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Expertise et pratique VIH Recommandations 2008 et traitement précoce : quel rationnel et quelles nouvelles perspectives de prise en charge de linfection.

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1 Expertise et pratique VIH Recommandations 2008 et traitement précoce : quel rationnel et quelles nouvelles perspectives de prise en charge de linfection VIH ?

2 Programme Rationnel scientifique du traitement précoce Mise en pratique des nouvelles recommandations* >discussion interactive autour des points forts des nouvelles recommandations : en accord avec votre pratique, applicabilité… Synthèse et conclusion * Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts 2008

3 Rationnel scientifique du traitement précoce

4 Evolution épidémiologique de linfection VIH Initiation dun traitement ARV * : à quels taux de CD4 et de charge virale ? * ARV : antirétroviral

5 Evolution épidémiologique de linfection VIH Séropositivité en France >état des lieux >nouveaux cas diagnostiqués >répartition clinique des nouveaux cas diagnostiqués Taux de CD4 lors du diagnostic et à linitiation du traitement Résultats immuno-virologiques après traitement

6 Séropositivité en France : état des lieux Activité de dépistage du VIH et notifications obligatoires par région (France, 2006) Taux de sérologies VIH positives/million dhabitants InVS Santé BEH 2007, n°46-7. Linfection à VIH/sida en France et en Europe.

7 Données au 31/03/2007, redressées pour les délais de déclaration mais non corrigées pour la sous-déclaration InVS Janvier Unité VIH-IST-VHC, Département des maladies infectieuses. Point épidémiologique VIH-sida Séropositivité en France : nouveaux cas diagnostiqués Découvertes de séropositivité VIH Ayant fait lobjet dune notification Nombre de découvertes Semestre de diagnostic

8 Primo infection Asymptomatique Symptomatique non sida Sida Non précisé Données au 31/03/2007, redressées pour les délais de déclaration mais non corrigées pour la sous-déclaration InVS Janvier Unité VIH-IST-VHC, Département des maladies infectieuses. Point épidémiologique VIH-sida Séropositivité en France : répartition clinique des nouveaux cas diagnostiqués Stade clinique au moment de la découverte de la séropositivité

9 CD4 moyens (cells/mm 3 ) Taux de CD4 lors du diagnostic et à linitiation du traitement antiviral en France Synovate Healthcare, HIV in Europe 2008 Population : - tous les patients diagnostiqués en 2004 ou depuis 2004 (n=1833 en Europe) - tous les patients débutant un traitement dans lannée avec un taux de CD4 connu

10 Résultats immuno-virologiques après traitement ARV Proportion de patients traités depuis au moins 6 mois ayant une charge virale < 500 copies/ml ou ayant un taux de CD4 500/mm 3 Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Epidémiologie de linfection par le VIH ; chapitre 3 : 15.

11 Rationnel pour un traitement ARV plus précoce dans les nouvelles recommandations dexperts 2008 A quel taux de CD4 et de charge virale ? >Cohorte ART Impact sur la restauration immunitaire >Johns Hopkins HIV clinical cohort, Cohorte ATHENA, 2007 Impact sur la morbi-mortalité >Mellors JW et al-1997, sous étude SMART Impact sur le risque de transmission du VIH >Gray RH 2001, Castilla J 2005 Impact sur la tolérance et la résistance >Cohorte HOPS, Odyssée

12 Quand débuter un traitement antiviral : impact des CD4 et de lARN-VIH Cohorte ART (données à 3 ans) Patients débutant une association 3 ARV (n=12 574) suivis dans 13 cohortes en Europe et Amérique du Nord Critère principal : délai de survenue dun évènement SIDA ou décès Suivi de personnes–année >870 patients ayant développé au moins 1 évènement SIDA >344 décès Risque plus grand de progression vers le SIDA ou de décès si : >CD4 < 200 cellules/mm 3 ou >ARN-VIH 5 log 10 copies/ml Probabilité de SIDA ou décès (%) 0123 Taux de CD4 (cellules/mm 3 ) initial –99 100– – –49 0 Années après début de traitement ARV intensif 5 4–4.9 3–3.9 < Années après début de traitement ARV intensif Charge virale (log 10 copies/ml) initiale Probabilité de SIDA ou décès (%) Egger M, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy : a collaborative analysis of prospective studies. Lancet 2002 ; 360 : 119–29.

13 Impact du niveau de CD4 à linitiation du traitement sur la restauration immunitaire (1) Cohorte clinique HIV Johns Hopkins Analyse de la restauration CD4 chez des patients traités par ARV (n=655) et contrôlés virologiquement (CV < 400 copies/ml) pendant 6 ans, stratifiés selon le taux de CD4 initial CD4 > 350 cellules/mm 3 : augmentation significative des CD4 avec retour à des valeurs proches de la normale CD4 : 201–350 and < 200 cellules/mm 3 : augmentation significative des CD4 avec un effet plateau après 4 ans en dessous des valeurs normales Evolution des CD4 médian sur 6 ans, stratification selon la valeur initiale Années après début dun traitement ARV intensif <200201–350 CD4 (cells/ μ L) >350 Moore RD, Keruly JC. CD4+ cell count 6 years after commencement of highly active antiretroviral therapy in persons with sustained virologic suppression. Clin Infect Dis 2007 ; 44 : 441–6.

14 Gras L et al. CD4 cell counts of 800 cell/mm3 or greater after 7 years of highly active antiretroviral therapy are feasible in most patients starting with 350 cell/mm3 or greater. JAIDS 2007 ; 45(2) : 183–92. Impact sur la restauration immunitaire (2) Cohorte ATHENA : augmentation des taux de CD4 après 7 ans de traitement antiviral CD4 Cell Count (cells/mm 3 ) > 500 (n=389) 350 – 500 (n=694) 200 – 350 (n=1,513) 50 – 200 (n=1,773) < 50 (n=930) Taux initial de CD4 (cellules/mm 3 ) Semaines

15 Impact du traitement ARV sur la morbi- mortalité : CD4, CV et progression de linfection VIH Données issues dune large cohorte observationnelle MAX évaluant le pronostic de la maladie selon les taux initiaux de CD4 et la charge virale Mellors JW et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997 ; (12) : Disponible sur le site (consulté le 22 septembre 2008)http://www.annals.org/cgi/content/full/126/12/946 >30K 10-30K 3-10K 0.5-1K <-0.5K >55K 10-55K 7-20K 1.5-7K <1.5K Probabilité de SIDA (%) ADNb RT-PCR > < Taux de CD4 à linclusion (cells/mm 3 ) CV à linclusion (copies/ml) 47.9 K=10000

16 Impact du traitement ARV sur la morbi- mortalité : Sous étude SMART chez les patients naïfs Outcomes in SMART Patients Not Receiving ART – JID 15 April 2008 ; 197 : 1133 Infections Opportunistes et décès Mois Probabilité cum (X100) ART différé ART immédiat Hazard ratio = 3.47 (95%CI: 1.26–9.56) p=0.02 Infections Opportunistes (fatales et non) Mois Probabilité cum (X100) Hazard ratio = 3.26 (95%CI: 1.04–10.3) p=0.04 Evénement sérieux non-SIDA Probabilité cum (X100) Hazard ratio = 7.02 (95% CI: 1.57–31.4) p=0.01 Critére composé (infections opportunistes & sérieux non-SIDA) Mois Probabilité cum (X100) Hazard ratio = 4.19 (95% CI: 1.69–10.4) p=0· Mois ART différé ART immédiat

17 Traitement du VIH et transmission hétérosexuelle Analyse rétrospective des facteurs associés au risque de transmission du VIH chez 174 couples monogames à Raiki, Ouganda [1] 1.Gray RH et al. Probability of HIV-1 transmission per coital act in monogamous, heterosexual, HIV-1-discordant couples in Rakai, Uganda. Lancet 2001 ; 357 : Castilla J et al. Effectiveness of highly active antiretroviral therapy in reducing heterosexual transmission of HIV. J Acquir Immune Defic Syndr ; 40 : < ,499 12, ,499 > 38,500 ARN VIH-1 (copies/ml) Taux de transmission ajusté / acte coïtal Période dinclusion OR (95% CI)p Value Avant HAART ( ) 1 Traitement précoce par HAART ( ) 0.55 ( ) Traitement tardif par HAART ( ) 0.14 ( ) couples hétérosexuels stables [2] Prévalence du HIV chez les partenaires a diminué de 10.3% avant traitement intensif à 1.9% après traitement (p =.0061)

18 Impact dun traitement ARV sur la tolérance et la résistance : Cohorte HOPS - taux de CD4 à linclusion et toxicité des traitements ARV (1) Neuropathie distale périphérique (N=1969) Anémie (N=1398) Incidence des taux de neuropathie et danémie chez des patients de la cohorte HOPS débutant un traitement HAART selon les différents taux de CD4 à linclusion Lichtenstein KA et al. Initiation of antiretroviral therapy at CD4 cell counts 350 mm 3. Does not increase incidence or risk of peripheral neuropathy, anemia or renal insufficiency. JAIDS 2008 ; 47 : Taux de CD4 (cell/mm 3 ) Incidence par 100 personnes-année Années de traitement par HAART Incidence par 100 personnes-année Années de traitement par HAART Taux de CD4 (cell/mm 3 )

19 Cohorte HOPS - taux de CD4 à linclusion et toxicité des traitements ARV (2) Insuffisance rénale (N=1152) Incidence des taux dinsuffisance rénale chez des patients de la cohorte HOPS débutant un traitement HAART selon les différents taux de CD4 à linclusion Lichtenstein KA et al. Initiation of antiretroviral therapy at CD4 cell counts 350 mm 3. Does not increase incidence or risk of peripheral neuropathy, anemia or renal insufficiency. JAIDS 2008 ; 47 : Taux de CD4 (cell/mm 3 ) Incidence par 100 personnes-année Années de traitement par HAART

20 ODYSSEE 2001 ODYSSEE 2006/2007 Nombre de patients IP IC 95%[ ][ ] INTI IC 95%[ ][ ] INNTI IC 95%[ ][ ] Traitements antiviraux et résistance (1) Prévalence (%) de virus ayant une mutation aux IP, INTI et INNTI Etudes Odyssée 2001 et 2006/2007 Descamps D. et al. French national Sentinel Survey of Antiretroviral Drug Resistance. J Acquir Immune Defic Syndr. Volume 38, 5, April Descamps D. et al. Prevalence of resistance mutations in Antiretroviral Naïve chronically HIV-infected Patients in 2006 / 2007 : a french nationwide study. Abstract 140, Antiviral Therapy 2008 ; 13 Suppl 3 : A154

21 Traitements antiviraux et résistance (2) Prévalence (%) de virus ayant une mutation aux differents ARV Etudes Odyssée 2001 et 2006/2007 ODYSSEE 2001 ODYSSEE 2006/2007 (N=363)(n=530) virus avec mutations, % 1 classe ARV classes ARV Descamps D. et al. French national Sentinel Survey of Antiretroviral Drug Resistance. J Acquir Immune Defic Syndr. Volume 38, 5, April Descamps D. et al. Prevalence of resistance mutations in Antiretroviral Naïve chronically HIV-infected Patients in 2006 / 2007 : a french nationwide study. Abstract 140, Antiviral Therapy 2008 ; 13 Suppl 3 : A154

22 Point sur linfection VIH et le traitement précoce (1) DES PROGRÈS SPECTACULAIRES Baisse de lincidence du SIDA et des décès >% de nouveaux diagnostics de SIDA : 1,7% en 2006 (2,3 % en 2004) >taux de décès estimé à 1,3 pour 100 patients-années (stable entre 2003 et 2006) 85% des patients traités depuis au moins 6 mois ont une charge virale < 500 copies/ml en 2006 >74% ont une charge virale indétectable (< 50 copies/ml) Pas dexplosion de la transmission de virus résistants aux ARV Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Epidémiologie de linfection par le VIH ; chapitre 3 : 6-14.

23 Point sur linfection VIH et le traitement précoce (2) LIMITES AUX PROGRÈS OBSERVÉS Encore 33% de patients pris en charge tardivement à un stade avancé (Sida ou CD4 < 200/mm 3 ) en 2006 Mise sous traitement à un taux médian de CD4 de 221/mm 3 en 2006 Diversification de la mortalité et de la morbidité >événements CV : 14 pour 1000 patients-années >cancers non classant SIDA : 10 pour 1000 patients-années taux stables au cours du temps Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Epidémiologie de linfection par le VIH ; chapitre 3 : 6-14.

24 Point sur linfection VIH et le traitement précoce (3) OBJECTIF EN 2008 Dépistage plus intensif et plus ciblé Prise en charge plus précoce des patients Objectif de CD4 > 500/mm 3 pour tous les patients pris en charge Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Introduction ; chapitre 1 : 1-2.

25 Principaux effets indésirables ayant entraîné des arrêts de traitement Patients arrêtant le traitement (%) Nausées Diarrhées Vomissements Troubles GI Dysphagie Céphalées Insomnie Rash/Réactions dhypersensibilité Effets Gastro-intestinaux Effets non-Gastro-intestinaux n=84 OBrien ME et al. Patterns and correlates of discontinuation of the initial HAART regimen in an urban outpatient cohort. JAIDS 2003 ; 34 : 407–14. 27% 18% 16% 12% 11% 7% 6%

26 Facteurs modifiant lobservance Importance relative des différents facteurs sur lobservance Stone VE et al. Perspectives on adherence and simplicity for HIV-infected patients on antiretroviral therapy. JAIDS 2004 ; 36 (3) : % de réponses exprimées

27 Mise en pratique des nouvelles recommandations

28 Discussion interactive autour des recommandations A la fin de chaque recommandation présentée, les questions suivantes vous seront posées 1. Auriez-vous écrit cette recommandation ? 2. Etait-ce déjà votre pratique avant la parution des nouvelles recommandations ? 3.Vous paraît-elle applicable en létat ?

29 Recommandations 2008 Gradation des recommandations et niveaux de preuve Dépistage de linfection VIH Objectifs généraux dun traitement antiviral Indications à linstauration dun traitement antiviral Bilan initial recommandé avant traitement Les traitements de 1ère ligne recommandés en 2008 Autres traitements Les IP recommandés en 1ère ligne : essais KLEAN, CASTLE Choix dun traitement de 2ème ligne Complications associées au VIH et aux traitements antiviraux Surveillance des patients VIH traités

30 Gradation des recommandations et niveaux de preuve Une gradation des recommandations, assortie du type de données utilisées, est fournie dans les chapitres de ce rapport, en particulier dans leur partie « points forts et recommandations ». Les échelles utilisées sont définies dans les tableaux suivants. Gradation des recommandations Niveaux de preuve : type de données utilisées dans les recommandations Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Gradation des recommandations et niveaux de preuve; chapitre 2 : 3. EchelleDéfinition A Données disponibles justifiant une recommandation de niveau élevé B Données disponibles justifiant une recommandation de niveau intermédiaire C Données disponibles insuffisantes pour justifier une recommandation EchelleDéfinition I a, b Au moins un essai clinique randomisé ; méta-analyses d'essais randomisés II a, b Essais cliniques non randomisés ; cohortes ou études cas-contrôle ; méta analyses de cohortes ou d'études cas-contrôle III Analyses d'experts sur la base d'autres données disponibles a : données publiées dans un journal scientifique avec comité de lecture ; b : données présentées dans un congrès scientifique avec comité de sélection et disponibles sous forme de résumé.

31 Dépistage de linfection VIH en 2008 LE GROUPE DEXPERTS RECOMMANDE Aux pouvoirs publics, de définir de nouvelles stratégies de dépistage différenciées en fonction des zones de prévalence et en direction des populations les plus exposées >homosexuels >population originaire dAfrique subsaharienne >population carcérale… De recourir, dans certaines situations, aux tests rapides, notamment dans les CDAG et les CIDDIST De faire évoluer les CDAG / CIDDIST >vers une organisation intégrée en une seule structure, ayant un seul mode de financement, un seul bilan dactivité >avec une mission large de prévention et de dépistage du VIH, des hépatites et des IST, et de traitement post-exposition comme cest déjà le cas pour les IST >en organisant des actions de dépistage dites hors les murs CDAG : centre de dépistage anonyme et gratuit CIDDIST : centre de dépistage et de diagnostic des infections sexuellement transmissibles Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Dépistage et nouvelles méthodes de prévention de linfection par le VIH ; chapitre 4 : 30.

32 Discussion interactive autour de la recommandation présentée 1. Auriez-vous écrit cette recommandation ? 2. Etait-ce déjà votre pratique avant la parution des nouvelles recommandations ? 3. Vous paraît-elle applicable en létat ?

33 Objectifs généraux du traitement ARV en 2008 (1) Lobjectif principal du traitement antirétroviral est dempêcher la progression vers le Sida en restaurant un nombre de lymphocytes CD4 > 500/mm 3 Pour atteindre cet objectif, le traitement antirétroviral doit rendre la charge virale plasmatique indétectable (< 50 copies/ml) Dautres objectifs doivent être recherchés simultanément >la meilleure tolérance possible >lamélioration ou la préservation de la qualité de vie >la réduction de la transmission mère-enfant du VIH >la réduction du risque de transmission du VIH par un traitement ARV efficace Objectifs du 1 er traitement >rendre la charge virale plasmatique indétectable (< 50 copies/ml) au plus tard 6 mois après le début du traitement Mesure de la charge virale >à M1 : baisse de la charge virale de 2 log 10 copies/ml >à M3 : charge virale < 400 copies/ml >à M6 : charge virale < 50 copies/ml (En 2006 à M1 : baisse de la charge virale de 1 log 10 copies/ml) Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 32-7.

34 Traitement ARV en 2008 : points forts La mise en route dun traitement antirétroviral doit être préparée par un travail multidisciplinaire pour optimiser ladhésion au traitement (AIII) Il ny a pas de bénéfice à arrêter un traitement antirétroviral (AIIa) La persistance dune réplication virale sous traitement expose >au risque daccumulation de mutations de résistance ce qui diminue les chances defficacité du traitement ultérieur (AIIb) >à un impact négatif sur les CD4 (AIIa) Les situations déchec virologique doivent faire lobjet de discussions pluridisciplinaires (AIII) Lavis dune équipe expérimentée VIH est indispensable dans les situations où les options thérapeutiques apparaissent limitées (AIII) Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 54.

35 Indications à linstauration dun traitement antiviral en 2008 (1) LE GROUPE DEXPERT RECOMMANDE En ce qui concerne le 1 er traitement ARV De réaliser un test génotypique de résistance lors du diagnostic de linfection par le VIH et de fonder le choix du premier traitement en tenant compte de ces données (AIIa) Chez les patients symptomatiques (infection opportuniste en dehors de la tuberculose, autre affection de la catégorie C ou symptômes marqués ou récidivants de la catégorie B de la classification CDC 1993, incluant une néphropathie liée au VIH) >de débuter un traitement antirétroviral dans les 2 semaines, en tenant compte du traitement de linfection opportuniste et des interactions éventuelles (AIa) Chez les patients asymptomatiques ayant moins de 200 CD4/mm 3 >de débuter sans délai un traitement antirétroviral associé à une prophylaxie des infections opportunistes (AIa) Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Recommandations du groupe dExperts. Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 54.

36 Indications à linstauration dun traitement antiviral en 2008 (2) LE GROUPE DEXPERT RECOMMANDE Chez les patients asymptomatiques ayant un nombre de CD4 compris entre 200 et 500/mm 3 >de débuter un traitement ARV si CD4 < 350/mm 3 (AIIa) et de ne le différer que sil existe des arguments individuels (BIb) >de considérer linitiation dun traitement ARV chez les patients ayant un nombre de CD4 > 350/mm 3 lorsque la charge virale > copies /ml (AIIa) lorsque la baisse des CD4 est rapide ou lorsque le % de CD4 <15 % en cas de co-infection par le VHC ou par le VHB en cas de néphropathies liée au VIH âge > 50 ans et/ou ayant des facteurs de risque cardiovasculaires Chez les patients asymptomatiques ayant un nombre de CD4 > 500/mm 3 >de ne pas introduire de traitement antirétroviral, sauf cas particulier, en labsence de données suffisantes (CIII) Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Recommandations du groupe dExperts. Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 54.

37 Discussion interactive autour de la recommandation présentée 1.Auriez-vous écrit cette recommandation ? 2.Etait-ce déjà votre pratique avant la parution des nouvelles recommandations ? 3.Vous paraît-elle applicable en létat ?

38 Bilan biologique initial recommandé avant traitement ARV en 2008 Bilan spécifique VIH >Typage lymphocytaire CD4/CD8 >ARN VIH plasmatique >Test génotypique de résistance et détermination du sous- type VIH-1, si non réalisés antérieurement >Recherche de lallèle HLA- B57*01 si traitement par abacavir envisagé Bilan général et métabolique >NFS : plaquettes +++ >transaminases, phosphatases alcalines, gamma GT, bilirubine, lipase (à défaut amylase), CPK, LDH, >Glycémie à jeun, >Créatininémie, clairance de la créatinine, phosphorémie >TP, TCA >Bilan lipidique : cholestérol total, HDL, LDL, triglycérides à jeun >Bandelette urinaire : protéinurie, glycosurie Bilan initial recommandé en 2008 similaire à celui de 2006, excepté la recherche de lallèle HLA- B57*01 si traitement par abacavir envisagé Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Suivi de ladulte infecté par le VIH ; chapitre 6 : 67.

39 Les traitements de 1ère ligne recommandés en 2008 : associations à utiliser préférentiellement Trithérapie avec IP Choisir un médicament dans chaque colonne Commentaires Abacavir Lamivudine Ténofovir Emtricitabine Atazanavir/r Fosamprénavir/r Lopinavir/r Abacavir / lamivudine : Kivexa ® Ténofovir / Emtricitabine : Truvada ® ATV/r : 300/100 mg x 1 FPV/r : 700/100 mg x 2 LPV/r : 400/100 mg x 2 Trithérapie avec INNRTI Choisir un médicament dans chaque colonne Abacavir Lamivudine Ténofovir Emtricitabine Didanosine Efavirenz Abacavir / lamivudine : Kivexa ® Ténofovir / Emtricitabine : Truvada ® 600 mg x 1, de préférence le soir Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Recommandations du groupe dExperts. Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 45.

40 Les traitements de 1ère ligne recommandés en 2008 : autres options Autres optionsCommentaires 2 INTI Zidovudine/lamivudine (Combivir ® ) Intérêt démontré au cours de la grossesse mais risque plus élevé danémie et de toxicité mitochondriale IP/r Saquinavir/r 1000/100 mg x 2/jour Bonne tolérance lipidique, mais peu de données disponibles INNTI Névirapine Alternative possible à lefavirenz, notamment en cas dintolérance ou de syndrome dépressif. Respecter les précautions demploi et ladministration en 2 prises/jour après 2 semaines à demi dose Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Recommandations du groupe dExperts. Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 45.

41 Les traitements de 1ère ligne recommandés en 2008 : médicaments et associations à ne pas utiliser Commentaires Stavudine La stavudine est lINTI qui expose au risque de toxicité mitochondriale le plus élevé (lipo-atrophie, neuropathie, etc.). Il est toujours possible dutiliser en première intention un INTI ayant un profil de tolérance plus favorable. Lassociation stavudine + didanosine expose à un toxicité très importante (cytopathie mitochondriale, lipo-atrophie, acidose lactique) ; elle est formellement contre-indiquée chez la femme enceinte et chez les patients traités par ribavirine. Lassociation stavudine + zidovudine est antagoniste Ténofovir + abacavir + lamivudine Défaut de puissance, risque élevé de sélection de virus résistants Ténofovir + didanosine + N (1) Efficacité moindre, toxicité accrue, baisse des lymphocytes CD4 2 INTI en bithérapiePuissance insuffisante 1 INNTI + 1 IP/rRapport bénéfices/risques non favorable Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Recommandations du groupe dExperts. Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 45. (1) N : quel(s) que soi(en)t le(s) médicament(s) associé(s)

42 Discussion interactive autour de la recommandation présentée 1.Auriez-vous écrit cette recommandation ? 2.Etait-ce déjà votre pratique avant la parution des nouvelles recommandations ? 3.Vous paraît-elle applicable en létat ?

43 Gestion dun premier traitement efficace (1) STRATÉGIES VALIDÉES Changements dune première thérapie comportant un IP Lutilisation dassociations ne comprenant pas dIP a été évaluée pour diminuer le risque de survenue de lipodystrophie, de troubles métaboliques ou cardiovasculaires, la complexité du traitement et le nombre global de comprimés à prendre. Stratégies Associations de 2 INTI + 1 INNTI Plusieurs essais comparatifs ont montré lefficacité de cette stratégie tant en termes immunovirologiques que damélioration des paramètres lipidiques (AIa) Associations de 3 INTI, comprenant le plus souvent labacavir A envisager au cas par cas lorsque les avantages escomptés en termes de tolérance et dobservance semblent lemporter sur le risque de moindre puissance antirétrovirale (BIa) Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 46.

44 Gestion dun premier traitement efficace (2) STRATÉGIES NON RECOMMANDÉES Changements pour une association ne comprenant pas dINTI La simplification dune 1ère ligne de traitement efficace par lassociation dun INNTI et dun IP/r nest pas recommandée chez des patients ne présentant pas deffet indésirable du traitement en cours (AIa) En dehors dessais thérapeutiques, la simplification dune 1ère ligne de traitement efficace par lassociation dun IP/r + raltégravir ou maraviroc nest pas recommandée (CIII) Traitements intermittents Les traitements intermittents, quils soient à durée fixe ou guidés par les CD4, ne sont pas recommandés dans la prise en charge des patients en succès immunovirologique sous un 1er traitement ARV efficace (AIa) Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 47.

45 Gestion dun premier traitement efficace (3) STRATÉGIES EN COURS DE VALIDATION ET/OU INSUFFISAMMENT VALIDÉES Allègement dune trithérapie avec un IP/r par une monothérapie dIP/r Lallègement dune trithérapie avec un IP/r par une monothérapie dIP/r ne doit être pour le moment utilisé que dans le cadre dessais cliniques (CIII) Remplacement de lIP/r par latazanavir/r Le remplacement de lIP/r en cours par latazanavir/r peut être utile chez des patients nayant pas dantécédents déchec virologique aux IP, si le patient demande un schéma d1 prise/jour Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 47-8.

46 Les IP recommandés en 1ère ligne PRÉSENTATION DES ÉTUDES PIVOT (AMM) Les 3 IP recommandés en 1ère ligne >Atazanavir/r >Fosamprenavir/r >Lopinavir/r Lopinavir/r est utilisé comme comparateur dans les essais cliniques Des données récentes sur fosamprénavir/r et atazanavir/r valident leur place en 1ère ligne de traitement (essais KLEAN et CASTLE) 1.Etude KLEAN : fosamprenavir/r vs lopinavir/r 2.Etude CASTLE : atazanavir/r vs lopinavir/r

47 Essai KLEAN : FPV/r vs LPV/r comme traitement initial Comparaison de lefficacité et de la tolérance de fosamprénavir/r vs lopinavir/r associés à abacavir- lamivudine Essai en phase IIIb, randomisé, en ouvert, de 48 semaines >FPV/r 700/100 mg BID (n = 434) vs >LPV/r 400/100 mg BID (n = 444) Chaque bras étant associé à ABC/3TC (600/300 mg) QD Pas de différence significative sur les résultats globaux virologiques et stratifiés selon les taux initiaux de charge virale et de CD4 Eron JJ Jr, et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks : a randomised non-inferiority trial Lancet ; 368 : Suppression de la CV à S48 (%) Analyse TLOVR FPV/r LPV/r < 400 c/mL< 50 c/mL FPV = fosamprenavir; r = ritonavir LPV = lopinavir ; 3TC = lamivudine ABC = Abacavir; TLOVR = délai de perte de la réponse virologique

48 Essai KLEAN : variation du taux de CD4 de linclusion à S48 Gain de CD4+ (ITT-E) >FPV/r : +176 / mm 3 vs >LPV/r : +191 / mm 3 Variations moyennes du taux de CD4 (cells/mm 3 ) n=336 LPV/r 400/100 mg BID 194 n=323 FPV/r 700/100 mg BID 188 CD4/mm 3 Eron JJ Jr et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks : a randomised non-inferiority trial Lancet ; 368 : Restauration immunitaire : Pas de différence significative sur les résultats de gain moyen de taux de CD4

49 Essai KLEAN : échec virologique sur IP boostés à S48 : émergence de résistance Emergence de résistance génotypique parmi les patients en échec virologique Patients (%) Mutations IP Mutations INTI LPV/r n=21 FPV/r n=14 Eron JJ Jr et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks : a randomised non-inferiority trial Lancet ; 368 :

50 Essai KLEAN : variations lipidiques de linclusion à S48 Eron JJ Jr et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir each in combination with abacavir- lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks : a randomised non-inferiority trial Lancet ; 368 : FPV/r 700/100 mg BID initial LPV/r 400/100 mg BID initial FPV/r 700/100 mg BID à S48 LPV/r 400/100 mg BID à S48 Concentration moyenne (mg/dL) CT LDL-cHDL-cTG mg/dL a (5.2 mmol/L) 130 mg/dL a (3.4 mmol/L) 40 mg/dL a (1.0 mmol/L) 150 mg/dL a (1.7 mmol/L) n= % +33%+29% +23% +39%+41%+60%+66% Variation % moyenne: Bl, baseline ; CT, cholestérol total ; TG, triglycérides. A Niveau Elevé (National Cholesterol Education Program [NCEP] NIH, 2002)

51 Screening / Inclusion Essai CASTLE : étude internationale, multicentrique Etude réalisée en ouvert, randomisée, de 96 semaines comparant lefficacité clinique et la tolérance dATV/r et LPVr chez des patients naïfs infectés par le VIH-1 TDF/FTC 300/200 mg QD (1:1) ARN-VIH c/mL, pas de restriction de CD4, Randomisation (N = 883) Stratification : ARN-VIH < vs c/mL, Région géographique ATV/r 300/100 mg QD (n = 440) LPV/r 400/100 mg BID (n = 443) TDF/FTC 300/200 mg QD ATV = atazanavir; r = ritonavir ; LPV = lopinavir ; TDF = Ténofovir ; FTC = Emtricitabine Molina JM ; Andrade-Villanueva J ; Echevarria J et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naïve HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet. 2008, Vol.372,

52 Essai CASTLE : Caractéristiques à linclusion ATV/r n = 440 LPV/r n = 443 Age, médiane (min-max)34 (19-72)36 (19-71) Femme, n (%)138 (31)139 (31) Stade CDC : C SIDA, n (%)19 (4)24 (5) ARN-VIH log 10 c/mL, médiane (min- max)5.01 ( ) 4.96 ( ) ARN-VIH c/mL, n (%) a 225 (51)208 (47) CD4 cells/mm 3, médiané (min-max)205 (2-794)204 (4-810) CD4 < 50 cells/mm 3, n (%)58 (13)48 (11) Co-infection Hépatites B, n (%)24 (5)20 (5) Co-infection Hépatites C, n (%)40 (9)33 (7) a ARN-VIH au screening Molina JM ; Andrade-Villanueva J ; Echevarria J et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naïve HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet. 2008, Vol.372,

53 ATV/r n = 440 LPV/r n = 443 ARN-VIH < 50 c/mL (78% ATV/r vs 76% LPV/r) Différence estimée : 1.7 (95% CI, -3.8%, 7.1%) Pourcentage de Répondeurs (SE) Semaines BL ATV = atazanavir; r = ritonavir ; LPV = lopinavir ; ITT-TLOVR = Intention de traiter - délai de perte de la réponse virologique OT-VROC = per protocol – cas de réponse virologique observé ; NC = F : données manquantes = échecs Essai CASTLE : critère principal defficacité ITT- réponse virologique confirmée (NC = F) Molina JM ; Andrade-Villanueva J ; Echevarria J et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naïve HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet. 2008, Vol.372, ATV/r a une efficacité virologique non inférieure à celle de LPV/r >Analyses Supports : >ITT-TLOVR : ARN-VIH < 50 c/mL: ATV/r 78%, LPV/r 76%; 1.9 (-3.6, 7.4) >OT-VROC : ARN-VIH < 50 c/mL: ATV/r 84%, LPV/r 87%; -3.5 (-8.7, 1.8)

54 Essai CASTLE : ITT- Réponse virologique confirmée (NC = F) en fonction de la charge virale VIH à linclusion ATV/r LPV/r ARN-VIH < c/mL ARN-VIH c/mL 82% 81% 74% 72% n Répondeurs (%) < 50 c/mL ATV = atazanavir; r = ritonavir ; LPV = lopinavir ; ITT = Intention de traiter ; NC = F : données manquantes = échecs Molina JM ; Andrade-Villanueva J ; Echevarria J et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naïve HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet. 2008, Vol.372,

55 Essai CASTLE : taux de réponse virologique en fonction du taux de CD4 à linclusion Analyse Post Hoc ATV/rLPV/r p – test de tendance de Cochran-Armitage p = 0.51p = % 75% 76% 78% 80% 78% 69% 63% n cells/mm cells/mm cells/mm 3 < 50 cells/mm 3 Répondeurs (%) < 50 c/mL Augmentation moyenne des CD4 à S48 : 203 (ATV/r) vs 219 (LPV/r) Molina JM ; Andrade-Villanueva J ; Echevarria J et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naïve HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet. 2008, Vol.372,

56 2% ATV/r vs 7% LPV/r des patients ont débuté un traitement hypolipémiant au cours de létude CT LDL-c HDL-c Non HDL-c TG Variation par rapport à linclusion(%) * p < ATV/r LPV/r * * * ATV = atazanavir; r = ritonavir ; LPV = lopinavir ; CT = cholestérol total ; TG = triglycérides Essai CASTLE : variations moyennes (en %) des lipides à jeûn par rapport à linclusion 12% 27% 7% 13% 24% 15% 32% 21% 51% Molina JM ; Andrade-Villanueva J ; Echevarria J et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naïve HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet. 2008, Vol.372,

57 Prise en charge des situations déchec virologique Quest ce que la non-réponse au traitement ou léchec thérapeutique ? Non-réponse à un 1er traitement >Réduction de la CV < 2 log 10 copies/ml 1 mois après linitiation du traitement ou < 1 log 10 copies/ml sil sagit dun traitement prescrit en situation déchec virologique >En 2006, réduction de la CV < 1 log 10 copies/ml Échec primaire >Persistance dune CV détectable (> 50 copies/ml) 6 mois après linstauration du 1er traitement Echec secondaire >Rebond de la CV > 50 copies/ml, confirmé sur 2 prélèvements consécutifs, après un succès virologique Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 49.

58 Choix dun traitement de 2ème ligne en 2008 (1) LE GROUPE DEXPERTS RECOMMANDE En ce qui concerne les situations déchec virologique (1) Quelle que soit la situation déchec (première ligne, lignes ultérieures, y compris après multi-échecs) >de viser lobjectif datteindre et de maintenir une charge virale plasmatique < 50 copies/ml (AIII) Danalyser léchec en évaluant >la situation clinique >le niveau de CD4 et de la charge virale >lobservance, la tolérance et les interactions médicamenteuses possibles (AIII) De prendre en compte lhistorique thérapeutique pour optimiser le choix du nouveau traitement ARV et de réaliser un test génotypique sous traitement (AIIa). Les résultats déventuels tests antérieurs (AIII) et, lorsquils sont disponibles, de dosages pharmacologiques seront également pris en compte (BIII) Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Recommandations du groupe dExperts. Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 55.

59 Choix dun traitement de 2ème ligne en 2008 (2) LE GROUPE DEXPERTS RECOMMANDE En ce qui concerne les situations déchec virologique (2) Dassocier au moins deux nouveaux médicaments actifs, dont idéalement lun appartenant à une classe thérapeutique non encore utilisée (AIIa) Lorsquau plus un médicament reste actif et que le nombre de CD4 < 200/mm 3, de tenter >doptimiser le traitement avec les médicaments en cours ou déjà utilisés >en augmentant éventuellement les doses dIP et en saidant de dosages pharmacologiques (AIII) De ne pas interrompre le traitement, pour quelque durée que ce soit (Ala) Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Recommandations du groupe dExperts. Traitement antirétroviral ; chapitre 5 : 55.

60 Discussion interactive autour de la recommandation présentée 1.Auriez-vous écrit cette recommandation ? 2.Etait-ce déjà votre pratique avant la parution des nouvelles recommandations ? 3.Vous paraît-elle applicable en létat ?

61 Complications associées au VIH et aux traitements ARV (1) LE GROUPE DEXPERTS RECOMMANDE Dans le cadre de la prise en charge des complications métaboliques >le suivi des règles hygiénodiététiques et larrêt du tabac >la modification du traitement ARV avec lutilisation des molécules les moins toxiques >avant denvisager, si nécessaire, un traitement spécifique de ces anomalies métaboliques Dinscrire dans le bilan annuel de synthèse lévaluation des différents risques métaboliques Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Recommandations du groupe dExperts. Complications associées au VIH et aux traitement s antirétroviraux ; chapitre 7 :

62 Complications associées au VIH et aux traitements ARV (2) LE GROUPE DEXPERTS RECOMMANDE Dévaluer limpact à court et moyen terme des nouvelles molécules sur les complications et co-morbidités liées aux traitements ARV dans le cadre dessais thérapeutiques De dépister une atteinte rénale précoce liée au VIH et/ou aux traitements ARV De rechercher un dysfonctionnement cognitif >chez des patients > 50 ans et/ou co-infectés par le VHC >en cas de plaintes mnésiques ou de difficultés dorganisation dans la vie quotidienne. Il est important de promouvoir les consultations dévaluation et de prise en charge des fonctions cognitives Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Recommandations du groupe dExperts. Complications associées au VIH et aux traitement s antirétroviraux ; chapitre 7 :

63 Discussion interactive autour de la recommandation présentée 1.Auriez-vous écrit cette recommandation ? 2.Etait-ce déjà votre pratique avant la parution des nouvelles recommandations ? 3.Vous paraît-elle applicable en létat ?

64 Suivi des patients VIH+ traités (1) Bilan biologique de suivi dun patient traité par ARV Ces bilans comportent un volet efficacité et un volet tolérance Ils seront modulés dans leur fréquence et leur contenu selon la situation du patient et le contenu du traitement Les examens biologiques visant à évaluer lefficacité immunovirologique (charge virale, lymphocytes CD4) seront réalisés à 1 mois et 3 mois de traitement, puis tous les 3 mois la 1ère année >la réponse immunologique sous un traitement ARV efficace est jugée sur le gain des CD4, de lordre de 150 à 200/mm 3 la 1ère année, puis plus progressive Au-delà de 1 an de traitement et pour les patients ayant une charge virale indétectable, un contrôle immuno-virologique sera réalisé >tous les 3 à 4 mois si les CD4 < 500/mm 3 >et tous les 4 à 6 mois si les CD4 > 500/mm 3 Les examens visant à apprécier la tolérance du traitement dépendent de antirétroviraux utilisés La surveillance de leur hépatotoxicité est systématique Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Suivi de ladulte infecté par le VIH ; chapitre 6 : 68.

65 Suivi des patients VIH+ traités (2) Bilan biologique de suivi dun patient traité par ARV Suivi pour la toxoplasmose, les hépatites virales, la syphilis et le CMV >contrôle annuel systématique des sérologies pour la toxoplasmose et le CMV préalablement négatives >contrôle des sérologies des hépatites et de la syphilis en cas de situation récente dexposition ou de manifestations cliniques et/ou biologiques compatibles avec une infection récente Pour les patients fortement immunodéprimés (lymphocytes CD4 < 100/mm 3 ) >la recherche dune réplication virale à CMV (PCR CMV ou à défaut antigénémie pp65) est justifiée tous les 3 mois, avec réalisation dun fond doeil en cas de positivité >la recherche dune bactériémie à Mycobacterium avium (par hémoculture) ne doit pas être systématique, mais guidée par la surveillance clinique (fièvre inexpliquée) Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Suivi de ladulte infecté par le VIH ; chapitre 6 : 68.

66 Surveillance des patients VIH+ traités (3) LE GROUPE DEXPERTS RECOMMANDE (A) De réaliser une synthèse hospitalière au moins annuelle, faisant le point sur >linfection par le VIH >son traitement, ses complications >les co-morbidités Dorganiser des consultations spécifiquement dédiées à léducation thérapeutique au sein des établissements ou réseaux de santé De réaliser un dépistage annuel de la syphilis et de linfection par VHC et VHB en labsence de vaccination chez les homosexuels masculins ne se protégeant pas systématiquement De proposer un suivi annuel >gynécologique chez la femme >et proctologique chez lhomme Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Recommandations du groupe dExperts. Suivi de ladulte infecté par le VIH ; chapitre 6 : 84-5.

67 Suivi des patients VIH+ traités (4) LE GROUPE DEXPERTS RECOMMANDE (A) Denvisager des interventions spécifiques de soutien individualisé pour >les patients qui viennent dapprendre leur diagnostic, en particulier en primo-infection >les patients non encore traités par antirétroviraux ou en interruption thérapeutique >les patients ayant une charge virale plasmatique non contrôlée De sassurer de la diffusion chez les patients de linformation sur le traitement post-exposition à un risque viral De proposer systématiquement un dépistage aux partenaires sexuels des personnes infectées par le VIH Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Recommandations du groupe dExperts. Suivi de ladulte infecté par le VIH ; chapitre 6 : 84-5.

68 Suivi des patients VIH+ traités (5) LE GROUPE DEXPERTS RECOMMANDE (A) Davoir une attitude découte et de non-jugement pour permettre aux patients >dexprimer leurs perceptions de la qualité de la vie sexuelle >et leurs difficultés dutilisation du préservatif et leurs circonstances De délivrer, de façon individualisée, aux patients qui nutilisent pas le préservatif de façon systématique, des messages de prévention ciblant limportance du contrôle de la virémie >chez les patients ayant un taux de CD4 > 200/mm 3, outre les rappels de vaccinations du calendrier vaccinal >denvisager certaines vaccinations spécifiques (pneumocoque, grippe, hépatite B) et les vaccinations destinées aux voyageurs Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport dexperts Recommandations du groupe dExperts. Suivi de ladulte infecté par le VIH ; chapitre 6 : 84-5.

69 Discussion interactive autour de la recommandation présentée 1.Auriez-vous écrit cette recommandation ? 2.Etait-ce déjà votre pratique avant la parution des nouvelles recommandations ? 3.Vous paraît-elle applicable en létat ?

70 Nouveautés recommandations 2008 Dépistage plus intensif : plus large et plus ciblé Traitement plus précoce : dès CD4 < 350/mm 3 Choix des traitements de 1ère ligne plus simples, plus puissants et mieux tolérés Surveillance de la tolérance et des co-morbidités : toxicité des traitements à long terme, événements CV …

71 Synthèse de la soirée Nouveautés recommandations 2008 Traitement plus précoce – dépistage plus intensif – choix des traitements de 1 ère ligne plus simples, plus puissants – surveillance de la tolérance et des co-morbidités Applicabilité des recommandations

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