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SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES JE Kahn Hôpital Foch, Suresnes Réseau Eosinophile- Lille.

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1 SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES JE Kahn Hôpital Foch, Suresnes Réseau Eosinophile- Lille

2 GATA1 PU-1 CEBP IL-5 IL-3 GM-CSF 4 jours ½ vie: 18H DIFFERENCIATION CHIMIOTACTISME PNE Eotaxine (CCL11)CCR3 LCT, IL-5, complément, PGD2 CRTH2 MIGRATION TISSULAIRE PNEENDOTHELIUM Intégrine β1-VLA4VCAM-1 Intégrine β2- CD11 a,b,c +CD18ICAM-1 Integrine α4β7MadCAM (intestin)

3 PNE circulants (1%) PNE tissulaires 99% TOXICITE ? TOXIQUES - Nombre - Marqueurs de surface - Proteines cationiques - ROS - Chimiokines MBP ECP EPO EDN

4 Maladies dermatologiques Maladies pulmonaires Maladies digestives Maladies systémiques Hémopathies et néoplasies Déficits immunitaires Allergie Iatrogénie Maladies parasitaires et autres infections Syndrome hyperéosinophilique PRINCIPALES ETIOLOGIES DES HYPEROSINOPHILIES

5 Critères de Chusid (1975) PNE > 1500 / mm3 Durée > 6 mois Absence détiologie retrouvée Manifestations viscérales – Infiltration tissulaireMAIS….. Chusid MJ, AndersonRE: The hypereosinophilic syndrome: Analysis of fourteen cases with review of the literature. Medecine (Baltimore) 1975; 54: 1 SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES

6 Coeur54 à 73% SNC+SNP35 à 73% Poumons40 à 63% Digestif14 à 53% Peau50 à 76% Fauci, Ann Intern Med. 1982; 97 Spry, QJ Med. 1983; 52, Lefebvre, Bletry, Ann Med Interne (Paris). 1989; 140 Prévalence : 20cas /M 1200pt ? Prédominance masculine ? Age de début 20 à 50 ans Signes généraux HÉTÉROGÈNE Ogbogu P. JAMA, soumis MANIFESTATIONS CLINIQUES

7 Myocardite Thromboses intra VG Fibrose endomyocardique Lesions endothéliales Hypercoagubilité (MBP et EPO) - Emboles - BAV - IVG aigue MANIFESTATIONS CARDIAQUES

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9 Lié à latteinte cardiaque , 57 patients : survie 9 mois, 12 % à 3 ans (Chusid, Medicine, 1975) -1989, 40 patients: survie 80% à 5 ans et 42% à 15ans (Lefebvre, Bletry, Ann Med Int, 89) 11 décès : 9 dorigine cardiaque - 2 transformations blastiques % vivants années /3114/ / % 87% 66% (42%) (80%) PRONOSTIC

10 SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES PNE>1500/mm 3 HE persistante et/ou atteinte viscérale Absence détiologie retrouvée HE familialeSyndromes de chevauchements Anomalie 5q31-q33 - Gastroentérite à PNE - Oesophagite à PNE - Pneumopathie à PNE - Cystite à PNE - Autres SHE lymphoïde Population clonale T définie par: -Anomalie phénotypique ET/OU - Réarrangement clonal du TCR SHE idiopathique -Asymptomatique OU - Symptomatique OU - Episodique avec angioedème SHE myéloprolifératif SHE (ou LCE) F/P+ Mise en évidence de FIP1l1 PDGFRA en RT- PCR ou FISH * SHE myéloprolifératif détiologie indéterminée - F/P- ET - clonalité des PNE (HUMARA * * ) OU - autres signes de SMP * * * LCE F/P- - Autres anomalie cytogénétiques ET/OU - Blastes circulants Workshop Berne 05, A Klion JACI 06

11 43 ans : HES (PNE= ) avec infiltrats pulmonaires t (1- 4) (q44 - q12) = transcrit de fusion FIP1L1-PDGFRA Recherche par PCR du transcrit chez 16 SHE -9/16 patients SHE (56%) -Del 4q12 SHE: ENFIN LA SOLUTION ?

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14 Récepteur α au PDGF R é cepteurs membranaires (tyrosines kinases) FIP1L1 : Protéine ubiquitaire ( protéine FIP1 de Saccharomyces cerevisiae)

15 SHE et FIP1L1 PDGFRα Fréquence Réseau Eosinophile: 34 patients Klion,AD, Blood Jun 15;101(12) Association à un phénotype clinique Syndrome myéloprolifératif tryptase, vitamine B12 fibrose (coeur, moelle) Mauvais pronostic N% F/P+Age moyenSex Ratio H/FCoeur Cools [NEJM 2003]169 (56 %)52 ans8/12/9 Pardanani [Blood 2004]8911 (12 %)43 ans10/05/11 Pardanani [Leuk Res 2006]74121 (3 %)ND Jovanovic [Blood 2007]37640 (11 %)ND Roche [Leuk Res 2004]356 (17 %)38 ans6/0ND Vandenberghe [Leuk 2004]178 (47%)49 ans6/23/8 Cilloni [Leukemia 2007]9034 (37%)49 ans34/06/34 Bacher [Haematol 2006]404 (10%)50 ans4/0ND

16 SHE MYELOPROLIFERATIFS TYROSINES KINASES ANTI TK

17 AMM sans étude prospective Dose 100 mg/j 400 mg Bonne tolérance Myocardite éosinophile aigue : 2 cas Réponse < 1 mois (1 à 12 semaines) « 99,9% » de réponse primaire si F/P Recherche de la dose minimale efficace ? Mutation T674I Autres tyrosines kinases ++ Pronostic: réversibilité des lésions, transformation blastique ? 100% de rechute à larrêt (Pardanani, Leuk Res 06, Klion Blood 07) IMATINIB MESYLATE ET SHE FP+

18 Cogan, NEJM, ans Rash, signes pulmonaires, PNE = 6000/mm 3 Lymphocytes CD3- CD4+ Prolifération clonale Simon, NEJM, 1999 Simon, NEJM, SHE 26% - Phénotype anormal 16 /60 (26%), profil Th2 - 8/16 clonal - Série « dermatologique » (11/16 cutané) - Evolution vers un lymphome: 4 cas SHE LYMPHOIDES

19 - Fréquence: - 26% ( Simon NEJM 99, 16/60) -36% ( RESEOPIL, Roche, Leukemia 03, 13/35) - 8% ( Vaklavas, Leukemia Res 07, 8/99) - Signes cutanes : prurit, eczema, « urticaire », angioedeme (EAE) - =- = - Hyper IgE - Autres atteintes viscérales rares - TARC ? Clonalité ou phénotype LT ? de Lavareille A, Roufosse, J Allergy Clin Immunol Sep;110(3): SHE ou PTCL ? CARACTERISTIQUES DES SHE LYMPHOIDES

20 Phénotype Phénotype CD3-CD4+ CD3+CD4-CD8- (= mutation Fas) Activés (CD25 +, HLA-DR+) et mémoires (CD45RO+) CD7- (= LT homing cutané) Pronostic Pronostic Transformation en LNH-T de Ht grade (12 cas) CD3-CD4+ (LAID, ataxie-teleangiectasie) Anomalie chromosomique (6q et 10p) Cause ? Cause ? SHE LYMPHOIDE

21 1- BILAN ETIOLOGIQUE 2- RETENTISSEMENT ECG et échographie cardiaque (+/- IRM, troponine, BNP) IRM cérébrale Biopsies+++: peau, TD, … 3- CARACTERISATION Frottis et myélémie IgE, IgG, A, M, vitB12, tryptase (?), TARC (?), PCR WT1 (non) Myélogramme (ou biopsie médullaire) + Caryotype Phénotypage LT complet, réarrangement TCR FIP1L1-PDGFRα : RT-PCR + FISH Dosage de cytokines HYPEREOSINOPHILIES INEXPLIQUEES

22 ECG - Echographie cardiaque (/an) SHE myéloprolifératif HSM, Myélémie, frottis sanguin Cytogénétique, PCR F/P SHE lymphoïde Ganglion +++ Phénotypage (quantitif et qualitatif) et clonalité T PetTDM Cytogénétique ? (6q, 10p Ravoet, Haematologica 2006 ) PTCL +++ SURVEILLANCE DES SHE

23 1 - Les SHE myéloprolifératifs 2 - Les patients symptomatiques 3 – Ne pas traiter les HE asymptomatiques +++ QUI TRAITER ?

24 1- Imatinib 1- Corticoïdes Imatinib ? 1- Corticoïdes Aspirine AVK

25 2- Autres ITK IFNα, Hydroxyurée Allogreffe de moelle 2-Mepolizumab IFNα Hydroxyurée 2-Mepolizumab IFNα Hydroxyurée 3- Cladribine Alemtuzumab Ciclosporine Aspirine AVK

26 188 patients Ogbogu P. JACI, soumis Hydroxyurée (N=67). A M1 RC: 27%; RP = 47%. Arret chez 75% Interferon (N=46). A M1 RC: 33%; RP = 35%. Arret chez 85%

27 Irak Afghanistan Iran DANGERS DES THERAPIES NON CIBLEES TERRORISME INFECTIONS MYELOSUPPRESSION GUERRE CIVILE

28 Anticorps monoclonal humanisé: IgG1,κ Thérapie ciblée par excellence Inefficace dans latopie SHE LYMPHOÏDES ANTI-IL 5 IL-5 et PNE Source: LTh2, PNE, mastocytes, PNB Différenciation Chimiotactisme Activation Survie MEPOLIZUMAB: Ac ANTI IL-5

29 Prudence Ne jamais négliger une HE Savoir remettre en cause le diagnostic de SHE Meilleure compéhension physiopathologique Classification Traitement ciblé Pronostic bouleversé ? CONCLUSION

30 PERSPECTIVES Marqueurs de cytotoxicité des PNE 50% de SHE inexpliqué Origine du dysfonctionnement lymphoïde Nouvelles tyrosines kinases / nouveaux anti TK ( PKC 412, AMN107, BMS … ) Thérapeutiques Inhibition de la domiciliation et/ou activation (anti ICAM, VCAM, CCR3, Eotaxine, CRTH2, agoniste Siglec 8)


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