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PHARMACOGENETIQUE I mplications en pharmacologie Evelyne Jacqz-Aigrain Pharmacologie Pédiatrique et pharmacogénétique Hôpital Robert Debré – Paris.

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1 PHARMACOGENETIQUE I mplications en pharmacologie Evelyne Jacqz-Aigrain Pharmacologie Pédiatrique et pharmacogénétique Hôpital Robert Debré – Paris

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3 Médicament Effet Efficacité - Toxicité Pharmacocinétique Pharmacodynamique AGE Pathologie Interactions GENETIQUE

4 Facteurs de variabilité des effets pharmacologiques des médicaments

5 Les polymorphismes pharmacogénétiques Cibles des médicaments Récepteur béta-adrénergique et réponse aux béta-agonistes dans lasthme Enzyme de conversion et réponse aux IEC Récepteur à la 5-hydroxytryptamine et réponse aux neuroleptiques Métabolisme des médicaments

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8 Polymorphisme pharmacogénétique du métabolisme des médicaments Variants alléliques stables transmis selon le mode autosomique récessif (ou codominant) Altérant la synthèse enzymatique « normale » Responsables dun phénotype « déficitaire - lent » atteignant au moins 1% de la population Silencieux en labsence de prise médicamenteuse

9 Groupe des métaboliseurs lents Minoritaire Homogène Absence de métabolisme : surdosage - toxicité Groupe des métaboliseurs rapides Majoritaire Inhomogène Risques de métabolisme très rapide : inefficacité thérapeutique, déséquilibre métabolique et risque toxique, de cancer, de malformation

10 Mécanismes moléculaires dinactivation Réarrangements géniques délétion complète, duplication génique Mutations : pax exemple site de splicing, codon stop, changement dacide aminé Aboutissant à une absence denzyme ou à une enzyme modifiée (instable, non fonctionnelle..)

11 Caractérisation du métabolisme individuel PHENOTYPE Prise dun médicament En labsence de toute altération métabolique ou interaction médicamenteuse Détermination du rapport médicament /métabolite GENOTYPE Prise de sang Réalisé dans les populations à risque (enfants..) Simple si les modifications génotypiques sont connues

12 Conséquences thérapeutiques (1) Fonction du médicament médicament ou prodrogue Importance de la voie déficitaire dans le métabolisme du médicament et de déviations de métabolisme Index thérapeutique

13 Conséquences thérapeutiques (2) Fonction de lindividu : - métaboliseur lent effet thérapeutique accru toxicité - métaboliseur rapide effet insuffisant interactions médicamenteuses, synthèse de métabolites réactifs

14 LES CYTOCHROMES P450 Nomenclature Plusieurs centaines de protéines 3 4 familles1 à sous-famillesA à F 3 20 groupes1 à 20 3 allèle variant * un numéro (éventuellement une capitale) : CYP 2D6*4 Super famille génique Famille Sous-famille Isoenzyme Variant allèlique CYP les + impliqués dans le métabolisme des médicaments : 2D6, 3A4, 1A2, 2C9, 2C19

15 Cytochromes P450 dans le foie adulte

16 Lexemple du polymorphisme CYP2D6 Lié à une absence de protéine CYP2D6 atteignant 7% de la population caucasienne avec des variations ethniques importantes Caractérisé du phénotype au génotype Affectant le métabolisme de plus de 40 médicaments

17 Distribution phénotypique du polymorphisme CYP2D6

18 INVESTIGATION le phénotypage est un test fonctionnel Pour tester une voie métabolique in vivo administration dune substance de référence dosage de la molécule mère et de son métabolite calcul du rapport indice de métabolisation résultat valable pour tous les médicaments métabolisés par cette voie Inconvénients: présente un (faible) risque car administration d une molécule exogène résultat influençable par une variabilité dorigine non génétique

19 Réalisation pratique du phénotype en pharmacogénétique Médicament facile à obtenir spécifique du polymorphisme d intérêt sans risque à la dose utilisée facilement dosable Activité enzymatique « accessible »

20 Métabolisme du dextrométhorphane

21 INVESTIGATION : Génotypage Recherche de mutations, délétion, duplication Sur prélèvement sanguin (simple) Techniques de génétique moléculaire PCR- RFLP, PCR + hybridation doligonucléotides, DNA chip Inconvénient Ne renseigne pas sur les conséquences fonctionnelles Corrélation approximative avec le phénotype (« vérité statistique »)

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24 Implications pour lutilisation des antidépresseurs en thérapeutique Détermination du phénotype / génotype individuel Avis de la conférence de consensus – 1990 en raison de lamélioration de lefficacité et de la réduction des dosages de monitoring – 2D6 et 2C19 Variations de la réponse thérapeutique – MR Interactions médicamenteuses – effets indésirables Information des médecins

25 Pharmacogénétique de la TPMT Présentation du polymorphisme génétique de la TPMT Implications : Conduite du traitement par azathioprine /6mercaptopurine Traitement dentretien des LAL

26 La thiopurine méthyltransférase Exprimée dans de nombreux tissus et notamment les globules rouges Nayant pas de substrat endogène connu Dactivité très variable dun individu à lautre Données disponibles : -Chez des sujets volontaires sains non traités (adultes et enfants) -Chez des patients traités par les analogues puriques

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28 Mercaptopurine metabolism Incorporation into DNA TIMP TGN MeTIMP De novo purine synthesis inhibition MPMeMP TPMT HPRT TPMT

29 Pharmacogénétique de la TPMT Implications thérapeutiques Les médicaments Azathioprine (Imurel) 6-mercaptopurine (Purinéthol 6-thioguanine (Lanvis) Les pathologies LAL MICI Transplantation rénale Les outils Génotype – Phénotype Métabolites actifs 6-TGN Toxicité

30 Krynetski and Evans Am J Hum Gen 63(1):11-6, 1998 Mut/MutWt/MutWt/Wt 293 bp 207 bp 86 bp –+–+–+ ACCI: 60AA719G [>6 additional alleles] Molecular diagnosis Molecular mechanisms Dose adjustments to avoid toxicity Genetic polymorphism of TPMT TPMT Activity m/m wt/m wt/wt Patient (%)

31 Mechanism of TPMT deficiency Rates of protein synthesis are comparable for Wt and mutants (same mRNA levels). Mechanism for TPMT deficiency is related to an intrinsic instability of mutant protein (Proteolysis via ATP-dependent proteasome-mediated pathway) TPMT*3A TPMT*2 TPMT*1 Degradation kinetics of recombinant human TPMT proteins in yeast (Tai et al., 1995)

32 Corrélation entre génotype et phénotype TPMT chez les volontaires La distribution phénotypique « de référence » est trimodale avec un antimode à 9 U/ml MR : 89% - TPMT élevé (> 9 U/ml) MI : 11% - TPMT intermédiaire ( 5 – 8 U/ml) ML: 0.3% - TPMT indétectable (< 1 U/ml) Dautres distributions ont été rapportées Antimode plus élevé (13.7 U/ml) Distribution bimodale – MR et ML Possibles facteurs : Techniques de détermination Variabilités ethniques Populations insuffisantes Autres voies enzymatiques….

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34 Polymorphismes génétiques Risques chez les métaboliseurs lents CYP2D6 CYP2C19 NAT2 TPMT Effet analgésique faible de la codéine (– morphine) Différences pharmacocinétiques et defficacité de loméprazole – Mopral* Hypersensibilité au Bactrim* Aplasie médullaire à l azathioprine / 6-mercaptopurine

35 DESEQUILIBRE ENTRE LES REACTIONS DE PHASES I ET II CyP450 DETOXIFICATION CONJUGAISON PHASE I PHASE II AGE, ENVIRONNEMENT, GENETIQUE Risques des intermédiaires réactifs:: Toxicité, cancérogénèse

36 PLACE DE LA PHARMACOGENETIQUE Y En clinique Mise à disposition du médecin de tests de dépistage du polymorphisme génétique, réalisables en routine, permettant de prédire la réponse ou de cerner le risque daccident médicamenteux

37 PLACE DE LA PHARMACOGENETIQUE La susceptibilité à certaines pathologies Liée à des différences de métabolisation ou de susceptibilité à différents polluants de lenvironnement activation de procarcinogènes maladies neurodégénératives

38 Et à lavenir ? …..adapter le traitement à lindividu Au cours de lévaluation des médicaments (efficacité et de toxicité) Etudier la cartographie SNPs (single nucleotide polymorphisms) Rechercher des SNPs-LD (déséquilibre de liaison) Pour le traitement dun patient : Caractériser le profil pharmacogénomique DNA arrays


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