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Epidémiologie du risque et vigilance sanitaire Antoine Flahault Hôpital Tenon - UPMC - INSERM U707, Paris.

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1 Epidémiologie du risque et vigilance sanitaire Antoine Flahault Hôpital Tenon - UPMC - INSERM U707, Paris

2 la tolérance au cours des essais cliniques... effectifs de lordre de à patients connaissance des risques fréquents et immédiats nécessaire (signal blanc) mais insuffisant

3 donner lalerte à partir de publications de cas à partir dun système de recueil dinformation –recueil dépendant de lexposition »pharmacovigilance, hémovigilance, matério-vigilance –recueil indépendant de lexposition »registres de décès, registres de morbidité (cancer, pmsi), déclaration obligatoire des maladies transmissibles, réseaux sentinelles

4 évaluer le lien de causalité : lobjectif impossible ! approche diagnostique : limputation approche épidémiologique : –cohorte »essai clinique »cohortes dobservation, cohortes historiques –cas-témoins –approches dérivées »cas-témoins emboîtées »cas-cohorte »séries de cas (méthode de Farrington)

5 le signal est validé : comment quantifier son ampleur ? estimer la fréquence de survenue –incidence, prévalence étudier la force de lassociation –risque relatif, odds-ratio évaluer son impact en terme de santé publique –risque en excès, risque attribuable (danger !)

6 le risque est reconnu et mesuré : y-a-t-il des facteurs de risque ? recherche dassociation entre un facteur de risque et leffet indésirable –cohortes –études cas-cohorte –études cas-témoins emboîtées dans la cohorte (ex. : polytransfusion et inhibiteurs du facteur VIII) facteurs de risque => restrictions dutilisation cible la surveillance

7 interpréter les résultats discuter les biais, la confusion, linteraction combiner linformation disponible –les méta-analyses –les réunions de consensus –les méthodes Delphi –le concept dopportunité

8 la pharmacovigilance

9 Vaccinovigilance (I) évaluation de la sous-notification entre deux grands systèmes de vaccino-vigilance (CDC et VAERS) : nb de réact. indésir. notifiées/nb de doses administrées taux dincidence de réact. indésir. au cours des essais daprès Rosenthal S, AJPH, 1995

10 Vaccinovigilance (II) réactions CDCVAERS indésirables ensemblepublic convulsions (DTP)42% 24% 36% convulsions (ROR) hypotonie (DTP) rash cutané (ROR)<1 <1 5 daprès Rosenthal S, AJPH, 1995

11 MCJ et hormone de croissance USA, avril 1985 : 3 cas de MCJ après traitement GB, : 1 cas France, 1991: 4 cas; 1992: 18 cas; 07/1996 : 45 cas. cohortes historiques mises en place aux USA (6284 patients traités entre 1963 et 1985, 7 cas) et GB (1980 patients traités entre 1959 et 1985, 6 cas), et en France (1698 patients traités entre 1959 et 1985, 0 cas, mais 10% des patients traités avant 1975) suspension de lAMM: –USA,GB,Suède : 1985 –France : 1988

12 Guillain-Barré et vaccin grippal (I) avril 1976: alerte à la grippe à Fort-Dix aux USA: nouveau virus porcin, voisin de celui de oct-déc 1976 : vaccination de masse (45 millions) + programme de surveillance du risque fin nov 1976 : premiers cas de SGB rapportés surveillance intensive dans 4 puis 7 états : 1300 cas 16 décembre 1976 : suppression (temporaire puis définitive) de la campagne de vaccination

13 4 000 plaintes = 4 milliards de dollars demandés ré-évaluation de tous les cas (Langmuir, CDC) –quels sont les cas attribuables ? –nécessité dun dénominateur fiable : combien de doses délivrées, à quelle date Guillain-Barré et vaccin grippal (II)

14 Guillain-Barré et vaccin grippal (III) semaines entre la vaccination et le début des signes après 8 semaines niveau du bruit de fond cas par million

15 seuls les cas sévères survenus dans un intervalle de 6 à 8 semaines après la vaccination sont possiblement attribuables au vaccin et donc elligibles pour une réparation –entre 211 et 246 devaient remplir ces critères Guillain-Barré et vaccin grippal (IV)

16 épidémie dinhibiteurs chez les patients hémophiles A (I) avant 1960 : espérance de vie < 30 ans 1964 : facteur VIII cryoprécipité du plasma humain –espérance de vie quasi-normale, mais –apparition de nouveaux risques : »viraux (VHB, VHC, VHA) »inhibiteurs(Ac anti-VIII), surtout chez les jeunes,peu transfusés 1990 en hollande : facteur VIII pasteurisé –épidémie dinhibiteurs chez des polytransfusés

17 une étude de cohorte : 20 cas/1000 patient-années durant la période de commercialisation du nouveau facteur VIII une cohorte historique : 4 cas/1000 patients-années durant la période précédente => au total : 1. recommandation de tester les inhibiteurs à intervalles réguliers, particulièrement aux changements thérapeutiques 2. en France, mise en place du suivi national des hémophiles (INSERM, SC4) épidémie dinhibiteurs chez les patients hémophiles A (II)

18 la méthode de Farrington pour surveiller la tolérance des vaccins basée sur des séries de cas constituées indépendamment du statut dexposition comparant des périodes post-vaccinales à des périodes témoins permettant le calcul de risques relatifs aussi puissante que la cohorte et plus puissante que lenquête cas-témoins

19 cohorte/cas-témoins/séries de cas Convulsions après le vaccin ROR période à risquecohorte cas-témoins série cas après le vaccin RR IC95% RR IC95% RR IC95% 6-11 jours1,99 0,6-6,52,77 0,3-272,02 0,6-6,5 daprès Farrington CP, Am J Epidemiol, 1996

20 les séries de cas de Farrington conditions dutilisation –couverture vaccinale élevée –courtes périodes à risque après la vaccination

21 Vaccins anti VHB et risque de SEP Thomas Hanslik, Cécile Viboud et Antoine Flahault

22

23 Cohortes, vaccin anti VHB et risques de SEP

24 ré-évaluation du rapport bénéfices/risques du traitement des arguments scientifiques –lévaluation de lefficacité est peu discutée »essais cliniques (randomisés) –lévaluation des risques est »partielle (tous les risques ? facteurs de risque ?) »partiale : liée à la perception du risque (médias...) une décision politique –groupes de pression (médias, consommateurs, industriels), responsabilité pénale, idéologie sécuritaire –décisions internationales (effet dominos)


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