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NOUVELLES MODALITES DE TRAITEMENT DE LHEPATITE CHRONIQUE VIRALE B Denis OUZAN 12 eme Journée Reseau.

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1 NOUVELLES MODALITES DE TRAITEMENT DE LHEPATITE CHRONIQUE VIRALE B Denis OUZAN 12 eme Journée Reseau

2 La découverte en 1964 par Blumberg dun nouvel antigène dans le sérum dun aborigène dAustralie marque une ère nouvelle dans lhistoire des hépatites. Blumberg, ethnologue, montra que cet « antigène Australia » était un marqueur de lhépatite. Prix Nobel en 1976 pour des découvertes sur de nouveaux mécanismes de dissémination des maladies infectieuses 1964 Pr BLUMBERG

3 Décrit lAg S chez les patients qui développent une hépatite post-transfusionnelle Confirme La spécificité de cet Ag pour lhépatite B Lidentité avec lAg Australia 1968 Pr PRINCE

4 1970 LE VIRUS LE VIRUS DANE Ag HBs

5 AntigènesAnticorps Anti-HBc total (1971) Anti-HBc-IgM Anti-HBe Anti-HBs ADN (1974) HBsAg (1965) HBeAg (1972) CapsideHBcAg(HBeAg) EnveloppeHBsAg HBV marqueurs sérologiques CLONAGE DU VHB 1978

6 Délai après contamination ( Semaines ) IgM anti-HBc Ac anti-HBc Totaux AgHBs Aigue (6 mois) AgHBe Chronique (années) anti-HBe Années Incubation 4-12 sem. AND-VHB CDC Courbe dévolution des sérologies lors dune infection à VHB chronique

7 TEMPS NormalisationALAT ADN VHB négatif Séroconversion HBe HBe Amélioration de la survie Améliorationhistologique OBJECTIFS DU TRAITEMENT Séroconversion Hbs Hbs

8 QUI TRAITER Ag Hbe positif ou négatif ADN VHB > 2000 UI/ml (environ copies/ml) et/ou ALAT > LSN et Biopsie hépatique > A1 F1 en METAVIR EASL guidelines. J Hepatol 2009;50: 227–242.

9 AgHBe + ou AgHBe - ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Si ADN VHB + à S24-48 ajouter un analogue COMMENT TRAITER PEG IFN ADN VHB < 7 log ALT> 3N de moins 1 log à S12 EASL guidelines. J Hepatol 2009;50: 227–242.

10 Analogues en première ligne Entecavir ou Tenofovir Lamivudine Adefovir Entecavir Tenofovir

11 ADN du VHB indetectable à 1 an Ag Hbe Positif AgHBe Negatif Adapté de EASL guidelines. J Hepatol 2009;50:227–242.

12 LVD 1 ETV 5,6 LdT 2,3 ADV 1 TDF 4 Taux de résistance sur 6 ans chez des patients naïfs de nucléos(t)ides Année 3 1.2% – 55% 11% Année 4 1.2% – – 71% 18% Année 2 <1% 0% § 46% 3% 25% Année 1 <1% 0% 23% 0% 5% Année 5 – – 80% 29% 1.2% Année 6 – – – – 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2: Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136: Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation – 1.2%

13 Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45: log Variations de lADN du VHB (log 10 IU/mL) Rebond virologique Analogue Mois Non réponse primaire Réponse sub optimale Réponses indesirables sous analogues

14 Comment prévenir lapparition de mutations conférant une résistance aux analogues ABSENCE = ABSENCE DE VIREMIE DE MUTATION Obtenir linhibition virale (ADN du VHB indétectable) la plus rapide et la plus complète possible avec lanalogue le plus puissant

15 Liaw Y-F, et al. AASLD, Poster 894. Hepatology 2008;48: 706A. score de fibrose Ishak Entecavir et régression de la fibrose (Ishak) résultats à long terme N=57 Patients (N) BaselineSem 48Long-terme* * Temps médian de la biopsie à long terme: 6 ans (ecart : 3–7 years) Baisse 1point du score de fibrose 88%

16 La séroconversion HBe sous analogues nest pas toujours durable 132 patients traités par LAM (49%), ADV (26%), ETV (17%),TDF (8%) 42/132 (32%) patients ont eu une séroconversion HBe mois Taux cumulé de réponse (%) Suivi après la séroconversion HBe : 59 [28-103] mois % 74 % Réapparition de lAgHBe ou perte de lAnti-HBe Réapparition confirmée de lAgHBe AASLD 2009 – Perquin MJ., Pays-Bas, Abstract 452 actualisé

17 Semaines Log 10 copies/mL LLQ* * Limites inférieures de quantification (LLQ)=1000 copies/mL. Essai PCR Amplicor Roche ADV 96 sem ADV 48 sem + placebo 48 sem Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med. 2005; 352: ADV chez des patients atteints dhépatite chronique B AgHBe- Linterruption du traitement expose par analogues les patients à un risque déchappement virologique

18 ADN VHB négatif Seroconversion HBe Seroconversion HBs SEROCONVERSION HBs : LE CHAMPION DES CRITÈRES

19 Taux de perte de lantigène HBs induit par les traitements anti-VHB chez les patients AgHBe+ Gish et al, Gastroenterology 2007, Heathcote et al, EASL 2009, Buster et al, Gastroenterology % 15 % 2 ans ETV TDF 3 ans 5 ans PEG IFN IFN 5 % 6 % % de patients ayant perdu lAgHBs Sous traitement Après larrêt du traitement

20 Taux de perte de lantigène HBs induit par les traitements anti-VHB chez les patients AgHBe- Lai et al., NEJM 2006,Hadzianis et al Gastroenterology 2007 Marcellin et al. Gastroenterology 2009, Marcellin et al. EASL % de patients ayant perdu lAgHBs 1 an 2 ans 5ans ETV TDF ADV 9 % 12 % 3 ans 5 ans PEG IFN Sous traitement Après larrêt du traitement 5 %

21 Impact de la séroconversion HBs : survie Moucari et al, J Hepatol ,0 0,6 0,4 0,2 1,0 0, ans Ag HBs (-) : n=20 Ag HBs (+) : n=77 p=0,04 * Séroconversion apparue sous IFN alpha

22 Le titrage de lAntigéne HBs en pratique Prescription : Titre dAgHBs quantitatif Mesure par le kit Architect quantitatif Abbott (qui nécessite une dilution pour les valeurs >250 UI/mL) Laboratoires spécialisés réalisant le test (Biomnis Ivry, Pasteur Cerba, Alphabio)

23 Réponse virologique observée chez des patients AgHBe - traités par IFNPEG 5 ans après larrêt du traitement 72% Marcellin EASL % 17% 12% 7% 0% 5% 10% 15% 20% 25% ADN VHB < cp/mL ADN VHB < 400 cp/mL Perte AgHBs Séroconversion HBs % de patients à 5 ans Marcellin et al EASL 2009

24 Le traitement par PEG-IFN peut être arrêté en labsence de diminution du titre de lAgHBs et de la charge virale à S12 Règle darrêt à S patients NON (n = 54) OUI (n = 48) < 2 log (n = 20) > 2 log (n = 34) 0 %24 % < 2 log (n = 20) > 2 log (n = 28) 25 %39 % Titre Ag HBs ADN VHB Probabilité de réponse soutenue Lévolution de lAgHBs et de lADN du VHB permet de prédire labsence de réponse sous PEG-IFN EASL 2010 – Rijckborst V., Pays-Bas, abstract 8 actualisé

25 Perte de lAgHBs sous Entecavir Patients (%) % 70% 9% Diminution (>0.5 log) Inchangé (± 0.5 log) Augmentati on (> 0.5 log) N=15N=49N=6 Variation du taux de l Ag HBsAg (n=79 ) Patients (%) % 6% 0.6% Tous (n=376) Ag Hbe pos (n=65) HBeAg neg (n=311) N=6N=4 N=2 Perte de l Ag HBs 4 patients ont présentés une séroconversion HBs Lampertico et al. 60 th AASLD, October 2009, Boston, US. Abstract 220 (CO). Hepatology 2009; Volume 50, Number 4 (suppl ) Median follow-up: 21 months

26 Probabilité cumulée de la perte de lAgHBs sous Tenofovir pour les patients AgHBe+ * At Week 48 all patients initiate open-label TDF * 8% Heathcote, et al., AASLD Heathcote, et al., AASLD2009

27 Variation médiane des taux dAgHBs chez les patients AgHBe+ sous Tenofofir ( perte dAgHBs vs Population globale ) Heathcote, et al., EASL HBsAgLossN= OverallN= Weekson Study Median Change from baseline in HB sAg (IU/mL)

28 Conclusions et perpectives Les nouveaux analogues permettent de mettre en rémission de façon durable la majorité des patients Le traitement par IFN pégylé permet parfois datteindre la guérison La combinaison de ces deux traitements pourrait permettre daugmenter le score de guérison

29 Conclusions et perspectives La quantification de lAntigène HBs pourrait permettre de mieux définir la durée du traitement de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques

30 Conclusions Le meilleur traitement de lhépatite B est préventif et repose sur la reprise de la vaccination contre lhépatite B


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