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Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 VARIABILITE DES EFFETS DES MEDICAMENTS LIES AU VIEILLISSEMENT Professeur Isabelle MACQUIN-MAVIER.

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1 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 VARIABILITE DES EFFETS DES MEDICAMENTS LIES AU VIEILLISSEMENT Professeur Isabelle MACQUIN-MAVIER

2 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 LA POPULATION AGEE – plus de 65 ans, en augmentation constante – population hétérogène (fit and frail elderly) – polypathologie et facteurs de risques – consommation importante de médicaments – effets indésirables McLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004

3 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET AGE – en fonction de lâge, quelles que soient les situations (ambulatoire, institution, hospitalisation) – incidence variable selon les études, expliquée par lutilisation de méthodes différentes : définition de leffet indésirable identification des effets indésirables (mode prospectif ou rétrospectif) méthode dimputabilité lieu détude effectifs – peu détudes faites en France.

4 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 AGE ET PREVALENCE DES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX McLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004

5 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 INCIDENCE DES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX MOTIVANT UNE HOSPITALISATION (Résultats dune étude faite dans 66 services hospitaliers en 1998) No of No of adverse Incidence AgeAdmissions drug reactions (% ; 95% Cl) (0.91 to 3.5) 16 to (1.57 to 3.66) (2.72 to 5.54) Total (2.37 to 4.01) Pouyanne P et al. BMJ, 2000, 320: 1036

6 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 LAUGMENTATION DES EFFETS INDESIRABLES EST-ELLE LIEE A LAGE ? Bégaud B et al, Br J Clin Pharmacol, 2002, 54:

7 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 LES FACTEURS DE RISQUE DEFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET AGE – Age en lui-même ? – Polymédication (+++) – Comorbidité – Antécédent(s) deffet(s) indésirable(s) – Petit poids corporel – Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

8 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 RELATIONS ENTRE LE NOMBRE DE MEDICAMENTS PRIS ET LINCIDENCE DES EFFETS INDESIRABLES Nolan L et al, JAGS 1988, 36:

9 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 CLASSES THERAPEUTIQUES IMPLIQUEES DANS LES EFFETS INDESIRABLES CHEZ LE SUJET AGE – médicaments cardiovasculaires – anti-inflammatoires non stéroïdiens – psychotropes

10 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 AGE ET TOXICITE DES AINS McLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004

11 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 AGE ET RISQUE HEMORRAGIQUE DES ANTICOAGULANTS Beyth RJ et Shorr RI,Drugs and Aging, 1999

12 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 FACTEURS PREDISPOSANT A LA POLYMEDICATION CHEZ LE SUJET AGE Daprès Vestal R.E., Cancer, 1997, 80: – les prescriptions multiples – la tendance des prescripteurs à prescrire – la demande des patients – la prescription pour des symptômes et non une maladie – renouvellement automatique des prescriptions – automédication et auto-prescription (+++)

13 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 AUTRES FACTEURS DE RISQUE DEFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET AGE – Effet(s) indésirable(s) médicamenteux antérieur(s) Quelle que soit la classe médicamenteuse et leffet indésirable – Comorbidité – Petit poids corporel – Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

14 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 PHARMACOCINETIQUE Influence du vieillissement Etapes pharmacocinétiques Résorption biodisponibilité ( F ) Distribution volume de distribution ( V) Élimination clairance totale ( Cl ) Paramètres pharmacocinétiques

15 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 RESORPTION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE I -Modifications physiologiques liées au vieillissement pH gastrique Ralentissement de la vidange gastrique Débit splanchnique Mobilité intestinale II -Conséquences sur la résorption digestive relativement minimes : biodisponibilité peu modifiée vitesse de résorption ralentie avec pic plasmatique plus tardif

16 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 INTERACTION FELODIPINE-JUS DE PAMPLEMOOUSSE CHEZ LE SUJET AGE n=12 (70-83 ans) AUC (0-24) x 2.9 Cmax x 4 Dresser GK et al, Clin Pharmacol Ther, 2000

17 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 AGE ET RESORPTION BUCCALE DU FENTANYL Kharasch ED et al, Anesthesiology, 2004 n=12 dans chaque groupe 67 ± 4 ans 26 ± 6 ans

18 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE I-Modifications physiologiques liées au vieillissement –Modification de la composition corporelle (+++) eau corporelle : -10 à 15 % tissu adipeux : 18 à 36%, hommes – 33 à 46%, femmes masse maigre –Réduction des débits sanguins des organes et tissus. II-Conséquences sur la distribution des médicaments volume de distribution des médicaments liposolubles volume de distribution des médicaments hydrosolubles allongement de la phase de distribution et distribution préférentielle des médicaments vers le cerveau.

19 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 AGE ET VOLUME DE DISTRIBUTION ( Greenblatt, 1982)

20 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 AGE ET PHARMACOCINETIQUE DU DIAZEPAM Cusack BJ, Am J Geriatr Pharmacother, 2004

21 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 MODIFICATIONS HEPATIQUES CHEZ LE SUJET AGE (I) I -Modifications morphologiques – poids (18 à 24%) et volume (25 à 35%) du foie – nombre dhépatocytes – débit sanguin hépatique (35 à 40%) – sels biliaires (50%)

22 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 MODIFICATIONS HEPATIQUES CHEZ LE SUJET AGE (II) II -Modifications des activités enzymatiques – cytochromes P450 CYP3A4 : résultats divergents in vitro et in vivo CYP1A2, 2C, 2E1 : résultats divergents – enzymes de conjugaison : activités inchangées in vitro et in vivo – capacité dinduction et dinhibition enzymatiques conservées

23 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 METABOLISME HEPATIQUE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE A noter : importante variabilité interindividuelle de la clairance hépatique des médicaments résultats divergents selon les études 1- médicaments à clairance flux-dépendante (Cl H ~ Q x E E > 0.7) – clairance hépatique 2- médicaments à clairance flux-indépendante (Cl H ~ Q x E E < 0.3) – clairance hépatique pour certains médicaments – clairance hépatique inchangée pour dautres

24 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 AGE ET REDUCTION DE LA CLAIRANCE HEPATIQUE DES MEDICAMENTS A CLAIRANCE FLUX-DEPENDANTE % diminution péthidine- 44 morphine- 18, - 35, - 16 propranolol- 51, - 41, - 30, - 24 amitriptyline- 62, - 14 vérapamil- 32, - 42 imipramine- 45 lignocaïne+ 7, - 35, - 6 Le Couteur et McLean, Clin Pharmacokinet, 1988

25 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 AGE ET REDUCTION DE LA CLAIRANCE HEPATIQUE DES MEDICAMENTS A CLAIRANCE FLUX-INDEPENDANTE % variation théophylline- 22, - 33, - 15 antipyrine- 20, - 42, - 39 diazépamfemmes: - 6, - 17 ; hommes: - 39, - 48 acide valproïque0, - 16 phénytoïne+ 62, + 4

26 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 HYPOTHESE : LIMITATION DE LAPPORT DOXYGENE DANS LE FOIE DU SUJET AGE Le Couteur DG et al, Clin Pharmacokinet, 1998

27 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 EXCRETION RENALE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE (I) I -Modifications rénales liées au vieillissement –Modifications anatomiques poids des reins (cortex) nombre de glomérules –Modifications fonctionnelles flux sanguin rénal (cortex) 10% par décade à partir de 40 ans filtration glomérulaire (+++) sécrétion et réabsorption tubulaires Charmes J.P. et Merle L., Revue de Gériatrie, 1996,21:

28 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 EXCRETION RENALE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE (II) II -Conséquences sur lexcrétion rénale des médicaments de lexcrétion rénale des médicaments à élimination rénale prédominante (fe > 50%)

29 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 DEMI-VIE DELIMINATION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE – De nombreux médicaments ont une t ½ augmentée chez le sujet âgé. –Conséquences délai pour atteindre létat déquilibre ou pour éliminer le médicament allongé espacement du rythme dadministration pour éviter une accumulation. V D t½ = 0,7 Cl T

30 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 DEMI-VIE DELIMINATION DES MEDICAMENTS EN FONCTION DE LAGE Adulte Sujet âgé amitriptyline14,727,2 nortriptyline26,845 (23,5 – 79) diltiazem3,84,7 propranolol4,55,6 morphine2,954,4 t ½ exprimée en heures

31 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 MODIFICATIONS PHYSIOLOGIQUES SUSCEPTIBLES DENTRAINER DES MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES – réduction de lactivité des mécanismes homéostatiques – réduction de la capacité dadaptation à des situations de « stress » – modifications des récepteurs (nombre, fonction)

32 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES CHEZ LE SUJET AGE (I) I -Réduction de lactivité des mécanismes physiologiques homéostatiques +++ – Activité du système nerveux autonome Conséquences multiples 1) cardiovasculaires : hypotension orthostatique ( +++ ) 2) viscérales : mobilité intestinale : ileus sphincter vésical : rétention urinaire, incontinence 3) œil : glaucome – Activité des mécanismes de thermorégulation: hypothermie, ex. neuroleptiques. Attention avec tous les médicaments susceptibles de modifier lactivité du système nerveux autonome

33 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES CHEZ LE SUJET AGE (II) II-Modification des récepteurs du nombre de récepteurs altération des mécanismes de transduction chez lhomme, réponse à la stimulation des récepteurs -adrénergiques, muscariniques III-Modification des effets pharmacodynamiques des médicaments le plus souvent des effets de certains médicaments (anxiolytiques, analgésiques, psychotropes…) implication de multiples facteurs ( +++ )

34 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES ET VIEILLISSEMENT (I) Mangoni AA et al, Br J Clin Pharmacol, 2003

35 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 EST-IL POSSIBLE DE REDUIRE LES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET ?

36 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS (I) Réaction nocive et non voulue se produisant aux posologies normalement utilisées chez lhomme, pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement dune maladie ou la modification dune fonction physiologique ou résultant dun mésusage du médicament.

37 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS (II) 1) Effets indésirables attendus Expression dun effet pharmacodynamique, autre que leffet thérapeutique ou principal du médicament prévisibles, fréquents 2) Effets indésirables inattendus Ne sont pas la conséquence dun effet pharmacodynamique répertorié de la molécule réactions immuno-allergiques idiosyncrasie : susceptibilité particulière dun sujet donné vis-à-vis dun médicament (ex. anémie hémolytique par déficit en G6PD) imprévisibles, rares

38 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 Incidence and Preventability of Adverse Drug Events Among Older Persons in the Ambulatory Setting Gurwitz JH et al, JAMA, 2003

39 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 LEVALUATION DU RISQUE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE – non faite avant la commercialisation du médicament (études pharmacocinétiques) – peu de protocoles dessais cliniques chez le sujet âgé et une population sélectionnée (fit and frail elderly). Prescription de médicaments dont le rapport bénéfice/risque nest pas évalué – rôle majeur de la pharmacovigilance dans lévaluation du risque

40 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 LES ESSAIS THERAPEUTIQUES CHEZ LE SUJET AGE – en 2000, 3% des études randomisés et 1,2% de 706 méta-analyses chez des sujets de plus de 65 ans. – exclusion des sujets âgés dans environ 35% des études sur le seul critère de lâge sans justification – sur 214 études sur linfarctus du myocarde, exclusion des sujets âgés dans 60%. Mc Lean AJ et Le Couteur G, Pharmacol Rev, 2004

41 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 LEVALUATION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE Nécessité dessais thérapeutiques chez le sujet âgé. – essais thérapeutiques dans les maladies gériatriques (Alzheimer, Parkinson...) – souvent, pas dessais thérapeutiques spécifiques au sujet âgé et transposition de conclusions détudes faites chez le sujet plus jeune dans cette population – réalisation relativement récente détudes incluant uniquement des sujets âgés.

42 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 AGE ET MALADIES CARDIOVASCULAIRES La Presse Médicale, 2001

43 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre patients 75 ans (70-82) suivi moyen de 3 ans (2.8-4) risque de 15% (maladies coronaires,accidents vasculaires cérébraux) Shepherd J et al, Lancet, 2002 Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial

44 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension (Syst - Eur) Staessen JA et al, Lancet, patients 70 ans suivi moyen de 2 ans (1- 9,7 mois) accidents vasculaires cérébraux de 42% évènements cardiovasculaires de 31%

45 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005 Adverse outcomes of underuse of -blockers in elderly survivors of acute myocardial infarction Soumerai SB et al, JAMA, 1997


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