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Anti-thrombotiques aux urgences 21/02/2012 Pr Emile FERRARI Dr Denis DOYEN Cardiologie CHU NICE.

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1 Anti-thrombotiques aux urgences 21/02/2012 Pr Emile FERRARI Dr Denis DOYEN Cardiologie CHU NICE

2 Bases de lhémostase

3 3 étapes Lors effraction vasculaire, 3 étapes pour permettre une bonne cicatrisation : -Hémostase primaire : formation clou plaquettaire -Hémostase secondaire : formation caillot fibrine -Hémostase tertiaire : dissolution caillot de fibrine

4

5 ADHESION DES PLAQUETTES AU SOUS-ENDOTHELIUM

6 ACTIVATION DES PLAQUETTES : CHANGEMENT DE FORME

7 Plaquettes état basal Plaquettes état basal Plaquettes activées clou plaquettaire Plaquettes activées clou plaquettaire

8 Formation du caillot de fibrine = cascade de la coagulation

9 Caillot de fibrine

10 3 étapes = 3 cibles thérapeutiques -Hémostase primaire : formation clou plaquettaire anti-agrégants plaquettaires -Hémostase secondaire : formation caillot fibrine anti-coagulants -Hémostase tertiaire : dissolution caillot de fibrine thrombolyse

11 Anti-vitamines K Anticoagulant oraux (« anti-caillot de fibrine ») Warfarine (Coumadine®) « Mort aux rats »

12 AVK Demi-vie durée Cp Demi-vie durée Cp Demi-vie courte Acenocoumarol (Sintrom®)8-9h et 4 Phénindione (Pindione®) Demi-vie longue Tioclomarol (Apegmone®) Fluindione (Previscan®) Warfarine (Coumadine®) et 5

13 Quelle Surveillance biologique?

14 Surveillance AVK INR = ( ) INR = ( ) T Quick Malade T Quick Témoin ISI ISI -ISI = Index de sensibilité international caractéristique de la thromboplastine utilisée -Temps de Quick = Temps de coagulation d'un plasma oxalaté puis recalcifié en présence d'un excès de thromboplastine

15 « INR cibles en fonction du problème ? »

16 TVP et EP 2-3 FA 2-3

17 Valves mécaniques Saint-Jude aortique : 2,5 (2-3) Saint-Jude aortique : 2,5 (2-3) Bivalve CarboMedics aortique : 2,5 (2-3) Bivalve CarboMedics aortique : 2,5 (2-3) Disque inclinable Medtronic Hall aortique : 2,5 (2-3) Disque inclinable Medtronic Hall aortique : 2,5 (2-3) Disque inclinable ou Bi-valve mitral : 3 (2,5-3,5) Disque inclinable ou Bi-valve mitral : 3 (2,5-3,5) Valve mécanique + FA ou IDM ou FEVG altérée : 3 (2,5-3,5) Valve mécanique + FA ou IDM ou FEVG altérée : 3 (2,5-3,5) + Aspirine + Aspirine Salem and al, Chest, 2004

18 Thrombogénicité des valves mécaniques Valve à Cage Valve à Cage – Starr-Edwards Single leaflet tilting disk: Single leaflet tilting disk: – Bjork-Shiley – Medtronik Hall Bileaflet tilting disk Bileaflet tilting disk – St Jude – Carbomedics Mitrale >> Aorte

19 Nouveau score FA : CHA 2 DS 2 VASc ESC 2010

20 Stratégie anti-thrombotique en fonction du CHA 2 DS 2 VASc

21 Estimation du risque Thrombo-embolique sans AVK Kearon C; Hirsh J N Engl J Med 1997; 336: TVP à 1 mois de Trt TVP après 2-3 mois FA Isolée FA à risque Valve mécanique 40%10%< 5%/an12-15%/an8-12%/an 9-22%/an* *Douketis J Thromb Research 2003;108:3-18

22 Estimation du risque thrombotique sur Valve mécanique Risque embolique (hypothèse 8-12%/an) = 0.035% /jour = 0.35% / 10 jours Risque embolique (hypothèse 9-22%/an) = 0.07% /jour = 0.7% / 10 jours

23 1 à 5% de Complications Hémorragiques graves / an

24 Gestion dun surdosage en AVK ?

25 Surdosage asymptômatique HAS avril 2008

26 Hémorragies et traumatismes HAS avril 2008

27 Attention: après administration de Vit K Résistance aux AVK pendant un certain temps.

28 Problème : AVK pas actifs tout de suite (5 à 10 jours) Nécessité dintroduction dhéparine en parallèle pour avoir une activité anti-coagulante immédiate = Relais AVK

29 Délai d action AVK INR4321 J0J2J4J6J8J10J12J14J16

30 Fréquence surveillance INR J0 à J 14 J14 à J 30 J30 à J 60 2X/Semaine1X/Semaine 1X/ 2 Semaines 1X/ mois

31 Les Héparines HNF HBPM Fondaparinux

32

33 Bonne conduite du relais héparine/AVK Héparine IV Chevauchement 4-5 j AVK 2 INR > 2 [24h]

34 de leffet Thérapeutique de leffet Thérapeutique TCA TCA(Héparinémie) de la Toxicité Numération Plaquettes Plaquettes Héparines / Surveillance

35 Si Saignement Sulfate de Protamine 1 mg de Protamine pour 100 U actives dHéparine Héparines / Surdosage

36 Saignements Saignements Thrombopénie à lHéparine Thrombopénie à lHéparine Ostéoporose Ostéoporose Augmentation des Transaminases Augmentation des Transaminases Alopécie Alopécie Priapisme Priapisme Hypo-Aldostéronisme Hypo-Aldostéronisme Héparines / Effets Indésirables

37 HBPM

38 Avantages des HBPM et fondaparinux sur HNF AFSSAPS 2009

39 Posologie HBPM Fonction du risque en prévention Fonction du risque en prévention Fonction du poids en Trt Fonction du poids en Trt

40 AMM HBPM Prévention TVP/EP péri-opératoire et patient médicaux Prévention TVP/EP péri-opératoire et patient médicaux Traitement TVP/EP (ESC 2008) (Enoxaparine/Tinzaparine/Daltéparine) Traitement TVP/EP (ESC 2008) (Enoxaparine/Tinzaparine/Daltéparine) SCA ST- (ESC 2008) (Enoxaparine/Dalteparine/Nadroparine) SCA ST- (ESC 2008) (Enoxaparine/Dalteparine/Nadroparine) SCA ST+ après thrombolyse et en cas de non reperfusion (ESC 2008) SCA ST+ après thrombolyse et en cas de non reperfusion (ESC 2008) (Enoxaparine) mais bientôt dans tous les cas de figure (Etude Atoll, (Enoxaparine) mais bientôt dans tous les cas de figure (Etude Atoll, 2010) 2010) Fibrillation auriculaire (ESC 2010) (Enoxaparine) Fibrillation auriculaire (ESC 2010) (Enoxaparine) Porteurs de prothèses valvulaires mécaniques (ACC CHEST 2004) Porteurs de prothèses valvulaires mécaniques (ACC CHEST 2004) Femme enceinte : FA/TVP/EP Femme enceinte : FA/TVP/EP

41 Que surveiller lors dun traitement par HBPM ?

42 Surveillance de l efficacité thérapeutique (Activité anti-Xa) INUTILE dans la grande majorité des cas

43 Nécessité dun Contrôle anti Xa si Insuffisance Rénale Insuffisance Rénale Poids corporels hors normes Poids corporels hors normes Indication « Border line » Indication « Border line » AFSSAPS 2009

44 AFFSAPS Pas dHBPM CURATIF si Clairance Creat < 30 ml/mn

45 Patient sous HNF à la SAP pour ttt EPPatient sous HNF à la SAP pour ttt EP Une semaine après, douleur abdominale contrôle TDM : thrombose extensive de la Veine Cave InférieureUne semaine après, douleur abdominale contrôle TDM : thrombose extensive de la Veine Cave Inférieure A quoi pensez vous?

46 T hrombopénies I nduites par l H éparine

47 TIH Type I TIH Type II Numération NumérationPlaquettaires / ml / ml T. I. H J3-J4J3-J4J5-J12J5-J12

48 81 % thrombosesveineuses 19 % thrombosesArtérielles 4 x / 5 thrombosesveineuses Warkentin TE, Kelton JG Am J Med 1996;101:502-7 Complications Thrombotiques des TIH

49 TIH: Quand y penser Plaquettes chutent de plus de 50% / à une valeur de référence Plaquettes chutent < /mm3 « Résistance »àl héparine ComplicationsThrombo-emboliques sous héparine « CIVD » Nécrose cutanée Nécrose cutanée au relais Héparine/AVK

50 Une surveillance de la numération plaquettaire est recommandée : Une surveillance de la numération plaquettaire est recommandée : - en cas de traitement par HNF sous-cutanée ou intraveineuse avec une numération plaquettaire 2 fois par semaine pendant avec une numération plaquettaire 2 fois par semaine pendant 21 jours (Grade B) 21 jours (Grade B) - en cas de traitement par HBPM en cas d administration préalable de traitement par HNF ou en cas de traitement dune préalable de traitement par HNF ou en cas de traitement dune MTEV post-opératoire avec une numération plaquettaire 2 fois MTEV post-opératoire avec une numération plaquettaire 2 fois par semaine pendant 1 mois (Grade C) par semaine pendant 1 mois (Grade C) - si une surveillance plaquettaire est préconisée pendant 1 mois et que le traitement héparinique est poursuivi, notamment chez les et que le traitement héparinique est poursuivi, notamment chez les patients cancéreux avec un épisode de MTEV, une surveillance régulière patients cancéreux avec un épisode de MTEV, une surveillance régulière systématique ne semble pas nécessaire au delà du 1er mois (Accord systématique ne semble pas nécessaire au delà du 1er mois (Accord professionnel) professionnel)

51 Fondaparinux: ARIXTRA® Pentasaccharides Partie purifiée dune héparine AMM: –Prévention et Trt TVP/EP –Angor Instable/IdM CI si Insuf Rénale Pas de thrombopénie Attention aux posologies

52 Comment traitez vous une EP chez un patient qui présente un cancer évolutif ? 3 à 6 mois dHBPM au moins Puis 2 possibilités : -Poursuite HBPM ou relais AVK au long cours jusquà guérison du cancer -Ou arrêt de lanticoagulation, à peser avec le risque hémorragique

53 Les nouveaux anti-thrombotiques

54 IIa fibrine facteur tissulaire VIIa Va Xa AT Fondaparinux Arixtra® Rivaroxaban =Xarelto ® Apixaban Nouveaux anticoagulants Dabigatran … Pradaxa ® HNF HBPM Danaparoide

55 Rivaroxaban : Xarelto® Anti Xa Per os AMM Prevention TVP/EP en chirurgie Genou et hanche. Pas de test de surveillance Excellents résultats dans la TVP, FA (ROCKET- AF), et SCA En cours dexpertise dans lEP

56 Dabigatran : Pradaxa® Anti IIa Per os AMM Prevention TVP/EP en chirurgie genou et hanche Pas de test de surveillance Superbes résultats dans la FA (Etude RELY) Et dans lEP/TVP (Etude RE-COVER) En cours dans langor

57 Apixaban : Eliquis® Anti-Xa per os Meilleurs résultats dans la FA (ARISTOTLE) : amélioration AVC, saignements et mortalité Le plus prometteur

58 Bientôt la fin des AVK …

59 Les traitements anti-thrombotiques des coronariens?

60 SCA THROMBUS INTRA-CORONAIRE = THROMBUS INTRA-CORONAIRE = clou plaquettaire (hémostase primaire) clou plaquettaire (hémostase primaire) + caillot de fibrine (hémostase secondaire) + caillot de fibrine (hémostase secondaire)

61 Syndrome coronarien aigu Rupture de plaque Exposition facteur tissulaire Hémostase primaire = agrégation plaquettaire Hémostase secondaire = caillot de fibrine Rupture brutale de plaque exposant le facteur tissulaire à la circulation sanguine ischémie brutale, angor de repos = SYNDROME CORONARIEN AIGU

62 ANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRES (aspirine, prasugrel, ticagrelor) action contre le clou plaquettaire action contre le clou plaquettaireANTI-COAGULANTS (héparine, HBPM, fondaparinux) (héparine, HBPM, fondaparinux) action contre le caillot de fibrine

63 SCA ST- Traitement complet Mais pas quand diagnostic incertain (ECG per-critique normal++)

64 Quels anti-agrégants plaquettaires ?

65 Aspirine Récepteur Fibrinogene RécepteurThiénopyridine RécepteurAspirine Blocage du recepteur Plaquette

66 Thiénopyridine : Clopidogrel, Ticagrelor, Prasugrel Récepteur Fibrinogene RécepteurThiénopyridine RécepteurAspirine Blocage du recepteur Plaquette

67 Justification à une « polythérapie » Récepteur Fibrinogene RécepteurThiénopyridine RécepteurAspirine Blocage du recepteur Plaquette Actions complémentaires de laspirine et des thiénopyridines bi-antiagrégation plaquettaire

68 Aspirine+++++

69 Aspirine vs Héparine dans langor instable Aspirine Réduction risque 56%Héparines 29% Theroux P et al: N Engl J Med 1988;319: et pourtant..

70 ISIS-2 : Streptokinase vs Aspirine ds SCA ST+ BMJ DC sur 1000 pts traités - 26 DC sur 1000 patients traités - 55 DC sur 1000 pts traités

71 Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor Récepteur Fibrinogene RécepteurThiénopyridine RécepteurAspirine Blocage du recepteur

72 Résultats defficacité Critère de jugement principal Suivi en mois Traitement conventionnel Clopidogrel + Traitement conventionnel % décès vasculaire, IDM ou AVC ) % décès vasculaire, IDM ou AVC ) % RRR p= n=12,562 20% RRR p= n=12,562 CURE study

73 Problème du Clopidogrel 25% de Résistance

74 Le Clopidogrel est une prodrogue qui a besoin dêtre métabolisée polymorphismes « fainéants » du CYP450 (CY2C19) Clopidogrel ==> non ou moins métabolisé « Mauvais répondeur » Patient non ou moins protégé

75 Autres causes de diminution de lactivité du Plavix Diabète +++ Certains traitements (IPP)

76 Solution = nouvelles thiénopyridines Prasugrel (Efient®) Ticagrelor (Brilique®)

77 Platelet inhibition : Clopidogrel vs Prasugrel J.Jabukowski. CRT 2007

78 Prasugrel 80 % de plaquettes inhibées en 30 minutes contre 40% avec le Clopidogrel80 % de plaquettes inhibées en 30 minutes contre 40% avec le Clopidogrel Moins de thrombose intra-stentMoins de thrombose intra-stent 3 contre-indications : AVC, âge>75 ans, poids 75 ans, poids<60 kgs Meilleure indication : diabétique (qui est la population la plus résistante au Clopidogrel)Meilleure indication : diabétique (qui est la population la plus résistante au Clopidogrel) Pb : liaison irréversible avec la plaquette donc en cas de saignement, leffet ne disparaitra que lorsque la plaquette mourra (environ 7 jours)Pb : liaison irréversible avec la plaquette donc en cas de saignement, leffet ne disparaitra que lorsque la plaquette mourra (environ 7 jours)

79 Ticagrelor Même efficacité que le Prasugrel sur linhibition plaquettaireMême efficacité que le Prasugrel sur linhibition plaquettaire Mais liaison réversible : donc en cas de saignement, leffet du Ticagrelor disparaît en 24-48HMais liaison réversible : donc en cas de saignement, leffet du Ticagrelor disparaît en 24-48H Anti-agrégant prometteur, a lAMM mais pas encore commercialiséAnti-agrégant prometteur, a lAMM mais pas encore commercialisé

80 2 ème partie du traitement anti-thrombotique du SCA : ANTICOAGULANTS (lutte contre le caillot de fibrine)

81 HNF vs HBPM dans lAngor Instable Essence Study Cohen M et al N Engl J Med 1997;337: jours % récidives* Heparine non fractionnée Enoxaparine *décès; IdM; récidive dangor p=0.02

82 Enoxaparine – Bolus I.V: 30 mg – 1 mg/kg S.C. Toutes les 12 heures – 1ere dose S.C. immédiatement après Bolus I.V ….Dose dEnoxaparine Attention si Insuffisance rénale

83 ESC 2010

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85 Thrombolyse dans le SCA

86 Thrombolytiques Streptokinase: Streptokinase ® Altéplase: (rtPA) Actilyse ® Rétéplase: Rapilysin ® TNK-tpa: Metalyse ®

87 ESC 2008

88 Délais de thrombolyse (ESC 2010)

89 ESC 2010

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