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1 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Attention, cette présentation est faite par un informaticien… pas un biologiste Vincent Rodin Professeur à lUniversité

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1 1 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Attention, cette présentation est faite par un informaticien… pas un biologiste Vincent Rodin Professeur à lUniversité de Brest, France Systèmes Multi-Agents et Biologie

2 2 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Systèmes Multi-Agents et Biologie Exemple : Simulation de systèmes physiologiques humains

3 3 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Plan Systèmes multi-agents Expérimentation « in virtuo » Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

4 4 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Agent : perception-décision-action Système multi-agents : auto-organisation robustesse adaptabilité émergence Caractéristiques des systèmes multi-agents Autonomie des modèles

5 5 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Plan Systèmes multi-agents Expérimentation « in virtuo » Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

6 6 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Histoire de rencontres interdisciplinaires 1997 : CHU de Brest, Immunologie 1998 : CHU de Brest, Hématologie 2002 : CHU de Brest, Allergologie/Dermatologie 2001 : INSERM Nantes U 463, Cancérologie Expérimentation in virtuo 2004 : UBO, Modélisation endothémium 2009 : IMTH, Modélisation endothémium (ANR)

7 7 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Expérimentation in virtuo Modèle in vivoin vitro in silicoin virtuo

8 8 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 agent cellule système multi-agents système multi-cellulaire Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains

9 9 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 1ère expérience Travaux en immunologie : réponse humorale Temps Population de lymphocytes B Prolifération Apoptose MT4 act. B act. CPAB Il2 AgB B B B PPAc Il4 Il6 Il4, Il5

10 10 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Plan Systèmes multi-agents Expérimentation « in virtuo » Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

11 11 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Agent-cellule Agent-réaction Agent-interface Agent-interaction De lagent-cellule à lapproche systémique

12 12 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Modèle dagent-cellule Comportements Mitose Activation Internalisation Expression de récepteurs Apoptose Comportements de base Modèles dagents situés aux comportements complexes

13 13 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Cellules Fibroblastes, endothéliales, plaquettes Facteurs procoagulants TF, I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, … Facteurs inhibiteurs TFPI, AT3, 2M, PC, PS, PZ, … Ia Exemple dapplication du modèle dagent-cellule Simulation de la coagulation: VII Cellule endothéliale F.W Fibroblaste + Facteur Tissulaire VIIa VIIXaIXaXaIXaXIXX VIIaIXXXaIXaVIII X X X VIIIa Va VV VIIa II Ia Pa P PP I IIVIIIa Xa Ia Va IIa Ia Pa Flux Cascade de la coagulation

14 14 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Exemple dapplication du modèle dagent-cellule Eléments de validation du modèle multi-agents de la coagulation : Comparaison expérience biologique Cohérence vis à vis de pathologies Courbe de génération de thrombine [Hemker, 1995]

15 15 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Exemple dapplication du modèle dagent-cellule Génération de thrombine Génération de thrombine Coagulation normale Hémophile B + NovoSeven Temps Coagulation normale Hémophile B Hémophile A Temps en secondes Simulation de la coagulation: patient sain, hémophile, hémophile avec traitement

16 16 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Exemple dapplication du modèle dagent-cellule Test dhypothèse :

17 17 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Agent-cellule agent situé Agent-réaction Agent-interface Agent-interaction De lagent-cellule à lapproche systémique

18 18 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 au niveau « microscopique » : au niveau « macroscopique » : agent = cellule/molécule agent = réaction Modèle dagent-réaction 1: lecture des concentrations en réactifs 2: calcul de la vitesse de réaction puis de la quantité de réactifs à réagir perception action décision réaction 3: modification des concentrations en réactifs et produits en conséquence

19 19 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Modèle dagent-réaction Agents non situés Réacteur chimique C 1, C 2, …, C n r1r1 r2r2 rmrm … Indiscernabilité spatiale

20 20 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 n+1n+2n+3 cycles n cycle de simulation r1r1 r5r5 r3r3 r2r2 r4r4 r5r5 r2r2 r1r1 r4r4 r3r3 r2r2 r3r3 r4r4 r5r5 r1r1 temps t n+3 t n+2 t n+1 tntn Modèle dagent-réaction permutations aléatoires Itérations asynchrones et chaotiques t n(2) t n(3) t n(4) t n(1) asynchronisme des SMA tntn Approches classiques

21 21 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 new EnzimaticReaction(plasma, E 1, S 1, P 1, kcat 1, Km 1 ); new EnzimaticReaction(plasma, E 2, S 2, P 2, kcat 2, Km 2 ); new ComplexFormationReaction(plasma, P 1, P 2, P 1 P 2 Complex, kon 3 ); new EnzimaticReaction(plasma, E 3, S 1, P 1, kcat 3, Km 3 ); d[S 1 ]/dt = – kcat 1 [E 1 ][S 1 ]/(Km 1 +[S 1 ]) – kcat 3 [E 1 ][S 1 ]/(Km 3 +[S 1 ]) d[S 2 ]/dt = + kcat 2 [E 2 ][S 2 ]/(Km 2 +[S 2 ]) d[P 1 ]/dt = – kcat 1 [E 1 ][S 1 ]/(Km 1 +[S 1 ]) – kon 3 [P 1 ][P 2 ] + kcat 3 [E 1 ][S 1 ]/(Km 3 +[S 1 ]) d[P 2 ]/dt = + kcat 2 [E 2 ][S 2 ]/(Km 2 +[S 2 ]) – kon 3 [P 1 ][P 2 ] d[P 1 P 2 Complex]/dt = kon 3 [P 1 ][P 2 ] E 1 + S 1 E 1 + P 1 E 2 + S 2 E 2 + P 2 P 1 + P 2 P 1 P 2 Complex Modèle dagent-réaction d[S 1 ]/dt = – kcat 1 [E 1 ][S 1 ]/(Km 1 +[S 1 ]) d[S 2 ]/dt = + kcat 2 [E 2 ][S 2 ]/(Km 2 +[S 2 ]) d[P 1 ]/dt = – kcat 1 [E 1 ][S 1 ]/(Km 1 +[S 1 ]) – kon 3 [P 1 ][P 2 ] d[P 2 ]/dt = + kcat 2 [E 2 ][S 2 ]/(Km 2 +[S 2 ]) – kon 3 [P 1 ][P 2 ] d[P 1 P 2 Complex]/dt = kon 3 [P 1 ][P 2 ] new EnzimaticReaction(plasma, E 1, S 1, P 1, kcat 1, Km 1 ); new EnzimaticReaction(plasma, E 2, S 2, P 2, kcat 2, Km 2 ); new ComplexFormationReaction(plasma, P 1, P 2, P 1 P 2 Complex, kon 3 ); E 1 + S 1 E 1 + P 1 E 2 + S 2 E 2 + P 2 P 1 + P 2 P 1 P 2 Complex E 3 + S 1 E 3 + P 1

22 22 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 VIIIa + IXa -> VIIIa-IXa VIIIa-IXa + X -> VIIIa-IXa + Xa Va-Xa + II -> Va-Xa + IIa AT3 + (IXa, Xa, XIa, IIa) -> 0 alpha2M + IIa -> 0 I + IIa -> Ia + IIa TM (endo cell) + IIa -> IIi AT3(endo cell) + (IXa, Xa, XIa, IIa) -> 0 ProC + IIi -> PCa + IIi PCa + Va -> 0 PCa + Va-Xa -> Xa PCa + PS -> PCa-S PCa + PCI -> 0 PCaS + Va -> 0 PCaS + V -> PCa-S-V PCa-S-V + VIIIa-IXa -> IXa PCa-S-V + VIIIa -> 0 Fibroblaste + VIIa -> VII-TF VII + VIIa -> VIIa + VIIa VII + VII-TF -> VIIa + VII-TF IX + VII-TF -> IXa + VII-TF X + VII-TF -> Xa + VII-TF TFPI + Xa -> TFPI-Xa TFPI-Xa + VII-TF -> 0 VII + IXa -> VIIa + IXa IXa + X -> IXa + Xa II + Xa -> IIa + Xa XIa + IX -> XIa + IXa XIa + XI -> XIa + XIa IIa + XIa -> IIa + XIa IIa + VIII -> IIa + VIIIa IIa + V -> IIa + Va Xa + V -> Xa + Va Xa + VIII -> Xa + VIIIa Xa + Va -> Va-Xa Exemple dapplication du modèle dagent-réaction ½ secondes Génération de thrombine Génération de thrombine Coagulation normale Hémophile B + NovoSeven Temps en Coagulation normale Hémophile B Hémophile A Temps en Simulation de la coagulation: patient sain, hémophile, hémophile avec traitement 42 réactions

23 23 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Agent-cellule agent situé Agent-réaction agent non situé Agent-interface Agent-interaction De lagent-cellule à lapproche systémique

24 24 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Modèle dagent-interface Réacteur chimique Réacteur chimique Réacteur chimique Interface Milieu advection diffusion Phénomènes de transport Phénomènes de relaxation

25 25 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Phénomènes asynchrones et ordre chaotique Pas déquations aux dérivées partielles Modèle dagent-interface Point de vue « agent » : Agents-interface interaction entre les mailles du milieu

26 26 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Veine 3D Flux Coagulation : Réacteur chimique de coagulation : 42 réactions Exemple dapplication du modèle dagent-interface

27 27 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Agent-cellule agent situé Agent-réaction agent non situé Agent-interface agent de transport Agent-interaction De lagent-cellule à lapproche systémique

28 28 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Modèle générique dagent-interaction Principe dautonomie des modèles Interaction entre modèles de natures différentes Simulation multi-modèlesParadigme systémique Echange dinformatière entre organisations

29 29 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Agent interface Agent réaction ActivitéSimulateur * Phénomène (organisation) Composant Agent interaction * * * Agent cellule Agent organe Modèle générique dagent-interaction

30 30 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Exemples de modèle générique dagent-interaction Cellule Noyau Cytoplasme Membrane Milieu

31 31 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Kératinocyte Macrophage Mastocyte Vaisseau capillaire Exemple dapplication du modèle dagent-interaction

32 32 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Agent-cellule agent situé Agent-réaction agent non situé De lagent-cellule à lapproche systémique Agent-interface agent de transport Agent-interaction multi-modélisation Approche systémique

33 33 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Plan Systèmes multi-agents Expérimentation « in virtuo » Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

34 34 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Traitement dimages biologiques Collaboration : IFREMER Brest Projet européen FAIR CT Otolithe Statolithe

35 35 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Traitement dimages biologiques: le cas des otolithes Approche « agent » : Etat marqueur Etat enregistreur Capteurs : perception locale des contours Déplacement : perception de la continuité

36 36 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Traitement dimages biologiques: le cas des otolithes Résultats Agents simples Agents de haut niveau Bonne estimation de lâge

37 37 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Régulation de systèmes multi-agents La biologie : source dinspiration pour la communauté SMA ? Système Multi-agents Biologie Phénomènes de régulation Régulation Métaphore biologique

38 38 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Exemple de régulation biologique Travaux en immunologie : réponse humorale Temps Population de lymphocytes B Prolifération Apoptose M T4 act. B act. CPA B Il2 Ag B B B B P P Ac Il4 Il6 Il4, Il5

39 39 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Exemple de métaphore biologique Lymphocyte BAgent Il4Stimulant AgTravail à effectuer AcTravail effectué AIS de régulation & r s r s Signal de prolifération Signal dactivation & & & Mitose Apoptose Age > maturité

40 40 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Exemple de métaphore biologique Intérêts de la régulation immunitaire : Meilleure stabilité des résultats Auto-adaptation du système Temps de traitement quasi constant

41 41 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Plan Systèmes multi-agents Expérimentation « in virtuo » Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

42 42 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Conclusion Intérêts : Support de réflexion tester et valider des hypothèses influence des paramètres Préparer des expériences Accélérer la mise au point de médicaments phénomènes complexes personnalisés combinés

43 43 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009 Perspectives S M A Biologie Informatique

44 44 UBO CERV Vincent Rodin, 10/05/2009


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