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+ Les anti-infectieux 2 ème partie Cours IFSI 1 ère année Vendredi 28 janvier 2011 Christelle CATY, Pharmacien Assistant 1.

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1 + Les anti-infectieux 2 ème partie Cours IFSI 1 ère année Vendredi 28 janvier 2011 Christelle CATY, Pharmacien Assistant 1

2 + Les antiviraux 2

3 + Les Virus Peu dinfections virales nécessitent un traitement ou peu de virus peuvent être traités. Virus : Herpesviridae : famille des virus de lHerpes, de la Varicelle et du Zona, du CMV (Cytomégalovirus), de lEBV (virus dEpstein-Barr) VIH (Virus de lImmunodéficience Acquise) Hépatites A, B, C Grippe… 3

4 + Les Antirétroviraux (ARV) 4

5 + Traitement antirétroviral : principes Association de plusieurs classes thérapeutiques lutter contre lapparition de résistances Réduction du nombre de prises par jour favoriser lobservance Objectifs du traitement : Augmentation des lymphocytes TCD4 (>500/mm3) Diminution de la charge virale CV (<50 copies/ml = indétectable) Tolérance du traitement Préservation de la qualité de vie Diminution de la transmission 5

6 + Traitement antirétroviral : principes Suivi infectieux Taux de lymphocytes TCD4niveau de linfection décision thérapeutique Charge virale (nombre de copies/mL) niveau de réplication progression de la maladie objectif du traitement 6

7 + Traitement antirétroviral : principes Quand débuter un traitement ARV ? Selon le taux de lymphocytes TCD4, de la charge virale (CV) et des symptômes Patient asymptomatique avec CD4 > 500/mm3 Pas de traitement Patient asymptomatique avec CD4 entre 350 et 500/mm3 Traitement envisageable selon la CV Patient asymptomatique avec CD4 entre 200 et 350/mm3 Initiation du traitement Patient asymptomatique avec CD4 > 200/mm3 ou stade SIDA Traitement urgent 7

8 + Traitement ARV : Effets indésirables Lipodystrophie : anomalie de la répartition corporelle des graisses Lipoaccumulation : abdomen, base du cou ("bosse de bison"), seins Lipoatrophie : visage, membres et fesses Anomalies métaboliques Troubles lipidiques Troubles glucidiques 8

9 + Le Virus de lImmunodéficience Humaine VIH Mode daction 9 Cible des ARV

10 + Les Antirétroviraux Les Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse 10

11 + Les Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse Empêchent la synthèse de lADN proviral Plusieurs classes en fonction de leur structure Les Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse INTI LInhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse Les Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse INNTI 11

12 + Les INTI : les molécules Zidovudine (AZT) RETROVIR® : solution buvable, gélule, cpé, perf IV Lamivudine (3TC) EPIVIR® : solution buvable, cpé Abacavir (ABC) ZIAGEN® : solution buvable, cpé Didanosine (DDI) VIDEX® : solution buvable, cpé, gélule Stavudine (D4T) ZERIT® : suspension buvable, gélule Emtricitabine (FTC) EMTRIVA® : solution buvable, gélule Associations de molécules : Zidovudine + Lamivudine = COMBIVIR® Lamivudine + Abacavir = KIVEXA® Zidovudine + Lamivudine + Abacavir = TRIZIVIR® Emtricitabine + Ténofovir = TRUVADA® Emtricitabine + Ténofovir +Efavirenz = ATRIPLA® 12

13 + Les INTI Première classe dantirétroviraux Modalités dadministration : Prise indifférente en fonction des repas sauf VIDEX® à jeun strict (avec au moins 100 mL deau) et ZERIT® de préférence à jeun ou avec un repas léger Une seule prise par jour possible sauf Stavudine et Zidovudine Adaptation posologique en cas dinsuffisance rénale, sauf Abacavir en cas dinsuffisance hépatique Interactions médicamenteuses : Non métabolisés par les Cytochromes P450 peu dinteractions médicamenteuses (addition deffets indésirables) Association Zidovudine-Stavudine déconseillée (risque de diminution de lefficacité de chaque ARV) 13

14 + Les INTI : Effets indésirables Troubles digestifs : diarrhées, nausées, vomissements, anorexie Acidose lactique : dyspnée, troubles digestifs, défaillance multiviscérale Neuropathie (Lamivudine, Didanosine, Stavudine, Emtricitabine) Pancréatite (Lamivudine, Didanosine, Stavudine, Emtricitabine) Myopathie (Zidovudine) Troubles hématologiques (Zidovudine, Lamivudine, Emtricitabine) suivi sanguin Toxicité hépatique (Lamivudine, Abacavir, Didanosine, Stavudine, Emtricitabine) Réaction dhypersensibilité, Infarctus du myocarde (Abacavir), hyperuricémie (Didanosine) 14

15 + LInhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse Les molécules Ténofovir VIREAD® cp Emtricitabine + Ténofovir = TRUVADA® Emtricitabine + Ténofovir + Efavirenz = ATRIPLA® Modalités dadministration : 1 cp par jour de Ténofovir en une prise pendant un repas Adaptation posologique en cas dinsuffisance rénale Interactions médicamenteuses : Association déconseillée avec Didanosine Attention aux médicaments néphrotoxiques 15

16 + LInhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse Effets indésirables Néphrotoxicité suivi de la fonction rénale Troubles osseux Troubles digestifs Troubles lipidiques, neuropathies 16

17 + Les INNTI Les molécules : Névirapine VIRAMUNE® : suspension buvable, cpé Efavirenz SUSTIVA® : solution buvable, cpé, gélule Etravirine (TMC 125) INTELENCE® : cpé Association : Emtricitabine + Ténofovir +Efavirenz = ATRIPLA® Modalités dadministration : Névirapine : prise indifférente en fonction des repas, 1 prise par jour pendant 14 jours puis 2 prises par jour Efavirenz : une seule prise par jour, de préférence au coucher Etravirine : 2 prises par jour, après les repas Résistances

18 + Les INNTI Interactions médicamenteuses : Métabolisés par le CYP450 beaucoup dinteractions (attention aux inhibiteurs et inducteurs enzymatiques) Inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations plasmatiques des médicaments associés Efavirenz, Etravirine également inhibiteurs enzymatiques Etravirine : association possible avec Darunavir/Ritonavir Effets indésirables : Névirapine : éruptions cutanées, atteintes hépatiques Efavirenz : éruptions cutanées, troubles psychiatriques, troubles hépatiques Etravirine : éruptions cutanées sévères, troubles métaboliques, neuropathies périphériques 18

19 + Les Antirétroviraux Les Inhibiteurs de Protéase IP 19

20 + Les IP : les molécules Ritonavir NORVIR® : solution buvable, cpé pendant repas Lopinavir/Ritonavir KALETRA® : solution buvable pdt repas (réfrigérateur), cpé Atazanavir REYATAZ® : gélule pdt repas Darunavir PREZISTA® : cpé pdt repas Saquinavir INVIRASE® : gélule, cpé pdt repas Indinavir CRIXIVAN® : gélule à jeûn si non associé au ritonavir Fosamprénavir TELZIR® : cpé pdt repas, suspension buvable en dehors des repas Tipranavir APTIVUS® : capsule molle (réfrigérateur) pdt repas (Nelfinavir VIRACEPT® : cp, poudre orale pdt repas) 20

21 + Les IP Empêchent lassemblage des particules virales virus ne peut plus infecter de nouvelles cellules Modalités dadministration : Coprescription obligatoire avec le ritonavir (booster) Une seule prise par jour possible Interactions médicamenteuses : Métabolisés par les Cytochromes P450 beaucoup dinteractions médicamenteuses (CI avec le millepertuis) Inhibiteurs enzymatiques augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés Certains (Ritonavir) aussi inducteurs enzymatiques vis-à-vis certaines molécules REYATAZ® + inhibiteurs de la pompe à protons à éviter 21

22 + Les IP : Effets indésirables Troubles digestifs : diarrhées, nausées, vomissements, troubles du goût Atteinte hépatique Pancréatite Troubles hématologiques suivi sanguin Troubles musculaires Réaction dhypersensibilité, éruptions cutanées Troubles cardiaques Lithiases urinaires pour le CRIXIVAN® boire au moins 1,5 L deau Paresthésies buccales pour le Ritonavir 22

23 + Les Antirétroviraux LInhibiteur de lIntégrase 23

24 + Inhibiteur de lintégrase Raltégravir ISENTRESS® cp Disponible en pharmacie hospitalière Prise indifférente aux repas, 2 prises par jour Toujours en association, pour les personnes en situation déchec thérapeutique Effets indésirables : Toux, diarrhées, nausées qui disparaissent spontanément Myopathies et rhabdomyolyses Troubles cutanés Peu dinteractions médicamenteuses décrites (moins de recul) 24

25 + Les Antirétroviraux LInhibiteur de fusion 25

26 + Inhibiteur de fusion Enfuvirtide FUZEON® injection sous-cutanée Empêche lentrée du génome viral dans la cellule-cible 2 injections par jour Toujours en association, pour les personnes en situation déchec thérapeutique Effets indésirables : Réactions locales au point dinjection Troubles digestifs Neuropathies périphériques Réactions dhypersensibilité Peu dinteractions médicamenteuses décrites 26

27 + Les Antirétroviraux LAntagoniste du CCR5 27

28 + Antagoniste du CCR5 Maraviroc CELSENTRI® cp Empêche le virus de pénétrer dans les cellules 2 prises par jour, indiféremment par rapport aux repas Toujours en association, pour les personnes dont les alternatives thérapeutiques sont limitées Effets indésirables : Hypotension orthostatique Infarctus du myocarde Hépatites Métabolisé par le CYP450 interactions médicamenteuses

29 + Stratégie thérapeutique Traitement de 1 ère intention : 2 INTI + 1 IP potentialisé par le Ritonavir ou 2 INTI + 1 INNTI 29 Daprès le rapport 2008 sur la prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH, p45

30 + Les Antiviraux actifs sur le virus de la Grippe 30

31 + Antigrippaux Les molécules : Oseltamivir (TAMIFLU®) voie orale uniquement 2 fois/j pendant 5j Zanamivir (RELENZA®) inhalation par voie orale 2 fois/j pendant 5j (Amantadine MANTADIX® : Antiparkinsonien) Blocage de la propagation du virus sur les cellules saines Contre-indications : hypersensibilité Effets indésirables : Oseltamivir : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales Zanamivir : bronchospasme, œdème facial, urticaire Interactions médicamenteuses : RAS Adaptation posologie Oseltamivir an cas dinsuffisance rénale 31

32 + Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus 32

33 + Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus Les molécules : Valganciclovir (ROVALCYTE®) per os aux repas Ganciclovir (CYMEVAN®) perf IV Foscarnet (FOSCAVIR®) perf IV Cidofovir (VISTIDE®) perf IV Aciclovir (ZOVIRAX®) per os ou perf IV Valaciclovir (ZELITREX®) per os Famciclovir (ORAVIR®) per os 33

34 + Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus Indications : Valganciclovir et Ganciclovir : infections sévères à CMV chez patients immunodéprimés, prophylaxie en cas de transplantation dorgane, IV stricte, gros troncs veineux Foscarnet : infections graves à CMV chez sidéens, infections herpétiques résistantes à lAciclovir Cidofovir : Rétinite à CMV chez sidéens, 2 ème intention Aciclovir et Valaciclovir : infections herpétiques (curatif et préventif), prévention douleurs et complications liées au zona Famciclovir : prévention douleurs et complications liées au zona 34

35 + Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus Contre-indications : Valganciclovir et ganciclovir : Hypersensibilité à ces produits ou à laciclovir, neutropénie, thrombopénie, grossesse et allaitement, femmes et hommes sans contraception efficace (pendant et 3 mois après traitement) Foscarnet, aciclovir, valaciclovir : hypersensibilité Cidofovir : hypersensibilité, insuffisance rénale, grossesse et allaitement Précautions demploi : CYMEVAN® et VISTIDE® : produits dangereux lors de la manipulation (manipulation comme les anticancéreux) Voie injectable : assurer une hydratation suffisante 35

36 + Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus Effets indésirables : Valganciclovir et Ganciclovir : Toxicité hématologique réversible (surveillance hémogramme), troubles neuropsychiques (attention aux antécédents psychiatriques), troubles digestifs (anorexie, nausées et vomissements), réaction locale au point de perfusion, réactions allergiques Foscarnet : néphrotoxicité, troubles électrolytiques (surveillance en part. hypocalcémie), ulcérations génitale (hygiène locale après chaque miction), nausées, vomissements, anémie. Cidofovir : néphrotoxicité, toxicité oculaire, hématologique, fièvre, éruptions cutanées, nausées et vomissements Aciclovir, Valaciclovir et Famciclovir : réactions cutanées, troubles digestifs, troubles rénaux et cristallurie (injection trop rapide ou hydratation insuffisante), troubles neurologiques en cas dIR (céphalées, confusion) 36

37 + Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus Interactions médicamenteuses : Attention aux médicaments néphrotoxiques (Aciclovir, Cidofovir, Foscarnet) Attention aux médicaments avec toxicité hématologiques ou retardant leur élimination (Ganciclovir et Valganciclovir) Incompatibilités physico-chimiques des formes injectables : Ganciclovir Foscarnet Aciclovir : nombreuses incompatibilités 37

38 + Les Antiviraux actifs sur les virus des Hépatites 38

39 + Antiviraux : Hépatite B Les molécules : Adéfovir dipivoxil (HEPSERA®) per os Entecavir (BARACLUDE®) per os Telbivudine (SEBIVO®) per os Lamivudine (ZEFFIX®) per os Indication : Traitement chronique de lhépatite B compensée Contre-indications : Hypersensibilité Précautions demploi : Bilans hépatiques et rénaux fréquents Adaptation en cas dinsuffisance rénale Peu dinteractions (pas de métabolisme par les CYP450) Attention aux médicaments altérant la fonction rénale 39

40 + Antiviraux : Hépatite B Effets indésirables : Adéfovir et Entecavir : Troubles rénaux et hépatiques (aggravation hépatite) Troubles digestifs Acidose lactique parfois fatale Telbivudine : Augmentation des CPK Fatigue, céphalées, troubles digestifs, augmentation enzymes hépatiques Douleurs musculaires et articulaires Exacerbations aiguës sévères de lhépatite B si interruption du traitement 40

41 + Antiviraux : Hépatite C Ribavirine (REBETOL®, COPEGUS®) per os Indication : Hépatite C chronique, toujours en association à linterféron alpha Posologie en fonction du poids Administration : 2 prises par jour aux repas Contre-indications : Hypersensibilité Grossesse, allaitement et absence de contraception efficace Signature dun Accord de Soins et de Contraception Troubles psychiatriques, cardio-vasculaires, hépatiques, hématologiques Maladies auto-immunes Insuffisance rénale sévère 41

42 + Antiviraux : Hépatite C Effets indésirables : Anémie hémolytique Prurit Troubles digestifs Toux Hyperuricémie Interactions médicamenteuses : Surveiller lassociation avec Zidovudine et Stavudine Déconseillées : Didanosine et Azathioprine 42

43 + Les antifongiques 43

44 + Les antifongiques Action sur les champignons Multiplication des risques dinfections opportunistes chez les patients immunodéprimés (SIDA, immunosupppresseurs, chimiothérapies…) Augmentation de la consommation des antifongiques Peu de molécules disponibles Infections principales : Aspergilloses Candidoses Cryptococcoses Dermatophytoses (maladies de la peau ou des phanères) Difficulté des prélèvements et de la recherche du champignon Existence de résistances antifongigramme 44

45 + Les antifongiques 3 catégories en fonction du schéma dutilisation thérapeutique : Antifongiques actifs par voie générale sur les mycoses profondes (Amphotéricine B, Dérivés azolés, Caspofungine, Flucytosine) Antifongiques actifs par voie générale sur les mycoses superficielles (Griséofulvine, Terbinafine) Antifongiques à action topique actifs sur les mycoses superficielles (Polyéniques, Dérivés azolés, Terbinafine…) 45

46 + Antifongiques polyéniques Les molécules : Amphotéricine B FUNGIZONE® suspension buvable, gélule (en dehors des repas) et perf IV AMBISONE® perf IV ABELCET® perf IV Nystatine MYCOSTATINE® suspension buvable, cpé Indications : Voie orale : limitée aux candidoses buccales et digestives car ces molécules ne sont pratiquement pas absorbées Voie injectable : mycoses systémiques (aspergillose, candidose, cryptococcose), leishmanioses 1 perfusion par jour AMBISOME® en cas daltération de la fonction rénale 46

47 + Antifongiques polyéniques Contre-indications : Hypersensibilité Insuffisance rénale chronique (FUNGIZONE®) Effets indésirables : Pendant la perfusion : fièvre, frissons, nausées, vomissements, troubles tensionnels Perfusion lente éventuellement précédée de prémédication (paracétamol…) Néphrotoxicité dose dépendante (moindre avec les formes liposomales) avec hypokaliémie hydratation importante Toxicité hématologique sur le long terme (anémie) Thrombophlébite 47

48 + Antifongiques polyéniques Précautions : Suivi de la fonction rénale, NFS et ionogramme sanguin Formes injectables avec conservation au réfrigérateur (coût +++) Interactions médicamenteuses : Attention médicaments donnant torsades de pointes (hypokaliémie) Attention médicaments néphrotoxiques (aminosides, immunosuppresseurs…) Compatibilité physico-chimique uniquement avec les solutions glucosées 48

49 + Flucytosine (5FC) ANCOTIL® cpé et perf IV Toujours en association (résistances), le plus souvent avec lAmphotéricine B Indications : Candidoses, Cryptococcoses, certaines formes dAspergillose Contre-indications : Hypersensibilité Déconseillée pendant la grossesse 49

50 + Flucytosine (5FC) Effets indésirables : Toxicité hématologique +++ surveillance de lhémogramme Troubles digestifs : nausées diarrhées, vomissements Augmentation des transaminases Interactions médicamenteuses : Zidovudine (Toxicité hématologique) Anticancéreux Association synergique avec Amphotéricine B 50

51 + Caspofungine CANCIDAS® perf IV d1 h environ (pas dabsorption par vo) Conservation au réfrigérateur (coût +++) Indications : Candidoses invasives Aspergilloses invasives Traitement empirique des infections fongiques présumées chez les patients neutropéniques fébriles Posologie : 1 ère dose de 70 mg puis 50 mg/j en une seule administration sauf patients > 80 kg (70 mg) Diminution en cas dinsuffisance hépatique 51

52 + Caspofungine Contre-indications : Hypersensibilité Effets indésirables : Bonne tolérance Elévation transitoire des enzymes hépatiques (transaminases…) Fièvre, céphalées, nausées et vomissements Interactions médicamenteuses : Ciclosporine, Tacrolimus Inducteurs enzymatiques (Rifampicine…) augmentation de la dose dentretien à 70 mg/j Incompatibilité avec les solution glucosées. Ne diluer que dans du NaCl ou du Ringer lactate 52

53 + Antifongiques azolés Les molécules : Fluconazole (TRIFLUCAN®) per os et perf IV Itraconazole (SPORANOX®) per os (solution buvable hors des repas, à garder dans la bouche 20s ; gélule après un repas) Voriconazole (VFEND®) per os (hors des repas) et perf IV Kétoconazole (NIZORAL®) per os (aux repas) Posaconazole (NOXAFIL®) per os (au cours ou après un repas) Miconazole (DAKTARIN®, LORAMYC®) formes orales à action locale 53

54 + Antifongiques azolés Indications : Fluconazole : Candidoses, Cryptococcoses (antifongique de 1 ère intention) Voriconazole : Candidoses invasives résistantes au Fluconazole, Aspergilloses invasives (antifongique de 2 ème intention), autres infections fongiques Itraconazole : Candidoses orales ou œsophagiennes, Aspergilloses invasives (antifongique de 2 ème intention), autres infections fongiques Posaconazole : infections résistantes aux autres antifongiques (Aspergilloses) Kétoconazole : Mycoses systémiques et cutanéo-muqueuses Miconazole : candidoses buccales 54

55 + Antifongiques azolés Contre-indications : Hypersensibilité Effets indésirables : Troubles digestifs bénins Rash cutané de type allergique Augmentation réversible des transaminases Troubles de la vision (perception des couleurs) avec le Voriconazole Hépatotoxicité et troubles endocriniens (impuissance, gynécomastie…) avec le Kétoconazole 55

56 + Antifongiques azolés Interactions médicamenteuses : inhibiteurs enzymatiques Nombreuses interactions Contre indiquées : médicaments donnant torsades de pointe (Cisapride, Pimozide), certains médicaments à marge thérapeutique étroite (Voriconazole et anticonvulsivants inducteurs, dérivés de lergot de seigle…) Anticoagulants oraux, hypoglycémiants oraux, immunosuppresseurs, INNTI … surveillance effets indésirables pour adapter posologie ou arrêter le traitement Absorption en pH acide interaction avec les médicaments augmentant le pH gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, Didanosine…) 56

57 + Griséofulvine GRISEFULINE® per os à prendre aux repas Indications : lors résistance traitement par voie locale Onychomycoses Dermatophytoses Contre-indications : Hypersensibilité Lupus Erythémateux Disséminé Grossesse (tératogène chez lanimal) Eviter lexposition au soleil et aux UV Effets indésirables : Troubles hépatiques, céphalées, troubles digestifs Interactions médicamenteuses : Alcool (effet antabuse), contraceptifs oraux (associations déconseillées) 57

58 + Terbinafine LAMISIL® per os au cours des repas Indications : Onychomycoses Dermatophytoses Candidoses cutanées Contre-indications : Hypersensibilité Insuffisance hépatique ou rénale sévère Effets indésirables : Troubles hépatiques, hématologiques et réactions cutanées sévères 58


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