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Faculté de Médecine René Descartes

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Présentation au sujet: "Faculté de Médecine René Descartes"— Transcription de la présentation:

1 Faculté de Médecine René Descartes
Recherche en imagerie: Quelle méthodologie, pour quelle (s) question (s) et avec quels outils ? Gilles Chatellier AP-HP, HEGP CIE4 INSERM Faculté de Médecine René Descartes

2 Le contexte: Médecine fondée sur le niveau de preuve
Evidence based medicine is “The conscientious, explicit and judicious use of current best evidence in making decisions about the care of individual patients”. The best evidence is clinically relevant research “especially patient-centered clinical research into the accuracy and precision of diagnostic tests, the power of prognostic markers, and the efficacy and safety of therapeutic, rehabilitative, and preventive regimens”. DL Sackett, 1996

3 Le contexte technico-réglementaire

4 Le contexte technico-réglementaire (2)
Attention ! Le contexte réglementaire va changer (Loi Jardé votée, décrets d’application d’ici < 1 an Conséquences: Positives : notion de risque introduite dans la loi Négatives: soumission au CPP de toute recherche, sans réflexion sur l’organisation et la charge de travail de ces derniers

5 Le financement La recherche non financée devient de plus en difficile.
Le financement est possible via de multiples appels d’offre (PHRC, STIC, Sociétés Savantes, Associations de malades, Fondations…. Remarques: Imaginer monter un projet seul est source de déconvenues Dans tous les CHU l’aide à la Recherche Clinique est une réalité (certes imparfaite…): CIC, URCs… La surveillance du bon emploi de l’argent est de plus en plus précise.

6 Recherche: Le minimum requis
Une bonne question Une revue exhaustive de la littérature Des malades en nombre suffisant (échapper au piège du nombre de sujets nécessaire) Un méthodologiste (il n’y a pas que des questions statistiques) et un clinicien qui dialoguent Des soins de base de qualité Du temps clinique (médecins, manipulateurs) et des professionnels (Unité de Recherche Clinique) dédiés à la recherche

7 La précision de la question de recherche est l’élément le plus important de tout protocole de recherche « Ceux qui ne savent pas où ils vont sont surpris d'arriver ailleurs » Pierre DAC

8 Une question, beaucoup de méthodes !
Il y a souvent de nombreuses manières de répondre à la même question. Choisir la bonne méthode nécessite la réponse à de nombreux pré-requis:. Connaître les forces et les faiblesses de chaque type de méthodologie. Identifier la problématique: Traitement? Pronostic? Diagnostic ? Synthèse ? Connaissances spécifiques: connaissance exhaustive de la littérature, la connaissance des biais… Connaissances statistiques, mais ce n’est pas l’essentiel …

9 Une aide importante: Les standards de publication
Les standards de publication sont une liste des éléments qu’il est nécessaire de trouver dans une publication Ces standards doivent obligatoirement être respectés pour que la publication soit acceptée, dans de très nombreuses revues Ces standards sont une aide précieuse pour écrire un projet de recherche (ce qui doit être publié doit être planifié…)

10 Les questions Question Méthode
Efficacité d’une thérapeutique, d’une méthode diagnostique, de dépistage Essai contrôlé randomisé Etiologie Etude cas témoin Pronostic Devenir d’un malade, évaluation d’un risque Diagnostic Identification d’une maladie Méta-analyse Synthèse

11 Les standards de publication (1)
Méthode Guide Essai randomisé et contrôlé CONSORT Etude diagnostique STARD Etude observationnelle (épidémiologique) STROBE Marqueur pronostique (cancer) REMARK Etude cas-témoin Méta-analyse QUOROM/PRISMA &MOOSE

12 Les standards de publication (2)
Méthode Guide Comparative effectiveness ISPOR Value in Health 2009; 12(8): Association gène -maladie STREGA J Clin Epidemiol 2009;62(6): e4. Enquête (étude transversale) Int J Qual Health Care 2003; 15(3): Etude qualitative COREQ Int J Qual Health Care 2007;19(6): Fiabilité et agrément GRRAS J of Clin Epid  2011; 64(1):96-106

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14 Quelles méthodologies de la recherche pour les radiologues
Toutes! Dans les études en cours à l’HEGP, menées par des radiologues en 2012 sont concernées: La radiologie diagnostique et interventionnelle Le diagnostic, le pronostic, le traitement, la reproductibilité  Le cancer, les maladies cardio-vasculaires Un radiologue doit donc connaitre … toute l’épidémiologie clinique!

15 Plan expérimental 1. Cas - Témoin
Dans une étude cas/témoin on a le « résultat de santé » (par exemple, une maladie) et on en recherche les causes (par exemple, facteurs de risque) chez les personnes qui partagent ces résultats. Le plus souvent, toute l'étude est réalisée avec une information déjà enregistrée, et plus ou moins disponible (dossiers des patients) ou des bases de données (Pour les radiologues, PACS).

16 Cas malades Témoins non malades Début de l’étude
Identifier cas et témoins Évaluer les F de R Fde R: PRESENT Cas malades Fde R: ABSENT Fde R: PRESENT Témoins non malades Fde R: ABSENT

17 Données présentées dans une table de contingence 2x2
Sujets AVC+ AVC- Facteur de risque (Hypertension) Présent Absent 1 2 groupes de sujets 2 Quels FdR? AVC: Accident vasculaire cérébral

18 Analyse d b a c Rapport des cotes (odds ratio) (a/(a+c)) /(c /(a+c))
Maladie Presente d maladie Absente FdeR Present F de R Absent b a c Rapport des cotes (odds ratio) (a/(a+c)) /(c /(a+c)) (b/(b+d)) /(d /(b+d)) a, b, c, d sont des effectifs

19 Plan expérimental 1 Cas – Témoin : Avantages
Efficace et simple Utile pour étudier les maladies rares Considérations éthiques: souvent pas un problème important, quoique… Les dossiers patients doivent être examinés (CNIL?) Comité d’éthique: y penser Selon la nature de l'étude (génétique) le consentement des patients peut ou non être exigé

20 Plan expérimental 1 Cas – Témoin: Faiblesses
L'information disponible peut être insatisfaisante: Qualité de la mesure Variabilité dans le temps Données manquantes Biais de mémorisation Quelle définition du groupe contrôle ?

21 Plan expérimental 2: Cohorte
Cette conception d'étude adopte une approche longitudinale. Cette conception n'est pas appropriée aux projets à court terme ! ! Des sujets avec ou sans un facteur de risque identifiable (hypertension, traitement) sont suivis et présentent ou non un certain état (accident vasculaire cérébral (AVC)). Les sujets avec et sans le facteur de risque sont comparés.

22 Population d étude Présent Futur Mesurer Les F de R Mesurer les
Résultats Identifier les sujets Maladie PRESENTE F de R PRESENT Maladie Temps ABSENTE Population d étude Maladie PRESENTE F de R ABSENT Maladie ABSENTE Maladie Présente  non inclus

23 La table de contingence est en apparence la même…
Sujets AVC + AVC - FdeR (Hypertension) Présent Absent AVC: accident vasculaire cérébral

24 …mais l’ordre de l’évaluation facteur de risque / maladie est inversé
Sujets AVC + AVC - Facteur de risque (Hypertension) Présent Absent 2 Maladie 1 Facteur de risque Présent ?

25 si le facteur est présent =
Analyse Risque de maladie si le facteur est absent = Maladie Presente d Absente FdR Present Absent b a c Risque de maladie si le facteur est présent = a, b, c, d sont des effectifs

26 Risque relatif d b a c RR= a, b, c, d sont des effectifs Maladie
Presente d Absente FdR Present Absent b a c RR= a, b, c, d sont des effectifs

27 Plan expérimental 2 Cohorte: les avantages.
Les données peuvent être recueillies d'une façon complète et uniforme Le biais de mémorisation n’est pas un problème La définition du résultat (« outcome ») est homogène chez tous les sujets Pas de sélection des groupes, volontaire ou non

28 Plan expérimental 2 Cohorte: les désavantages.
« Design » coûteux en temps et en argent Le choix de la population d'étude peut influencer la généralisation des résultats Effet du temps: Perdus de vue Changement des critères de jugement …de méthodologie de mesure (évolution des techniques très rapide en imagerie et en biologie) Biais de surveillance

29 Exemple: Suppléments hormonaux après la ménopause 1990-2002
Question thérapeutique importante S'applique à des millions de femmes Le Prempro (oestrogène/progestine) était le médicament le +prescrit aux USA à la fin des années 90 Impact potentiellement énorme en terme de santé publique Effet complexe: les hormones ont un rôle potentiel sur des maladies multiples (cancer, ostéoporose, maladies cardio-vasculaire)

30 Nurses Health Study (NEJM,1991)
Prospective cohort study, n = 48,470 337,000 person years of follow-up Risk of Major Estrogen Use Coronary Disease* Relative Risk** Never Used Former user ( ) Current user ( ) * Events per 1000 women-years of follow-up ** Relative Risk (95% CI) compared to never users

31 Supplémentation hormonale après la ménopause
Maladie Effet sur le risque* Cardiopathie ischémique Diminution: % Ostéoporose (Fr. de hanche) Diminution: % Cancer du sein Augmentation: % Cancer de l’endomètre Augmentation: 700% Alzheimer’s Diminution: ? Embolie Pulmonaire & Augmentation: % thrombose veineuse * Réduction relative de risque; Études observationnelles (cas - témoins et cohortes)

32 Mais… Les utilisatrices sont-elles différentes des non- utilisatrices (se traiter ou non est un choix de la patiente) ? Âge État de santé Plus d'exercice Comportements de santé …. Solutions Ajustements (mais pas toujours possible) Essais randomisés

33 Plan expérimental 3 Essai randomisé et contrôlé Randomized Controlled Trial
Gold standard pour l’évaluation de l’effet des procédures ou stratégies médicales Le plus souvent utilisé dans le cadre des essais dit de « phase 3 » dans le monde des essais médicamenteux

34 Essai randomisé et contrôlé
Présent Suivi Résultat Début Randomisation Maladie présente Traitement A Maladie absente Population d’étude Temps Maladie présente Traitement B Maladie absente

35 Evaluation de la maladie
La table de contingence est encore la même… … mais les sujets sont assignés par tirage au sort au traitement Sujets + AVC AVC- Groupe Trt Controle 1 Tirage au sort pour créer les groupes 2 Evaluation de la maladie

36 Essai randomisé et contrôlé: ce qu’il fait, ce qu’il ne fait pas
L’ERT peut réduire les problèmes liés à: Biais de jugement des médecins Attentes des patients Prise en charge Observance… Mais attention Une bonne question est + que jamais cruciale Ne pas oublier l’importance de la méthode expérimentale à tous les niveaux de l’essai (mesure du critère de jugement, nb de sujets nécessaire, statistiques…) financement approprié et mise en œuvre sont les 2 clés du succès (essais multicentriques)

37 Essai randomisé et contrôlé: Éthique
Placebo et autre outils de « contrôle » De manière générale, le “contrôle” est un élément essentiel (aveugle, standardisation des traitements associés, double lecture des documents radiologiques…) mais il est difficile à mettre en œuvre. Randomisation : charge émotionnelle Médecins: obtention du consentement informé, non connaissance du traitement, traitement de type « fausse intervention (sham) »… Patients : information appropriée

38 Essai randomisé: La pratique: une courbe d’inclusion
100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 nov.-07 janv.-08 mars-08 mai-08 juil.-08 sept.-08 nov.-08 janv.-09 mars-09 mai-09 juil.-09 sept.-09 nov.-09 janv.-10 mars-10 mai-10 juil.-10 sept.-10 nov.-10 janv.-11 mars-11 mai-11 juil.-11 sept.-11 nov.-11 janv.-12 mars-12 mai-12 juil.-12 sept.-12 nov.-12 Date Nombre d'inclusions Inclusions/mois Inclusions réelles cumulées Inclusions théoriques cumulées Inclusions maximales attendues

39 Essai randomisé et contrôlé: Eléments - clés
Question TRES précise Validité interne Qualité des CRITERES DE JUGEMENT et des méthodes et instruments de mesure Choix du comparateur Qualité du contrôle : co-intervention, aveugle difficile, violation de la randomisation, perdus de vue…. Qualité de la randomisation (masquage) Qualité du suivi Patients Calcul réaliste du nombre de sujets Disponibilité des patients (problème pour les radiologues) Résultats Quantité d’effet Analyse en intention de traiter

40 Essai randomisé et contrôlé: Encadrement
L’essai randomisé et contrôlé, plus que tout autre design, est une affaire de professionnels: AVANT Protocole, investigateurs et promoteur Déclarations (CPP, CNIL, Autorités compétentes…) Pendant ARC/TEC BPC APRES (mais mieux vaut s’en occuper avant!!!) CONSORT Statement Règles de lecture de l’EBM Working group

41 Women’s Health Initiative Hormone Replacement Therapy (2002)
Randomized trial 16,608 women with uterus (ERT + progestin vs. placebo) ~11,000 women without uterus (ERT alone vs. placebo) Ages 50-79, mean age 64 Represent broad range of U.S. women 40 clinical centers Follow-up planned for 8.5 years, to end in 2005

42 Women’s Health Initiative Hormone Replacement Therapy (2002)
Combination therapy arm stopped early (3 years) Mean 5.2 years of follow-up Overall, health risks outweigh benefits Significant increased risk for invasive breast cancer HRT users

43 WHI: Invasive Breast Cancer
3% 2% 1% years

44 WHI: Coronary Heart Disease
years

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46 Le diagnostic: De nombreuses questions …
Quels objectifs ? Reproductibilité Performances Efficacité Quelles métriques ? Sensibilité, spécificité Quelle méthodes test index & test de référence Méthodologie Design Méthodologie (cohorte, cas contrôle… ) Nb de sujets nécessaire (aide d’un statisticien)

47 Tests diagnostiques Architecture de leur évaluation
Phase 1: Do test results in affected patients differ from those in normal individuals? Phase 2: Are patients with certain test results more likely to have the target disorder? Phase 3: Do test results distinguish patients with and without the target disorder among those in whom it is clinically sensible to suspect the disorder? Phase 4: Do patients undergoing the diagnostic test fare better than similar untested patients? Sackett, BMJ, 2002

48 Test diagnostique: quelle place dans le processus diagnostique?
P Bossuyt, BMJ, 2006

49 Evaluation d’un test diagnostique:
schéma idéal Cohorte Test évalué Test de référence Classification des résultats en aveugle

50 Evaluation d’un test diagnostique: autre schéma
Cas Témoins Risque de biais: résultats dépendant du choix des cas et des témoins Test évalué Test de référence Classification des résultats en aveugle

51 Evaluation d’un test diagnostique: autre shéma
Cohorte Test évalué Référence 1 Référence 2 Risque de biais Classification des résultats en aveugle

52 Etude diagnostique: validité
Réunir un ensemble de patients représentatifs de la maladie (“ appropriate spectrum”) Soumettre tous les patients au test de référence (« gold standard ») S’assurer que la comparaison au test de référence est réellement: Indépendante En aveugle’?

53 Réunir un ensemble de patients représentatifs de la maladie Biais de représentativité (Spectrum bias) Sujet: valeur de la radiologie standard pour le diagnostic de pneumonie Echantillon biaisé: pratiquer la radio seulement chez les patients ayant une forte suspicion de pneumonie Echantillon correct: tous les patients ayant un trouble respiratoire et chez qui une radio pulmonaire est pratiquée

54 Soumettre tous les patients au gold standard Biais de vérification
Sujet: valeur de l’ECG d’effort dans le diagnostic de l’insuffisance coronaire Gold standard : angiographie Biais de vérification: seuls les patients positifs à l’ECG ont une angiographie. Méthode correcte: tous les patients ont une angiographie

55 S’assurer que la comparaison au test de référence est réellement indépendante Biais d’observation (observer bias) Sujet: valeur de l’ECG d’effort dans le diagnostic de l’insuffisance coronaire Gold standard : angiographie Biais d’observation: le radiologue qui pratique l’angiographie connait le résultat du test d’effort Méthode correcte: séparer la réalisation de l’angiographie de son interprétation

56 Test diagnostiques: les métriques
Situation de recherche M+ M- T+ T- VP FN Sensibilité Se= VP ÷ (VP+FN) FP VN Spécificité Se= VN ÷ (FP+VN) T- T+

57 Test diagnostiques: les métriques
Situation clinique FN VN Probabilité post test: M- si Test - : VPN VN ÷ (FN+VN) M+ M- VP M+ Probabilité post test: M+ si Test + :VPP VP ÷ (VP+FP) FP M- T+ T-

58 Test diagnostiques: les métriques
Situation clinique: les rapports de vraisemblance (RV) –1- M+ M- T+ VP ÷ Total(M+) FP ÷ Total(M-) RV+ = VP FP FN VN T- FN ÷ Total(M+) VN ÷ Total(M-) RV- = Total M+ Total M- Un RV compris entre 1 et l’ augmente la probabilité de la maladie Un RV compris entre 0 et 1 diminue la probabilité de la maladie

59 Test diagnostiques: les métriques
Situation clinique: les rapports de vraisemblance (RV) -2- M+ M- a b a ÷ Total(M+) b ÷ Total(M-) RV+ = T+ Test douteux e ÷ Total(M+) f ÷ Total(M-) RV d = f e c d c ÷ Total(M+) d ÷ Total(M-) RV- = T- Total M+ Total M-

60 Test diagnostiques: les métriques
Rapport des cotes diagnostique (RCd) RCd = a ÷ c / b ÷ d La cote d’un résultat positif du test chez les personnes malades divisé par la cote d’un résultat positif du test chez les personnes non malades. Le RCd est un résumé simple des résultats d’une table 2×2, incorporant la sensibilité et la spécificité. Exprimé en termes de sensibilité et de spécificité il s’écrit: a M+ M- b d c T+ T- Se÷ (1-Se) (1-Sp) ÷ (Sp) RCd =

61 Analyse de la reproductibilité Coefficient kappa
Kappa: concordance inter- ou intra-observateur corrigée de la concordance liée au hasard

62 Nombre de sujets nécessaire
La vraie difficulté pour les radiologues -chercheurs qui ne recrutent pas directement les patients: connaitre la population disponible pour l’étude. Comme TOUTE étude, une étude diagnostique doit comprendre le calcul du nb de sujets nécessaire Particularité: la multiplicité des métriques utilisables (Se, Sp, les 2, LR, courbe ROC…) et des questions (comparaison, précision…)

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64 Preuve empirique de biais liés au design
Lijmer JG et al. JAMA; 1999: 282:

65 Les standards de publication Des guides méthodologiques très utiles : exemple du STARD Statement

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67 Les standards de publication (1) STARD Statement
Guide 3 Describe the study population: The inclusion and exclusion criteria, setting and locations where the data were collected. 4 Describe participant recruitment: Was recruitment based on presenting symptoms, results from previous tests, or the fact that the participants had received the (evaluated) index tests or the (golden) reference standard? 5 Describe participant sampling: Was the study population a consecutive series of participants defined by the selection criteria in items 3 and 4? If not, specify how participants were further selected. 6 Describe data collection: Was data collection planned before the index test and reference standard were performed (prospective study) or after (retrospective study)?

68 Les standards de publication(2) STARD Statement
Guide 7 Describe the reference standard and its rationale. 8 Describe technical specifications of material and methods involved including how and when measurements were taken, and/or cite references for index tests and reference standard. 10 Describe the number, training and expertise of the persons executing and reading the index tests and the reference standard. 11 Describe whether or not the readers of the index tests and reference standard were blind (masked) to the results of the other test and describe any other clinical information available to the readers. 12 Describe methods for calculating or comparing measures of diagnostic accuracy, and the statistical methods used to quantify uncertainty (e.g. 95% confidence intervals). 13 Describe methods for calculating test reproducibility, if done.

69 Les standards de publication(3) STARD Statement
Guide 17 Report time interval from the index tests to the reference standard, and any treatment administered between. 18 Report distribution of severity of disease (define criteria) in those with the target condition; other diagnoses in participants without the target condition. 19 Report a cross tabulation of the results of the index tests (including indeterminate and missing results) by the results of the reference standard; for continuous results, the distribution of the test results by the results of the reference standard. 20 Report any adverse events from performing the index tests or the reference standard. 21 Report estimates of diagnostic accuracy and measures of statistical uncertainty (e.g. 95% confidence intervals). 22 Report how indeterminate results, missing responses and outliers of the index tests were handled. 23 Report estimates of variability of diagnostic accuracy between subgroups of participants, readers or centers, if done.

70 Standards sur les données Characteristics of Image Acquisition
Identify the model and manufacturer of the hardware and software used to acquire the image. Describe any settings, optical or band-pass filters, sampling algorithms, amplification, or other technical information necessary to understand how the image was acquired and that could affect the interpretation of the image. Describe or reference any procedures undertaken to prepare the patient for imaging. If applicable, specify any contrast media used, including the dose, route, and timing of its administration relative to the acquisition of the image or any fasting, voiding, or dietary preparations. Describe or reference any standard procedures or protocols used to acquire the image. If applicable, state the conditions under which the image was taken (in the emergency department, operating room, ambulatory care center, during a stress test, and so on) and any “evocative” techniques used to increase the diagnostic value of the image. Describe the condition of the patient during imaging. If applicable, specify the patient's position or posture (seated; supine), state of consciousness (asleep; anesthetized), and any medications in the patient’s system during imaging. Lang, T. How to Document Biomedical Images for Publication Cité sur

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72 La méta-analyse De plus en plus utilisée
S’applique à TOUTES les études: thérapeutiques, diagnostiques, pronostiques Utilisations: Préparation à un travail original Résumé de plusieurs études Recherche d’explications à des discordances inter-études

73 Etapes d’une méta analyse
Définir la question posée Critères d’inclusion et d’exclusion (Population , Intervention, Résultat) Hypothèses a priori concernant une hétérogénéité Définir la méthode de recherche de la littérature : Sources d’information (bases de données, recherche manuelle, …) Restrictions éventuelles (temps, langue…) Identifier les titres et résumés correspondant Identification des critères d’inclusion ou de non inclusion Obtenir les articles complets des titres et abstracts sélectionnés Appliquer des critères d’inclusion ou de non inclusion sur les articles Sélectionner une liste finale d’articles Evaluer l’agrément dans cette sélection (2 personnes) et conserver la trace des choix effectué

74 Etapes d’une méta analyse (2)
Extraire les données (créer la base de données) Participants, interventions, interventions comparatives, schémas d’étude Résultats Critères de qualité Agrément (2 personnes) Conduire l’analyse Choix de la méthode destinée à pooler les données Explorer l’hétérogénéité (analyse de sensibilité, analyse en sous groupes) Explorer la possibilité de biais de publication

75 Représentation graphique Forrest plot
BMJ, 2001

76 Courbe ROC Tests diagnostiques avec seuil
BMJ, 2001

77 Meta-analysis of diagnostic studies
Louvard et al, JACC 2006

78 Fig 1: Positive likelihood ratios (squares) and 95% CI for strategies used to confirm a diagnosis of pulmonary embolism. Size of square is related to variance of study. Broken line represents pooled positive likelihood ratio, and limits of diamond represents 95% CI of pooled ratios Roy PM. et al. BMJ 2005;331:259

79 M-A pronostique Facteurs de risque de l’embolie pulmonaire
Sanchez et al, 2008


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