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Intérêt et principes des analyses multivariées FRT C7.

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1 Intérêt et principes des analyses multivariées FRT C7

2 Analyse multivariée par opposition à univariée en complément dune analyse univariée

3 Rappel sur lanalyse univariée Analyse univariée : relation entre 2 variables –Principe : Hypothèse nulle d indépendance (H0) Hypothèse alternative de relation (H1) –entre une variable dépendante, à expliquer et une variable expliquante –Quantification de la différence entre lobservation et la théorie sous lhypothèse nulle –test statistique dépend du type de variable

4 Principaux tests d analyse univariée 2 variables qualitatives (catégorielles) –guérison oui/non vs traitement A/B –test du chi² ou test exact de Fisher

5 Principaux tests d analyse univariée 2 variables qualitatives (catégorielles) –guérison oui/non vs traitement A/B –test du chi² ou test exact de Fisher 1 variable qualitative et 1 variable quantitative –récidive oui/non vs taille initiale de la tumeur –Tests de comparaisons de moyenne : distribution normale de la variable quantitative –2 groupes : test t –> 2 groupes : analyse de variance (ANOVA) petits effectifs ou distributions non normales –2 groupes : test de Mann Whitney –> 2 groupes test de Kruskall Wallis

6 Principaux tests d analyse univariée 2 variables qualitatives (catégorielles) –guérison oui/non vs traitement A/B –test du chi² ou test exact de Fisher 1 variables qualitative et 1 variable quantitative –récidive oui/non vs taille initiale de la tumeur –test t (distrib. normale de la var quantitative) ou test de Mann Whitney (Kruskall Wallis) pour petits effectifs 2 variables quantitatives –production d une protéine vs dose dune substance –test du coefficient de régression r

7 Principaux tests d analyse univariée 2 variables qualitatives (catégorielles) –guérison oui/non vs traitement A/B –test du chi² ou test exact de Fisher 1 variables qualitative et 1 variable quantitative –récidive oui/non vs taille initiale de la tumeur –test t (distrib. normale de la var quantitative) ou test de Mann Whitney (Kruskall Wallis) pour petits effectifs 2 variables quantitatives –production d une protéine vs dose dune substance –test du coefficient de régression 1 variable qualitative et 1 variable censurée –traitement A/B vs délai de récidive tumorale –test du log rank

8 Estimation de courbes de survie par la méthode de Kaplan Meïer Taux de survie Temps (mois) 50 % 100 % Traitement A Traitement B

9 Principe de l analyse unidimensionnelle Réponse au traitement (Evènement à expliquer) Age Stade histologique Ancienneté de l infection Sexe Génotype viral Mode de contamination ? ? ? ? ? ? Charge virale ?

10 Principe de l analyse unidimensionnelle Réponse au traitement (Evènement à expliquer) Age Stade histologique Ancienneté de l infection Sexe Génotype viral Mode de contamination S S S S NS S Charge virale S

11 Intérêt de l analyse multidimensionnelle Réponse au traitement (Evènement à expliquer) Age Stade histologique Ancienneté de l infection Sexe Génotype viral Mode de contamination S S S S S S Charge virale

12 Intérêt de lanalyse multivariée Réponse au traitement (Evènement à expliquer) Age Stade histologique Ancienneté de l infection Sexe Génotype viral Mode de contamination Quels sont les facteurs indépendamment liés à lévénement ? Qui apportent chacun une part dexplication complémentaire ? Stratégies thérapeutiques différentes en fonction de ces facteurs Charge virale

13 Types danalyses multivariées Analyses bivariées : relation entre 2 facteurs en prenant en compte un 3ème : (2 variables explicatives potentielles) Test de Mantel-Haenszel Analyse de variance à 2 facteurs Test du Log rank ajusté

14 Types danalyses multivariées Analyses bivariées : relation entre 2 facteurs en prenant en compte un 3ème : (2 variables explicatives potentielles) Test de Mantel-Haenszel Analyse de variance à 2 facteurs Test du Log rank ajusté analyses multidimensionnelles : font appel à des modèles mathématiques Régression logistique Modèle de Cox Régression multiple (analyse discriminante, analyse factorielle ….)

15 Analyse bivariée : test de Mantel-Haenszel Question : en univariée traitt A > traitt B ; Vrai ou liée à une mauvaise répartition dun facteur lié à la réponse au traitt ? Réponse : on étudie la relation réponse/traitt à chaque niveau du facteur : Strate Génotype 1Strate génotype non 1réponse ouinon ouinon A p A1 A p Anon1traitt B p B1 B p Bnon1 p A1 > p B1 p Anon1 > p Bnon1 Conclusion : A > B indépendamment du génotype (à niveau égal de génotype)

16 p=0.03 (Mantel-Haenszel statistics) 40 > % 42.9% 44.4% 57.9% Non & occasional cannabis smokers Daily cannabis smokers Age at biopsy (yrs) Fibrosis > F2 (%) Figure 1

17 Exemple numérique Rep + Rep- TtA70 (60)(40) 30100Tx rép 70 % vs 50 % TtB50 (60)(40) ² = 8,33p < 0,

18 Exemple numérique Rep +Rep- Rep + Rep - TtA Geno TtB Geno non Tx rep : 50 % vs 75 %, p< 0,001

19 Exemple numérique Rep +Rep- Rep + Rep - TtA Geno TtB Geno non Geno 1 Gnon 1 TtA % vs 75 % de TtA TtB p < 0,

20 Exemple numérique Test de Mantel Haenszel Geno 1Geno non1 Rep +Rep-Rep +Rep- TtA20(20)2040TtA50 (45)(15) 1060 TtB40(40)4080TtB10 (15) (5) Rep+Rep- TtA70 (65)(35) TtB50 (55)(45) ² = 2,11 NS

21 Analyse bivariée : ANOVA à 2 facteurs Question : en univariée traitt A > traitt B sur la taille tumorale; Vrai ou liée à une mauvaise répartition dun facteur lié à la réponse au traitt ? Réponse : l ANOVA permet de tester : –l effet du traitement « à niveau égal » de l autre facteur –l effet de ce facteur, indépendamment du traitement –l interaction traitement x facteur : l effet du traitement est-il différent selon le niveau de l autre facteur ?

22 Exemple dANOVA à 2 facteurs Variable à expliquer : vitesse de progression de la fibrose après TH pour cirrhose C 2 variables explicatives : –Le génotype viral VF gén1 > VF gén non1 –Limmunosuppresseur : VF ss tacrolimus > VF ss ciclosp Résultats : ciclotacro Vit Fibrosegéno non effet génotype géno p = interaction : p = 0.315effet immunosup : p = 0.718

23 Analyse bivariée : test du Log rank ajusté Taux de survie 50 % 100 % Traitement A sans métastase Traitement B sans métastase 0 % Traitement A avec métastases 5Temps (ans) Traitement B avec métastases Permet de conclure A > B, quil y ait ou non des métastases initiales

24 Stratification vs ajustement Stratification = prendre en compte un facteur lié au critère de jugement dans la méthodologie de létude Ajustement = technique prendre en compte dans un test unique un facteur qui la variabilité du critère, pallier la répartition inégale dun facteur pronostique Stratification Ajustement randomisation randomisation parmi chaque strate sur lensemble Ttt A Ttt B immunocompétent immunodéprimé

25 Analyse multidimensionnelle : la régression logistique Permet de prédire la probabilité dun événement à laide de divers facteurs : quantitatifs ou qualitatifs Principe : à partir dune série dobservations, on cherche à estimer les paramètres dun modèle mathématique, prédisant au mieux la probabilité dun événement : Proba (événement) = exp(u) / 1 + exp(u) u = fonction linéaire de la forme : + i x i x = 0 ou 1 si qualitative, et valeur mesurée x i si quantitative i = coefficient associé au facteur : « poids du facteur » exp = Odds ratio (OR) associé à une variable et ajusté sur les autres variables du modèle

26 Régression logistique : exemple Facteur coef DS p exp (OR) IC 95% OR Traitement (A01) B - 1,204 0,45 0,0010,3 0,19 – 0,47 Génotype (101) non 11,335 0,54 0,0023,8 2,21 – 6,52 Histologie (F0F101) F2F3F4 - 0,615 0,30 0,030,54 0,40 – 0,7 Charge virale (>6 logUI01) <6 logUI1,172 0,440,013,2 1,36 – 7,65 4 facteurs indépendamment liés à lobtention dune réponse

27 Régression logistique : exemple Facteur coef DS p exp (OR) IC 95% OR Traitement (A01) B - 1,204 0,45 0,0010,3 0,19 – 0,47 Génotype (101) non 11,335 0,54 0,0023,8 2,21 – 6,52 Histologie (F0F101) F2F3F4 - 0,615 0,30 0,030,54 0,40 – 0,7 Charge virale (>6 logUI01) <6 logUI1,172 0,440,013,2 1,36 – 7,65 4 facteurs indépendamment liés à lobtention dune réponse : - A > B; geno non1 > geno 1; F0F1 > F2F3F4; faible CV > forte CV

28 Analyse multidimensionnelle : le modèle de Cox (modèle des risques instantanés proportionnels de Cox) Objectif : évaluer les facteurs pronostiques de mortalité ou tout autre événement lié au temps Principe : –On considère le risque instantané de décès (force de mortalité, hazard) = probabilité de mourir à linstant t pour un sujet qui a survécu jusque là : (t) –Fonction du temps passé et de covariables (facteurs de risque x 1, x 2, …. x k ) recueillis en début détude ou en cours détude –Hypothèse de proportionnalité des risques instantanés constante au cours du temps (ex : risque H = toujours 1,5 fois risque F) (t; x 1,x 2, … x k ) = 0 (t).f(x 1,x 2, … x k ) où f(x 1,x 2, … x k ) = exp( 1 x x 2+, …+ k x k )

29 Analyse multidimensionnelle : le modèle de Cox temps (t) Placebo Traitement B Traitement A Le risque instantané de décès est proportionnel selon que les patients reçoivent A ou B : il est décroissant au cours du temps il nest pas proportionnel sous placebo : le modèle de Cox nest pas applicable

30 En conclusion Dans toutes études : recueil de données pertinentes (essai thérapeutique, étude pronostique, étude explicative) 1ére étape : analyse univariée Permet de déterminer les variables qui semblent liées à lévénement Étudie les relations entre les variables explicatives 2ème étape : analyse multivariée Permet de mettre en évidence les variables indépendamment liées à lévénement étudié et leur poids (coefficient, OR) ATTENTION : le modèle déterminé à partir dune série dobservations doit être validé sur dautres séries indépendantes de données


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