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lAgence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)

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2 lAgence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)

3 LAfssaps / carte didentité Établissement public de lÉtat (EPA) Placée sous tutelle du ministre chargé de la Santé Créée par la loi n° du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à lhomme Mise en place par le décret n° du 4 mars 1999 nommant son Directeur général : lAfssaps sest alors substituée à lAgence du médicament 5 directions scientifiques, 3 sites, un effectif de 950 personnes 11 commissions, 9 groupes dexperts

4 Evolution de lagence au sein du dispositif de sécurité sanitaire 1993 : loi relative à la sécurité en matière de transfusion sanguine et de médicament création de lAgence du médicament ( ) et de lAgence française du sang (AFS) 1998 : loi relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à lhomme création de lAfssaps (mise en place en 1999) ; lAFS devient lEtablissement français du sang (EFS) création également de lAfssa, Afsset, et restructuration de lensemble du dispositif (INVS, INPES, …) 2005 : la HAS et lAgence de Biomédecine (EFG+ANAES)

5 Pourquoi cette refonte complète du dispositif ? Rappel historique Les années 1980 : laffaire du sang contaminé Deux nécessités sont apparues : lindépendance des décisions permettre lindépendance des décisions de sécurité sanitaire séparer séparer la sécurité sanitaire de la décision économique

6 Historique (2) mars 1993 : Création de lAgence du médicament réunissant pour la 1 ère fois dans une même structure : lévaluation du médicament (ex-direction de la pharmacie et du médicament –DPhM- du ministère de la santé) le contrôle (ex-laboratoire national de la santé-LNS) linspection (création dune inspection centralisée) 1 ère étape

7 Historique (3) : création de lAfssaps une extension du domaine de compétence : des médicaments et réactifs de laboratoire à lensemble des produits de santé destinés à lhomme (médicaments + dispositifs médicaux (dm et div) + produits sanguins labiles et autres produits biologiques (tissus, cellules,…) + cosmétiques,…) conséquence : une séparation désormais complète des fonctions de production et des fonctions de contrôle pour tous les produits de santé destinés à lhomme 2 ème étape

8 La organisation sanitaire actuelle [ 4 tutelles concernées : Santé (Afssaps) + Agriculture et Consommation (Afssa) + Environnement (Afsset)] AfssapsAfssa Afsset EFS HAS Agence de Biomedeci ne IRSN InVS Ministère chargé de la santé Comité national de sécurité sanitaire (secrétariat : DGS)

9 Les spécificités de l Afssaps prend au nom de lÉtat 1.Le directeur général prend au nom de lÉtat toutes les décisions de santé globales et rapides 2. LAgence réunit les trois pôles de lévaluation (sur dossier), du contrôle (du produit) et de linspection (sur site), permettant des décisions globales et rapides de sécurité sanitaire des produits de santé connaissance élargie de tous les produits 3.LAfssaps a ainsi une connaissance élargie de tous les produits de santé destinés à lhomme (évaluation, contrôle, inspection, vigilances), sur toute la chaîne (des essais cliniques à la mise sur le marché), avec également, un contrôle de la publicité

10 Les spécificités (2) 4. Une expertise du plus haut niveau grâce à un équilibre entre une expertise interne et une expertise externe cadre déontologique strict 5. la mise en place dun cadre déontologique strict pour ce qui concerne lexpertise externe défi européen 6. Un défi européen : lAgence européenne pour lévaluation des médicaments (European Agency for evaluation of medicinal products -EMEA- siège à Londres) entraîne une situation de compétitivité entre les différentes agences nationales européennes (Afssaps en France, MHRA [ex MCA] en Grande Bretagne, Agemed en Espagne, Infarmed au Portugal, ….)

11 NB : LAfssaps nest pas compétente en matière de : Comité économique des produits de santé-CEPS Prix (la fixation du prix -pour les produits de santé remboursés- se fait au sein du Comité économique des produits de santé-CEPS) Distribution / Officines pharmaceutiques (DGS) Pratique professionnelle (HAS) Médicament vétérinaire (Agence nationale pour le médicament vétérinaire-ANMV, qui dépend de lAFSSA)

12 LAfssaps et la Commission de la Transparence * lAgence du médicament (ADM) puis lAfssaps nont jamais eu de compétence tarifaire Commission de la transparence(CT), Cependant, il convient de noter que la Commission de la transparence(CT), dont la fonction est de donner un avis sur lintérêt dinscrire un médicament sur les listes des spécialités hospitalières ou remboursables (évaluation du SMR ou de lAMSR, et du taux du remboursement à envisager), a successivement été rattachée : CT - de 1993 à1999 : à lADM qui était alors est en charge dune évaluation pharmaco-économique par le biais des activités de la CT; lagence en publiait les avis, ainsi que les fiches de Transparence (coût comparé des traitements).

13 LAfssaps et la Commission de la Transparence - à partir de 2000 : la CT est rattachée au ministère de la Santé/Direction de la sécurité sociale (DSS), lAfssaps nen assure que le secrétariat (de même que celui dune nouvelle commission mise en place, la Commission dévaluation des produits (DM) et prestations (CEPP) Haute Autorité de santé (HAS), - en 2005 : la CT est rattachée à la Haute Autorité de santé (HAS), de même que la CEPP; lAfssaps na plus aucun lien institutionnel avec la CT A noter : Comité économique des produits de santé (CEPS), A noter : la procédure de fixation des prix relève, sous légide du Comité économique des produits de santé (CEPS), de la DGS et la DSS pour le Ministère de la Santé (de 1993 à 1999, le nom du CEPS était Comité économique du médicament).

14 Les pouvoirs du directeur général Le directeur général de lAfssaps est nommé par le Président de la République, en Conseil des ministres, sur proposition du ministre de la Santé (décret, mandat de 3 ans renouvelable) il prend toutes les décisions de santé au nom de lEtat Le directeur général est délégataire dun pouvoir dEtat en matière de police sanitaire : il prend toutes les décisions de santé au nom de lEtat (système original par rapport au droit commun des EPA); il prend toutes les décisions dorganisation, de gestion et de politique générale de lAfssaps au nom de létablissement (autonomie pour les activités de gestion comme pour tout EPA)

15 Les missions de l Afssaps Évaluation Évaluation médico-technique des produits Contrôle Contrôle des produits et leur publicité Inspection Inspection des établissements (production, distribution en gros et essais cliniques) Vigilances Vigilances (pharmaco, hémo, réacto, matério, cosméto, bio) Information Information et Bon usage (Recommandations de bonnes pratiques) ces missions débouchent sur des décisions de santé et/ou de police sanitaire Élaboration des textes législatifs et réglementaires Activités européennes & internationales Contribution aux programmes de santé publique (plan cancer, préparation à pandémie grippale, plans canicule, sécurité routière…)

16 Les produits de compétence Afssaps : tous les produits de santé destinés à lhomme Médicaments à usage humain, préparations magistrales, hospitalières, officinales, plantes médicinales, Matières premières à usage pharmaceutique Dispositifs médicaux et DM de diagnostic in vitro (réactifs de laboratoire) Produits biologiques dorigine humaine (Produits sanguins labiles, organes, tissus, cellules, et produits thérapie génique et cellulaire) Produits thérapeutique annexes Produits cosmétiques et de tatouage Lait maternel collecté, qualifié, préparé et conservé dans les lactariums

17 Les structures de lAfssaps Les organes délibérants Lorganigramme et les différents sites Lexpertise interne et externe Les réseaux

18 Les organes délibérants un président nommé pour 3 ans par le ministre de la santé et 19 membres : 9 membres de droit 4 membres qualifiés dans les domaines de compétence de lAgence 1 représentant de la CNAMTS 1 représentant des organisations de consommateurs Rôle : fixe les orientation générales de la politique de lAgence (organisation, budget, personnel…) LE CONSEIL D ADMINISTRATION

19 Les organes délibérants (2) un président nommé pour 3 ans par le ministre de la santé et 25 membres : 8 présidents de commissions, 12 membres scientifiques, 1 représentant de lInVS, de lAfssa, de lAfsset, de l INSERM, du CNRS Rôle :oriente et veille à la cohérence de la politique scientifique de lAgence LE CONSEIL SCIENTIFIQUE

20 Organigramme

21 Directeur Général Jean MARIMBERT Direction de lÉvaluation des Médicaments et des Produits Biologiques Philippe LECHAT DEMEB Direction de lÉvaluation des Dispositifs Médicaux Jean-Claude GHISLAINDEDIM Direction des Laboratoires et des Contrôles Alain NICOLASDLC Direction de lInspection et des Établissements Marc STOLTZDIE Direction de lÉvaluation de la Publicité, des Produits Cosmétiques et Biocides Catherine DESMARESDEPPCB Direction de lAdministration et des Finances Jean-Pierre GONDRANDAF

22 La Direction des laboratoires et des contrôles de lAfssaps : 3 sites en France PARIS LYON MONTPELLIER Site de Saint-Denis (61 agents) CONTRÔLE du sang, produits sanguins, cellules, médicaments issus des biotechnologies, allergènes, nutrition clinique, plantes, homéopathie PHARMACOPEE Site de Lyon (41 agents) CONTRÔLE des vaccins, sérums Site de Vendargues (98 agents) CONTRÔLE des médicaments chimiques, produits de thérapie génique, cosmétiques, dispositifs médicaux, biocides

23 Lexpertise interne Lexpertise interne est très développée et constituée par lensemble du personnel scientifique de lAfssaps, soit les 2/3 de leffectif total de 950 personnes Elle se fait par un haut niveau de recrutement qui sappuie sur : un cadre demploi permanent qui a été revalorisé en 2003 dans le cadre dune importante réforme statutaire une mobilité statutaire entre les différentes agences de sécurité sanitaire (Afssaps, Afssa, Afsset, InVS, Agence de Biomédecine, HAS,…)

24 Lexpertise externe Lexpertise externe est constituée par les membres permanents des commissions (30 membres / commission, 11 commissions, 350 experts environ) et des experts occasionnels Ce sont des professeurs des universités, praticiens hospitaliers, médecins spécialistes, etc…, en activité. Lindépendance de lexpertise est au cœur des principes fondateurs de lAgence : les experts externes sont soumis à une charte de déontologie (déclaration annuelle dintérêts depuis de même, pour les agents de lAfssaps depuis février 2007, appel à candidatures, …) Ces déclarations dintérêts sont publiées chaque année en annexe du RA dactivité de lAfssaps

25 Lexpertise externe (2) Les Commissions ont une fonction consultative essentielle : les avis des commissions servent de base aux décisions du directeur général qui a, en permanence, le souci de limpartialité Le dispositif de gestion des conflits dintérêts est associé à une démarche de transparence, notamment par la publication sur internet des CR de commissions

26 Lexpertise externe (3) 11 Commissions, 9 groupes dexperts, 9 sous- commissions, 30 groupes de travail Les 11 Commissions Commission dAMM; de pharmacovigilance ; des stupéfiants et psychotropes ; du contrôle de la publicité; contr pub en faveur des objets, appareils et méthodes ; de matériovigilance; des DMDIV ; de la pharmacopée ; de cosmétologie ; de thérapie génique et cellulaire; de biovigilance. Elles sont instituées par décret, arrêté ministériel ou décision du directeur général

27 Les réseaux Réseau des Centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) + réseau européen EUDRAvigilance Réseau des Centres d évaluation et dinformation sur les pharmacodépendances Réseau des centres de pharmacologie clinique Réseau des correspondants de matériovigilance Réseau national dhémovigilance (correspondants locaux des établissements de santé et de transfusion sanguine)

28 Les réseaux (2) Réseau européen des laboratoires de contrôle des médicaments : le Service Européen de la Qualité du Médicament- SEQM (ou EDQM-European Department for the Quality of Medicines) du Conseil de l Europe (siège : Strasbourg) comprenant d une part : les services de la Pharmacopée européenne et dautre part, le Secrétariat des Laboratoires officiels de contrôle des médicaments : les « OMCL » = Official Medicines Control Laboratories

29 Les réseaux (2) Réseau européen des Chefs dAgence (2004) Lobjectif principal est léchange dinformation entre les agences européennes entre elles et avec lEMEA (27 EM + 3 AELE + EMEA) Une stratégie des Chefs dAgence a été définie en ce sens (Nov 2005), feuille de route (roadmap) publiée sur le site Head of Medicines Agency-HMA Le Directeur général de lAfssaps est le Président de ce groupewww.hma.eu Un des objectifs visés est de développer un système règlementaire reposant sur les meilleures pratiques : exercice de benchmarking entamé en 2006 Un des autres objectifs importants est la mutualisation des moyens

30 Les liens avec lEMEA EMEA (European Agency for Medicines Evaluation) Agence européenne pour lévaluation des médicaments Organe décentralisé de lUE (Commission), créé en 1993, mis en place en 1995, siège à Londres, 450 personnes (fonctions essentiellement administratives) Mission principale : évaluation scientifique des demandes dAMM en procédure centralisée (1 seule AMM valable dans les 27 Etats de lUE) (médicaments humains et vétérinaires) Pour ce faire, lEMEA fait appel aux Agences nationales européennes telles que lAfssaps (un pays rapporteur, un co- rapporteur)

31 Les liens avec lEMEA et la Commission européenne Le dossier est présenté par le pays rapporteur au sein du Comité des spécialités pharmaceutiques (CHMP) où tous les pays de lUE sont représentés) LEMEA émet un avis scientifique qui est transmis à la Commission européenne Sur la base de cette avis, la Commission octroie ou non lAMM LAfssaps est très investie dans lévaluation européenne (parmi les 4 agences les plus souvent désignées pour être rapporteur); elle participe à de très nombreux GT ; le Président de CHMP (médicaments humains) est un des représentants de lAfssaps (DEMEB) (élu en juin 2007)

32 Les liens avec lEMEA, la Commission européenne, le Conseil de lEurope LAfssaps participe également à lélaboration des textes européens, voire aux directives, au sein du Comité pharmaceutique, ou en amont, dans les nombreux GT et comités en charge de différents sujets (PBC, BPF excipients, cosmétiques, DM,…) Très nombreuses missions à Londres, Bruxelles ou Strasbourg

33 Financement

34 Le financement de l Afssaps Une grande autonomie de fonctionnement et de financement ; un contrôle financier à demeure ; un budget 2009 de 109 M subvention dÉtat8% taxes, droits et redevances80% prestations de services 10% produits financiers et autres 2% dépenses de personnel62% subventions et études 5%

35 Les relations avec la tutelle

36 La tutelle Les orientations de santé publique sont définies par le ministre de la Santé (direction générale de la santé) Les responsabilités de sécurité sanitaire de lAfssaps lui sont conférées directement par la loi Un contrat de performance (CoP) avec lEtat, en cours de réalisation délicate, compte tenu de lévolution régulière des missions Un contrôle financier usuel quotidien

37 Quelques chiffres Budget 1999 : 423 MF (64.49 M) Budget 2001 : 500 MF (76.22 M) Budget 2003 : M Budget 2007 : M Budget 2008 : M Effectif 1993 : 350 personnes Effectif 1999 : 750 personnes Effectif depuis 2002 :950 personnes

38 ACTIVITES DE CONTRÔLE DE LAFSSAPS

39 Site de Saint-Denis (60 agents) LABORATOIRES (Sang ; Produits sanguins ; Tissus ; Cellules ; Médicaments issus des Biotechnologies ; Allergènes ; Nutrition clinique ; Plantes ; Homéopathie) - PHARMACOPEE - DIRECTION PARIS LYON MONTPELLIER LOCALISATION Site de Lyon (48 agents) LABORATOIRES (Vaccins ; Sérums) Site de Vendargues (99 agents) LABORATOIRES (Médicaments chimiques ; Produits de thérapie génique ; Cosmétiques ; Dispositifs médicaux ; Biocides) 143/147, bd Anatole France SAINT-DENIS CEDEX 635, rue de la Garenne VENDARGUES 321, avenue Jean Jaurès LYON

40 LES LABORATOIRES DE CONTRÔLE DE LAFSSAPS EVALUATION CONTRÔLE INSPECTION DEMEB DEDIM DE 2 PCB DOSSIERS PRODUITS ETABLISSEMENTS DIE LES TROIS METIERS TECHNIQUES DE LAFSSAPS

41 LE CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTRÔLE LA QUALITE PHARMACEUTIQUE EST JUGEE PAR : - LEVALUATION DU DOSSIER PHARMACEUTIQUE DU PRODUIT Faite par les Autorités dEnregistrement (en France : Afssaps) - LINSPECTION DES SITES DE FABRICATION Faite par les Autorités dInspection (en France : Afssaps) - LE CONTRÔLE EN LABORATOIRE Fait : - par les Autorités de Contrôle (en France : Afssaps) - dans les Laboratoires Nationaux de Contrôle indépendants du fabricant

42 OBJECTIFS DES CONTROLES EN LABORATOIRE EXPERTISE TECHNIQUE INDEPENDANTE DU FABRICANT VISANT A VERIFIER LA QUALITE PHARMACEUTIQUE DU PRODUIT COMPOSITION QUALITATIVE COMPOSITION QUANTITATIVE CARACTERISTIQUES ORGANOLEPTIQUES ESSAIS PURETE STABILITE PROPRETE MICROBIOLOGIQUE ACTIVITE BIOLOGIQUE (IN VIVO ET IN VITRO)

43 LES REFERENTIELS DES CONTROLES DOCUMENTS DECRIVANT LES PARAMETRES DE QUALITE PHARMACEUTIQUE DES PRODUITS ET LES TECHNIQUES DE CONTROLE : -CONSENSUELS (Fabricants – Experts – Autorités) -VALIDES -OPPOSABLES PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER DAMM PHARMACOPEE (EN FRANCE LA PHARMACOPEE EUROPEENNE PRIME) GUIDELINES SPECIFIQUES

44 LES CONTROLES DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE LES BESOINS DES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE LES ECHANTILLONS DE PRODUITS Règles déchantillonnage Conditions denvoi LA PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER DAMM LA PHARMACOPEE EQUIPEMENTS PERMETTANT DE REALISER LES CONTROLES ADAPTES PERSONNEL QUALIFIE

45 LES QUESTIONS POSEES LA CONFORMITE AUX REFERENTIELS DE QUALITE - PHARMACOPEE (Nationale – Européenne) - PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER DAMM LES PARAMETRES CONTROLES DEPENDENT DE LA NATURE DU PRODUIT ET DE LA FORME PHARMACEUTIQUE Identification du principe actif Dosage du principe actif Nature et taux dimpuretés Masse, sécabilité, pH Propreté microbiologique Stérilité Activité biologique (in vivo chez le rongeur ou in vitro) Toxicité anormale Tolérance locale LE CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTRÔLE

46 37 États membres (inclus 27 pays de lUnion européenne) : Allemagne Autriche BelgiqueBosnie et Herzegovine Bulgarie Chypre Croatie Danemark Espagne Estonie FinlandeFrance Grèce Hongrie IrlandeIslande Italie Lettonie Lituanie Luxembourg Malte Norvège Pays-bas Pologne République Tchèque Portugal Macédoine (FYROM)Roumanie Royaume-Uni Serbie et Monténégro SlovaquieSlovénie Suède Suisse Turquie Commission des Communautés européennes 14 Observateurs : Pays européens : Albanie Georgie Ukraine Pays non - européens Algérie Australie Canada Chine Malaisie Maroc Sénégal Syrie Tunisie OMS PHARMACOPEE EUROPEENNE

47 LE RESEAU EUROPEEN DES LABORATOIRES DE CONTRÔLE DES MEDICAMENTS

48 LE CONTEXTE EUROPEEN DES CONTROLES EN LABORATOIRE NATIONAL Ministère DGS EUROPEEN Conseil de lEurope PROGRAMMES EUROPEENS : - AMM CENTRALISEES - AMM RECONNAISSANCE MUTUELLE - LIBERATION DE LOTS DE VACCINS ET MDS - STANDARDISATION Réseau OMCLs 35 Etats DEQM Strasbourg PROGRAMMES NATIONAUX : - POUR LES AMM NATIONALES - POUR LES PRODUITS DE SANTE AUTRES QUE MEDICAMENTS EMEA Londres Union Européenne DLC 3 sites AFSSAPS Saint-Denis

49 LES CONTROLES DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE Pour les MEDICAMENTS BIOLOGIQUES (vaccins et Médicaments dérivés du sang) LIBERATION DE LOTS EXIGEE PAR LES DIRECTIVES EUROPEENNES Pour les autres MEDICAMENTS SURVEILLANCE DU MARCHE -Programme annuel de contrôle systématique ou analyse de risque -Contrôle suite à des urgences (Pharmacovigilance….) -Contrôle partagé entre différents OMCLs selon compétences LOTS PRIS AU HASARD PARMI LES LOTS DISPONIBLES SUR LE MARCHE

50 LES PROCEDURES DE SURVEILLANCE DU MARCHE

51 DIRECTION DES LABORATOIRES ET DES CONTROLES A. NICOLAS Coordinateur qualité DLC S. LEFRANCOIS Responsables qualité des sites de Saint-Denis, Lyon et Montpellier M. TOUREAU, C. MOREAU, S. LEFRANCOIS SITE DE MONTPELLIER Médicaments et MP chimiques ; Produits de thérapie génique ; Cosmétiques ; Dispositifs Médicaux ; Produits frontières ; Biocides P.A. BONNET\ C. GRASMICK Logistique A. JEANJEAN Physico-Chimie O. GARINOT Microbiologie G. HUYGHE Physico-Chimie 1 D. CHAUVEY Biologie moléculaire et Cellulaire I. FABRE Microbiologie S. MAISONNEUVE Contrôles vaccins Bactériens D. GARCIA Contrôles de Bioactivité et Radioanalyse D. SAUVAIRE Microbiologie Y. CORTEZ Gestion Administrative des sites de la DLC Sites de Saint-Denis et Lyon : S. BERTRAND Site de Montpellier : T. ABOULAFIA Contrôles vaccins viraux et sécurité virale S. MORGEAUX SITE DE LYON Vaccins ; Sérums animaux ; PTA Sécurité virale L. LEMPEREUR Statistiques B. POIRIER Logistique J.P. ALLARD SITE DE SAINT-DENIS Produits sanguins ; Cellules ; Médicaments issus des Biotechnologies ; Protéines ; Allergènes ; Nutrition clinique ; Plantes ; Homéopathie L. MOUILLOT Produits sanguins et Thérapies Cellulaires L. FLEURY Biotechnologies et Biochimie des protéines et macromolécules J. DAYAN-KENIGSBERG Logistique F. DUPERRAY PHARMACOPEE A. LÊ ORGANIGRAMME DLC Physico-Chimie 2 C. CIVADE

52 DIRECTION DES LABORATOIRES ET DES CONTRÔLES Site de Montpellier-Vendargues

53 LA SURVEILLANCE DU MARCHE PAR LES CONTROLES EN LABORATOIRE AU NIVEAU NATIONAL : TOUS LES PRODUITS DE SANTE MEDICAMENTS AYANT UNE AMM NATIONALE PRODUITS DE SANTE CIRCULANT SUR LE MARCHE FRANÇAIS : PRODUITS SANGUINS – COSMETIQUES – DISPOSITIFS MEDICAUX – PLANTES MEDICINALES… SUIVANT DES PROGRAMMES ANNUELS ETABLIS PAR LAFSSAPS ET EN REPONSE A DES DEMANDES PONCTUELLES EN CAS DINCIDENT OU DACCIDENT AU NIVEAU EUROPEEN : LES MEDICAMENTS LES MEDICAMENTS CHIMIQUES ET CEUX ISSUS DES BIOTECHNOLOGIES AYANT UNE AMM EUROPEENNE CENTRALISEE PROGRAMMES ANNUELS COORDONNES PAR LA DEQM / lEMEA LES MEDICAMENTS EN RECONNAISSANCE MUTUELLE OU PROCEDURE DECENTRALISEE – COORDINATION RESEAU OMCLS DEQM – WGPT HMA

54 DLC SITE DE MONTPELLIER-VENDARGUES MISSIONS Contrôle de marché Médicaments chimiques Matières premières – Principes actifs Cosmétiques Dispositifs médicaux Produits de tatouage Participation à la libération de lots Médicaments immunologiques Développement de méthodes Méthodes alternatives à lutilisation de lanimal de laboratoire Produits de thérapie génique (Laboratoire L3) Référentiels Pharmacopée/Normalisation Nouvelles méthodologies : microbiologie, physico-chimie Biotox/Piratox

55 DLC SITE DE MONTPELLIER-VENDARGUES REFERENTIELS Spécialités chimiques Dossiers dAMM Partie Pharmaceutique Monographies Pharmacopée Dispositifs Médicaux Normes Cosmétiques Méthodes réglementaires (Annexes Directive) – SCCP Normes

56 DLC SITE DE MONTPELLIER-VENDARGUES MISSIONS Médicaments chimiques Participation au réseau européen des OMCLs Médicaments en procédure centralisée Médicaments en reconnaissance mutuelle Enquêtes Génériques, Anticancéreux, Antitabac Demandes spécifiques Antidotes (Biotox/Piratox) Pandémie Grippe Contrefaçons (ex: Antirétroviraux) Urgences (DIE, DRASS), Demandes Autorités ext., Missions dans un cadre international OMS – Programme de préqualification Antirétroviraux Mise en place réseau de LNCQ Afrique francophone

57 DLC SITE DE MONTPELLIER-VENDARGUES MISSIONS Matières premières Enquêtes génériques Pharmacopée Française et Européenne Cosmétiques Enquêtes et Développement de méthodes Recherche de substances interdites ou limitée Elaboration de normes Dispositifs médicaux Enquêtes et développement de méthodes Qualité / Sécurité Produits de tatouage Biocides

58 DLC SITE MONTPELLIER VENDARGUES CONTROLES ANNUELS Bulletins dAnalyse – 1000 Certificats dAnalyse (366 Urgences) MEDICAMENTS CHIMIQUES: 755 BA 599 Spécialités Génériques : CAP / MRP : MATIERES PREMIERES: 203 BA(164 génériques) COSMETIQUES: 228 DISPOSITIFS MEDICAUX: 58 MEDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES: 973 CA RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT: 42 protocoles détude 367 rapports dessai

59 LES CONTROLES DES GENERIQUES PAR LES LABORATOIRES DE LAFSSAPS

60 DLC : COMPLEMENTARITE : EVALUATION – INSPECTION – CONTROLE : EXEMPLE DES GENERIQUES EVALUATION ETABLISSEMENT DES REPERTOIRES DES GENERIQUES INSPECTION CONTRÔLES B.P.F. DES GENERIQUES CONTRÔLE GENERIQUES INSCRITS AUX REPERTOIRES - IDENTIFICATION / DOSAGE DU PRINCIPE ACTIF - QUALITE MICROBIOLOGIQUE - TESTS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES EN FONCTION DE LA FORME PHARMACEUTIQUE

61 LES GENERIQUES LES CONTROLES EN LABORATOIRE 1 GROUPE GENERIQUE LA REFERENCE ET SES GENERIQUES LES PRODUITS FINIS LE DOSSIER « LE PLUS ACTUALISE » UNE SERIE DANALYSES AU MEME MOMENT – PAR LES MEMES AGENTS – AVEC LES MEMES EQUIPEMENTS – SUR LES MEMES PARAMETRES VISION GLOBALE SUR LA QUALITE DES PRODUITS ET LES DIFFERENCES ENTRE LES PRODUITS QUESTIONS : CONFORME OU NON CONFORME ? MEME QUALITE OU PAS ?

62 REFERENCESGENERIQUES Nombre de spécialités Nombre NC (% NC) Nombre de spécialités Nombre NC (% NC) Test statistique Contrôles systématiques ( ) (5,37 %) (8,26 %) NS Enquête Dissolution ( ) (10 %) NS Contrôles motivés ( ) (20 %) (14,61 %) NS BILAN DES CONTRÔLES DES GÉNÉRIQUES PAR LAFSSAPS (1999 – 2007) 2097 produits (2428 lots)

63 CAUSES DE NON CONFORMITE Tous types de programmes confondus Princeps (N=451 somme des 3 programmes) Spécialités génériques (N=1646 somme des 3 programmes) Teneur en Principe Actif3 (0,7%)20 (1,2%) Contamination croisée1 Tests galéniques (hors sécabilité)47 Sécabilité19 (4,2%)73 (4,4%) Caractères organoleptiques3 (0,7%)37 (2,2%) Masse moyenne/Uniformité de masse3 (0,7%)12 (0,7%) pH 3 Essais de dissolution 6 Présence dimpuretés hors normes35 Contamination microbiologique12 Étiquetage 2 1 spécialité peut présenter plusieurs types de non-conformités

64 ACTIONS ENTREPRISES PAR L Afssaps Suivi des réunions non-conformités inter-directions Inspections20 Retraits de lots11 Modifications de méthode /dossier/fabrication78 Re-contrôles, contrôles dautres lots/spécialités29 Modifications de conditionnement4 Modifications de formule2 Arrêts de fabrication3 Informations Inspection Etrangère3 En cours Actions menées pour un total de 2097 spécialités analysées, soit en moyenne 1 action pour 12 produits contrôlés

65 LES MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX

66 Contrôle des ARV en France et en Europe: ARV: Médicaments en procédure européenne (CAP): Evaluation centralisée par lEMEA Inspections coordonnées par lEMEA Contrôles en laboratoire coordonnés par lEDQM CONTROLES EN LABORATOIRE - prélèvements dans différents pays européens (3/4 lots) - répartis entre laboratoires compétents du réseau - sur la base des dossiers dAMM et monogr. PE - suivi coordonné par lEDQM / EMEA : 22 ARV contrôlés dont 6 par lAFSSAPS

67 ARV principes actifs: Monographies de référence PHARMACOPEE EUROPEENNE: Monographies principes actifs: Didanosine (CRS + Imp. identif) Indinavir (CRS + Imp. identif) Lamivudine (CRS + Imp. identif) Névirapine (CRS + Imp. identif)) Ritonavir (CRS + Imp. identif) Stavudine (CRS + Imp. identif) Zidovudine (CRS + Imp. identif) Saquinavir (en cours)

68 ARV principes actifs: CEP Conformité à la Pharmacopée Européenne

69 Médicaments ARV : Monographies de référence Pharmacopée Internationale Abacavir tablets Didanosine oral powder, liquid for oral use, tablets Lamivudine tablets Stavudine capsules Zidovudine capsules, IV infusion, Zidovudine & Lamivudine tablets Zidovudine, Lamivudine & Abacavir tablets

70 Médicaments ARV : Pré-qualification OMS Programme de préqualification OMS - Evaluation des dossiers - Inspections des sites de production (rapports publics) - Contrôles de qualité en laboratoire à la demande de lOMS Préqualification des produits: médicaments / producteur Sept. 2009: 247 médicaments préqualifiés

71 Médicaments ARV : Qualification et dosage des PA - Contrefaçons Expertise spécifique de la DLC - Bibliothèque de principes actifs: 22 ARV - Développement et validation de 2 méthodes complémentaires didentification et de dosage des ARV (HPLC UV) - Contrôle de 111 médicaments ARV (origine Asie et Afrique) en collaboration avec lOMS - Possibilité didentification de produits inconnus par HPLC/MS/MS

72 Médicaments ARV : Qualification et dosage des PA - Contrefaçons Bibliothèque de principes actifs: 22 ARV Abacavir, amdoxovir, amprenavir, atazanavir, didanosine, efavirenz, emfuvirtide, emtricitabine, fosamprenavir, indinavir, lamivudine, lopinavir, nelfinavir, nevirapine anhydrous, nevirapine hemihydrate, ritonavir, saquinavir, stavudine, tenofovir, tripanavir, zalcitabine, zidovudine

73 Médicaments ARV : Qualification et dosage des PA - Contrefaçons Méthode de contrôle Contrefaçons Mise au point par les laboratoires de lAFSSAPS Deux méthodes complémentaires permettant: - lidentification des principes actifs ARV - le dosage des ARV dans le produit fini - Applicable pour la détermination et le dosage de 19 ARV: - 8 nucléosides inhibiteurs de la réverse transcriptase - 11 non-nucléosides IRT ou inhibiteurs de protéase - Appliquée au contrôle de 111 produits différents (coll. OMS)

74 Les médicaments anti-rétroviraux H. Rebiere et al, J. Chromatog. B, 850 (2007)

75 Les médicaments anti-rétroviraux

76 ARV Nucléosides

77 Les médicaments anti-rétroviraux ARV Non Nucléosides, Antiprotéases

78 Exemple: Ginovir GINOVIR : (Echantillon pris sur le marché africain) Producteur : SELCHI Pharmaceuticals, Namibie Formule : Zidovudine200 mg Lamivudine150 mg Indinavir 40 mg Contrôles AFSSAPS: Zidovudine201 mg Stavudine 40 mg - Absence de Lamivudine et Indinavir - Présence dun autre composé (non ARV) identifié par HPLC/MS:Guanosine

79 Retrait international des lots de VIRACEPT VIRACEPT: Nelfinavir mésilate Comprimés 250 mg, poudre orale P.E.: Monographie sur les mésilates: La méthode de production doit être évaluée de façon à déterminer le potentiel de formation de mésilates dalkyles… Si nécessaire, la méthode de production est validée pour démontrer que les mésylates dalkyles ne sont pas détectables dans le produit final.

80 Retrait international des lots de VIRACEPT VIRACEPT: Nelfinavir mésilate Problème: détermination dans le produit fini des taux dEMS et MMS (méthane sulfonates) Juin 2007: Mise au point et validation dune méthode de dosage indépendamment par Lab. ROCHE et par DLC/AFSSAPS DLC: Méthode sur la base dune méthode mise au point sur différentes matières premières. Difficulté dadaptation au PF (pb dextraction et de spécificité) - Extraction liquide liquide (Acétate déthyle) + filtration - Analyse par GC/MS: validation entre 5 et 1500 ppm Présence dans plusieurs lots dEMS

81 Etude de performance de la spectrométrie dans le Proche Infra Rouge (PIR/NIR) dans le cadre de la détection de contrefaçons Conseil Scientifique du 17 octobre 2007

82 LES CONTREFACONS DE MEDICAMENTS Contrefaçon de Médicament: produit de qualité X ne provenant pas de lorigine mentionnée Est-ce que le produit analysé est celui indiqué ? Reconnaitre une production autorisée 1 médicament sur 10 concerné par la contrefaçon (OMS) Les contrefaçons: 10 % du marché mondial (FDA) Apparition de contrefaçons au niveau européen France encore protégée par circuit de distribution Mondialisation des circuits Développement des importations parallèles Risques nouveaux

83 PERFORMANCE DU PROCHE INFRA- ROUGE Pourquoi une étude en Proche Infra-Rouge : Technique de plus en plus utilisée par les Industriels (PAT) Technique déjà mise en œuvre pour des dosages de préparations en milieu hospitalier (Robert Debré) Technique déjà utilisée par certains OMCLs dans le cadre des contrefaçons (Pays bas et Grande Bretagne) Technique très rapide et non destructrice Technique publiée récemment à la Ph. Européenne

84 PERFORMANCE DU PROCHE INFRA- ROUGE Pourquoi une étude sur des génériques : Simulation de cas de contrefaçons les plus difficiles à détecter GENERIQUES = MODELE Produits très proches – Spécialités difficiles à différencier Deux formes pharmaceutiques: Comprimés et Gélules Nombre de spécialités différentes: une 15 aine dans les 2 cas Nombre important de fabricants différents répertoriés dans les dossiers Même teneur en principe actif (20 mg ou 500 mg) Existence de formulations différentes Existence de copies-copies

85 PERFORMANCE DU PROCHE INFRA-ROUGE CIPROFLOXACINE 500 mg comprimés Génériques de la spécialité CIFLOX 500 mg Comprimé Nombre de spécialités Nombre de sites de fabrication Nombre de formules Copies-copies 16 spécialités / 75 lots 6 spécialités étrangères 12 spécialités / 1 site de fabrication 4 spécialités / 2 sites de fabrication 8 classes de formulatio n 1. Merck/Qualimed 2.RPG/Zydus/Irex/ Biogaran/Winthrop

86 PERFORMANCE DU PROCHE INFRA-ROUGE FLUOXETINE 20 mg gélules Génériques de la spécialité PROZAC 20 mg Gélules Nombre de spécialités Nombre de sites de fabrication Nombre de formules Copies-copies 17 laboratoires / 73 lots 3 spécialités étrangères 16 spécialités / 1 site de fabrication 1 spécialités / 2 sites de fabrication 6 classes de formulation 1.Bouchara/EG/ G.Gam/Ivax 2. Lilly/RPG 3. Merck/Qualimed 4. Arrow/Sandoz/ Ratiopharm 5. Winthrop/Zydus

87 Fluoxétine Gélules : La composition de lenveloppe peut-elle masquer les informations de composition ? 20 mg de Principe Actif, importantes différences de compositions vis à vis des excipients Mesure de 5 gélules de chaque lot, 1 spectre coté corps et 1 coté coiffe

88 Fluoxétine: spectres SPIR Spectres des gélules traités avant analyse en composantes principales

89 Fluoxétine: ACP et groupes de formulation

90 Fluoxétine: gélules vs contenu Contribution de lenveloppe à la discrimination des formulations

91 Fluoxétine: PLS-DA Identification positive 1 lot de spécialité par groupe de formulation 2 critères: Appartenance au modèle Valeur du groupe de formulation Reconnues positivement Spécialités « étrangères » Ranbaxy (RPG) de formulation proche du groupe 1 Magrilan, Plazeron, Fluxil (OMCL Chypre) Ranbaxy: Modèle: correct Classe:pas de classe Autres: diffèrent du modèle

92 Ciprofloxacine Comprimés denviron 750 mg dont 500 mg de principe actif Taille et forme homogène entre les spécialités Nombre de formulations plus élevé que pour la fluoxétine Mesure de 5 comprimés pour chaque lot.

93 Ciprofloxacine: ACP

94 Ciprofloxacine: PLS-DA Identification positive 1 lot de chaque classe de formulation Même méthodologie que pour la fluoxétine Identification correcte Spécialités « étrangères » OMCL Chypre ZINDOLIN, SYNTOFLOX et VIPROLOX OMCL Suède RANBAXY et BMM HEXAL identifié comme appartenant au groupe 8 Correct après comparaison des formules quantitatives

95 Contrefaçons Plavix Comparaison de lots - authentiques () - rappelés () - contrefaits () par SPIR.


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