AT HBS htz De Stefano Thromb Haemost 1994

30 THROMBOPHILIE ET PROPHYLAXIE POUR le dépistage –Etude rétrospective n=238; déficit en AT, PC, PS Analyse rétrospective pré et post-diagnostic Prophylaxie primaire chez les asymptomatiques Pre-diagnosticPost-diagnostic 1 er épisode1.7/100 pt-yr0.7/100 pt-yr récidive4.8 /100 pt-yr1.3 /100 pt-yr De Stefano et al. Thromb Haemost 1994

31 European Prospective Cohort on Thrombophilia (EPCOT) Risque de 1 er épisode Enquête familiale (suivi moyen 5.7 ans) –1 individu symptomatique avec thrombophilie –AT, PC, PS, FVL, (FII20210A) –9 centres européens Porteurs asymptomatiques n=575 vs 1118 contrôles 1 er épisode (TVP/EP): 4.5% (26/575) vs 0.6% (7/1118) Événement spontané: 58% vs 43% Avec f.déclenchant sans prophylaxie : 1%/ an ( ) –Incidence (risque absolu annuel): 0.8%/an vs 0.1% RR 9 (IC95% ) ajusté sexe et âge (7.3; ) Risque AT> PC/PS >> RPCA Vossen J et al, Thromb Haemost 2005

32 GESTION DE LA MTEV À LA PHASE AIGUË NON DIFFÉRENTE... « Résistance à lhéparine » et déficit en AT: => doses supérieures aux doses habituelles => diminution de lAT de 30% sous héparine Registre suédois (Schulman S et al, 1992) : 110 déficits / 70 ATE 8 extensions sous héparine (11%) Dosage AT en urgence : sujet jeune, ATE proximal, post-op, ATE 1 er mois de grossesse Intérêt des concentrés dAT : Aclotine LFB ATE sévère, Site inusuel: thrombose veineuse mésentérique, cérébrale… Récidive sous ttt biologiquement efficace Risque hémorragique post-opératoire ne permettant pas daugmenter les doses dhéparine

33 GESTION DE LA MTEV À LA PHASE AIGUË NON DIFFÉRENTE... Nécroses cutanées et ou CIVD à lintroduction des AVK Déficit sévère en PC # 15% => Relais prolongé par Héparines => Introduction AVK sous concentrés de PC => Poursuite des HBPM

34 THROMBOPHILIE DÉTECTÉE ETUDE FAMILIALE DISCUTÉE Enquête familiale souhaitable chez les apparentés de plus de 15 ans Déficits en AT, PC, PS : Enquête familiale souhaitable chez les apparentés de plus de 15 ans incidence annuelle ATE spontanés : 0,40% incidence annuelle ATE : 1,01% Enquête non justifiée à lexception des femmes en âge de procréer Facteur V Leiden : Enquête non justifiée à lexception des femmes en âge de procréer incidence annuelle ATE spontanés : 0,11% incidence annuelle ATE : 0,28% Affected but asymptomatic relatives of thrombophilic patients merit consideration for short-term thromboprophylaxis to cover periods of increased thrombotic risk (grade C). Simioni et al., Thromb. Haemost., 1999

35 THROMBOPHILIE ET RISQUE ACCRU DE RECIDIVE AT n=11 PC n=37 PS n=25 FVL n=79 T. Multiple n=28 Sexe ratio Intervalle extrêmes 9 ans (1-24) 6 ans (0-27) 5 ans (0-16) 5 ans (0-38) 9 ans (1-30) Récidives* % /an Sans ttt 10.5 ( ) 5.1 ( ) 6.5 ( ) 3.5 ( ) 5.0 ( ) Récidives $ %/an Avec ttt n= ( ) n= ( ) n= ( ) n= ( ) n= ( ) Vossen et al. ATVB 2005 * 75% sans CF; Global 5.0%/an; H 9.6%/an; F 2.8%/an ** 57% sans CF; Global 1.1%/an Etude prospective et suivi de 5,6 ans

36 THROMBOPHILIE DÉTECTÉE ETUDE FAMILIALE DISCUTÉE La Contraception orale OP : Effet synergique sur le risque de MTEV Wu et al., Thromb. Haemost., 2005 Odd RatiosFVL -FVL +FIIL + CO ( ) 3.78 ( ) CO ( ) ( ) 6.09 ( ) Dépistage systématique avant la prescription de CO chez les femmes à haut risque de MTEV

37 THROMBOPHILIE COMBINEE ET RISQUE THROMBOTIQUE De Stefano et al, N Engl J Med 1999 Prophylaxie prolongée après un épisode thrombotique Surtout en cas daccident thrombotique initial idiopathique 25% des FII G20210A sont associés à un FV Leiden

38 THROMBOPHILIE COMBINEE ET RISQUE THROMBOTIQUE Samama et al, Br J Haematol 2003 Risque thrombotique lors de grossesse en labsence de prophylaxie Patientes FVL+G20210A FII (n=47) versus patientes FII G20210A (n=82)

39 –Copenhagen City Heart Study, Cohorte « prospective » –( ), n= 9253 FVL+/-FVL+/+ Hazard ratio MTEV totale HR TVP HR EP Risque absolu à 10 ans: < 40 ans, < 25 kg/m 2, tabac - > 60 ans, > 30 kg/m 2, tabac + 0.7% 10% 3% 51% THROMBOPHILIE ET RISQUE THROMBOTIQUE Juul et al, Ann Int Med 2004

40 Enquête Biologico-Clinique Pour Amélioration de la connaissance de la MTEV Traitement préventif dans les situations à risque Information et éducation Contre Rassurer à tort si bilan négatif/anxiété inutile Coût-efficacité non démontrée Impact sur assurances Legnani et al Thromb Haemost 2006

41 Toutes les thrombophilies et tous les patients ne sont pas associés au même risque de TV - Risque plus élevé en cas danomalie combinée ou de déficit en AT - Risque plus faible si FV Leiden CONCLUSION La connaissance de la thrombophilie devrait permettre –Précautions dans les situations à risque –Optimisation de la prophylaxie (réduction des accidents) –Hygiène de vie améliorée –Motivation du patient à se prendre en charge Ne pas négliger un bilan « négatif »!!


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