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Transplantation hépatique Indications-résultats chez ladulte Introduction : conf cons 1983 Concepts généraux –Les indications théoriques –Résultats généraux.

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1 Transplantation hépatique Indications-résultats chez ladulte Introduction : conf cons 1983 Concepts généraux –Les indications théoriques –Résultats généraux –Les limites de la transplantation : la pénurie ; nécessité dune sélection des indications Les contre-indications à la greffe hépatique Indications et résultats : % indications, spécificités indic, résultats, gestion récidive TH pour cirrhose : généralités –TH pour cirrhose virale B et C –TH pour cirrhose alcoolique TH maladies cholestatique et auto-immunes TH pour CHC TH pour hépatite fulminante TH pour maladies métaboliques et maladies pédiatriques Résumé : répartition des indications, résultats EFG, profil du candidat à la TH Le suivi au long terme : principes généraux Les points clés Conclusion

2 TRANSPLANTATION HEPATIQUE

3

4

5

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7 Initiation du traitement immunosuppresseur : - Anticalcineurines + corticoïdes Passage en réanimation chirurgicale Sortie à la fin du premier mois post- opératoire

8 Transplantation hépatique orthotopique J12 Fièvre, Hyperleucocytose, Prélévements usuels -, RP : Nale,

9 Lésions élémentaires du rejet aigu dallogreffe hépatique -Incidence actuelle : 20-25% -Pic dincidence : J7-J15 -Cortico-sensible dans 85% des cas

10 Split pour 2 adultes Technique du donneur vivant dadulte à adulte

11 Cirrhoses : Alcool, VHB, VHC Maladies cholestat. CBP, CSP, atrésie Tumeurs hépatiques - primitives - métastase Insuffisance hépatique fulminante Maladies métaboliques TRANSPLANTATION

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13 Evolution of Liver Transplantations in Europe

14 Patient and Graft Survival following Liver Transplantation 01/ / Patients : 2029 Patients : Grafts : 2231Grafts : Since 1988 (%) Yrs

15 Particularité essentielle de la TH –Disproportion entre le nombre dindication théorique et le nombre de greffons : PENURIE Gestion dune ressource collective et rare Nécessité de codifier strictement les contre- indications et indications à la TH –Evaluation pré-transplantation fondamentale

16 Taux de prélèvement : /Million dhabitant 17,6 19,6 18,3 20,9 22

17 Durée médiane dattente en liste en fonction des centres Source EFG (www.efg.sante.fr)

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19 La pénurie et le choix des receveurs en France La super urgence : priorité nationale En situation élective : proposition aux équipes - groupe sanguin, critères morphologiques : taille, poids - date dinscription - statut CMV D/R - cross-match ? - Critères liés au receveur : - gravité de linsuffisance hépatique - présence dun cancer - âge du receveur - Critères liés à la technique chirurgicale : - foie partagé - donneur vivant

20 Les contre-indications à la transplantation hépatique Absolues : –SIDA –Sepsis extrahépatique –Tumeurs ou Métastases extrahépatiques –Défaillance viscérale sévère –Non compliance prévisible : désinsertion sociale, troubles psy Relatives : –Age > 65 ans –Thrombose portale –ADN VHB + –HIV

21 Survie attendue sans transplantation Survie attendue après transplantation Consommation de ressources - pré et post opératoires Détermination du timing idéal Probabilité de décès En liste dattente Risque de récidive de la maladie initiale = survie du greffon

22 La TH pour cirrhose

23 La transplantation hépatique sadresse en priorité aux malades ayant une hépatopathie terminale compliquée dinsuffisance hépato-cellulaire irréversible : Insuffisance hépatique évoluée : –TP 60 µmol/l, – + encéphalopathie Ascite réfractaire, infection du liquide dascite Rupture récidivante de varices oesophagiennes Découverte dune petite tumeur sur une maladie déjà avancée = cirrhose Child C +/- B Quand proposer la TH en cas de cirrhose ?

24 QUAND PROPOSER LA TRANSPLANTATION ? En cas de maladie évoluée Si possible avant le stade terminal de la maladie : –risque de mort sur liste dattente –risque opératoire acceptable BALANCE BENEFICE- RISQUE OPTIMALE : MELD > 15

25 1. Survie sans TH Appréciée sur –Jugement clinique –Scores pronostiques Child-Pugh MELD (model for end stage liver diseases) score

26 Valeur prédictive de la classification de Child Pugh (ici après TIPS) Angermayr et al. Gut 2003

27 MELD scoring system Score continu de 7 à 45 : prédiction du décès à 3 mois 0,38 log e (bilirubine mg/dl) + 1,12 log e INR + 9,6 log e creatinine (mg/dl) [+ 0,64 (étiologie : o si cholestase ou alc, 1 sinon)] Wiesner Gastroenterology 2003

28 MELD Score and 90-Day Mortality Rate Calculator (http://www.mayoclinic.org) Enter values to calculate MELD and press Calculate. Creatinine :mg/dl Total Bilirubin :mg/dl INR: MELD score: To calculate 90 Day Mortality Rate, enter MELD and press Calculate. 90-Day Mortality Rate:

29 MELD Score and 90-Day Mortality Rate Calculator (http://www.mayoclinic.org) Enter values to calculate MELD and press Calculate. Creatinine : 1mg/dl Total Bilirubin : 4mg/dl INR: 2 MELD score: 19 To calculate 90 Day Mortality Rate, enter MELD and press Calculate. 90-Day Mortality Rate : 22%

30 Three-month mortality based on Meld and CTP score MELDChild-Pugh <910–1920–2930–39>40<7–910–1213–15 No Mortality%

31 Transplantation hépatique pour cirrhose alcoolique Débat médico- technique Débat de société Débat éthique

32 Indication controversée jusquà récemment Maladie auto-infligée, addiction, isolement social Risque de récidive de la maladie alcoolique ou mieux de rechute de lalcoolo-dépendance Efficacité de la transplantation démontrée par comparaison aux résultats observés dans dautres indications et par comparaison à des contrôles simulés

33 Survie actuarielle après transplantation pour cirrhose alcoolique et non alcoolique Alc : n = 45 N Alc : n = 111 mois Lucey et al. Gastroenterology 1992 % 83%, 72% et 69% à 1, 5 et 10 ans

34 Qui transplanter ? Poynard et al. Lancet 1994, J. Hepatol 1999 Gain de survie non significatif à 3 et 5 ans Utilisation dalternatives à la TH, ou études contrôlées NS Cirrhose Child BCirrhose Child C Gain de survie significatif : transplantation

35 Critères actuels de transplantation pour cirrhose alcoolique Cirrhose Child-Pugh C Hémorragies par rupture de varices oesophagiennes non contrôlées tous stades Carcinome hépato-cellulaire Problème de la cirrhose Child-Pugh B –Résultats altérés par une surmortalité par K –traitement conservateur suivi de TH de rattrapage : TIPS Consensus 2005 cf JPM

36 Incidence de la consommation dalcool après TH pour cirrhose alcoolique A 2 ans USA : ° 15% Europe : 25-30% TH pour C. non alc : 7-42% Buveurs excessifs : 10-15% Sous-estimation ? Everson et al. LTS 1997 %

37 - abstinence prolongée - absence de déni - insertion familiale - insertion professionnelle - pas dATCD psychiatrique - désir de vivre -Précocité intox -rechutes fréquentes - toxicomane - sans domicile fixe - absence de motivation - ATCD psychiatriques Faible risqueRisque modéré Risque élevé Risque de rechute Sevrage dune durée de 6 mois sans caractère contraignant (vpp, vpn)

38 Contre-indications psycho-sociales à la transplantation La situation psycho-sociale est lélément clé qui conditionne le risque de rechute de lalcoolo- dépendance Evaluation –de la motivationentretiens, –de la dépendance à lalcool questionnnaires –de lancienneté de labstinencestandardisés –de lenvironnement familial –de linsertion professionnelle une contre-indication est retrouvée dans 0 à 21% des cas

39 Conséquences de la rechute Compliance : généralement satisfaisante Conséquences pour le greffon : –lésions alcooliques : < 10% (stéatose ++) –perte du greffon par rejet : exceptionnelle Survie : –pas ou peu dinfluence sur la survie sauf dans 2 séries

40 Particularité de la TH pour C. alc : –Double pathologie Hépatique Addiction : alcool, tabac, drogues IV –Nécessité dune prise en charge pluri displinaire –Avant greffe : Prévention des conduites addictives –Alcool, tabac : suivi pré et post greffe indispensables: CS alcoologue + psychiâtre insertion sociale et familiale : prise en charge sociale –Contre indication : 0-21% Dépistage des complications somatiques de lalcoolo tabagisme –Contre indication : 0-32% –Après greffe : Suivi alcoologue conseillé; sevrage tabagique Surveillance greffon Réinsertion porfessionnelle

41 Pittsburgh : Cancers de novo à long terme (91+/-10 mois ) Jain et al.Transplantation 2000 C. alcool C. non alcool n=185 n=649 Tumeur Risque standardisé (IC 95%) Digestive0,8 (0,02-4,3)1,6 (0,6-3,3) Urinaire2,2 (0,7-5,2) 0,9 (0,3-2,0) ORL* 25,4 (10,2-52,4)1,25 (0,03-7,0) Poumon**3,7 (1,2-8,7) 0,9 (0,2-2,3) Gynécol0,9 (0,02-5,02) 0,5 (0,1-1,5) Peau15/18516/649

42 Conclusion Transplantation hépatique pour cirrhose alcoolique à moyen terme : –Résultats satisfaisants : survie, qualité de vie –Sélection rigoureuse des candidats : incidence acceptable de rechute consommation dangereuse--> nulle ou contrôlée Incertitude sur –lincidence exacte de labstinence au long terme –retentissement des complications extra-hépatiques

43 Cirrhose virale B 5% des indications en France Risque de destruction rapide du greffon par récidive du VHB si ADN VHB + avant greffe Hépatite fulminante : 15% Hépatite cholestatique fibrosante : 20% Hépatite chronique active : 50% évoluant vers la cirrhose Perte du greffon ou décès : 60% à 3 ans Nécessité dinterrompre la réplication virale avant greffe : et de prévenir la réinfection post greffe

44 Arrêt de la replication pré TH Objectif –ADN VHB < 10 5 copies /ml –Lamivudine voire adefovir –Si attente prolongée : association Connaître la possibilité damélioration de la fonction hépatique sous traitement –La sortie de liste est alors recommandée sous couvert dune bithérapie (prévention des echappements)

45 Prophylaxie post TH par les immunoglobulines anti-HBs à fortes doses p < 0,001 Samuel et al. New Engl J Med 1993 % Probabilité de réinfection du greffon p < 0,001 Probabilité de survie %

46 Autres modes de prévention Lamivudine monothérapie : risque échappement Combinaison LAM HBIG : recommandée si ADN + pré greffe : risque de réinfection 5-20% maxi –Ou HBIG adéfovir Relais HBIG analogues seuls : a tester par études contrôlées.

47 TH et VHB Progrès thérapeutiques importants –Excellente indication actuellement 75% à 2 ans, 63% à 10 ans –Plus une contre indication –Nécessité darrêter la replication virale B pré TH et de prévenir en post greffe

48 Proportions de candidats à la greffe infectés par le VHC (cirrhoses + CHC*) 17,8% 21,8% 20,0% 19,8% * En moyenne 25% des CHC, 9% des VHB et 3,5% des C. Alc. sont VHC+ * Statut HCV non renseigné chez 15 à 20% des candidats pour hépatopathie non C

49 Réinfection du greffon Réinfection virologique : –réapparition de lARN VHC dans le sérum : 95% Réinfection clinique : –lésions histologiques et/ou anomalies des tests biologiques hépatiques : 80%

50 Histoire naturelle de la réinfection du greffon par le VHC : aspects histologiques à moyen terme Lésions mineures non spécifiques : 20-30% Hépatite chronique : - modérée : 60-80% - agressive : 10-20% Cirrhose : 2 à 10% à 5 ans -> perte du greffon: 0-3% à 5 ans

51 Incidence de la récidive cirrhotique chez 513 patients Féray et al. Gastroenterology 1999; 117 : 619 Cirrhose virale C : résultats Forman et al. Gastroenterology 2002

52 Nécessité de contrôler les conséquences de la réinfection virale C Tt pré transplantation –Tt antiviral si Child A ou B (voire C) 30 % déradication avant TH 20% de non réinfection après TH Recours aux facteurs de croissance possible –Labsence déradication avant TH ne contre-indique cependant pas la TH Traitement post transplantation –Risque limité de rejet si IFN combiné à la ribavirine

53 Traitement post TH Moment du traitement –Après la première année post TH si > A1 F1 car prédictif dévolution vers la cirrhose Sans réduire trop limmunosuppression pour ne pas accentuer le risque de rejet TT par IFN pégylé + riba 800 mg –Poursuivi au moins 6 mois après ARN neg –Recours aux facteurs de croissance possible Réponse soutenue dans 35% des cas

54 Samuel et al Peg-interferon alfa-2b 1 μg/Kg/w + RBV (7.5 mg/Kg/d), 12 m.* 23% Neumann et al Peg-interferon alfa-2b 1.5 μg/Kg/w plus RBV (400mg-800 mg), 12 m. 36% Rodriguez -Luna et al Peg-interferon alfa-2b μg/Kg/wplus RBV ( mg), 12 m. 26% Traitement antiviral postTH IFN pégylé + ribavirine N Protocole RVS

55 Conclusions (1) Cirrhose virale C : indication majeure de TH Réinfection du greffon compatible avec des résultats spontanés satisfaisants à moyen terme : 70% à 5 ans Préoccupation sur le long terme en raison de formes sévères de réinfection plus fréquentes actuellement et des résultats imparfaits du traitement. Connaître la possibilité de manifestations extra-hépatiques du VHC post-greffe

56 Maladies cholestatiques : 10% des indications Wiesner et al. Hepatology 1992 Transplantation pour cirrhose biliaire primitive Transplantation pour cholangite sclérosante primitive

57 Evaluation de la survie sans TH Cas particulier de la CBP –Bilirubine 100 µmol/l –Survie médiane : 24 mois 150 µmol/l –Survie médiane : 17 mois –Prurit réfractaire –Asthénie majeure voire léthargie Wiesner et al. Hepatology 1992 Paramètres du modèle : Age, bilirubine, albumine, TP, oedèmes Modèle pronostique de la Mayo Clinic Critères classiques de TH

58 Cirrhose biliaire primitive Historiquement : 1ère indication de greffe hépatique Actuellement : 5% des indications en France Ictère franc : bilirubine > mcmol/l, prurit ++ Asthénie Hypertension portale, insuffisance hépatique Présentation modifiée par l AUDC Récidive histologique possible : 10% Survie : 70-80% à 5 ans

59 Cholangite sclérosante primitive Indications –Bilirubine > 150 mcmol/l –angiocholite + cirrhose histologique contre-indication : cholangiocarcinome –Risque de cholangiocarcinome : 30% 10 ans après le début des symptomes indication à porter rapidement après le début des symptomes Risque de récidive sur le greffon : 15%

60 Carcinome hépatocellulaire et transplantation hépatique

61 TH pour CHC 15% des indications Les points clés –Lefficacité de la TH est limitée Par le risque de progression tumorale sur liste Par le risque de récidive tumoral post greffe –Le risque de récidive est lié A la taille tumorale et au nombre de lésions À la différenciation cellulaire A lenvahissement veineux –Lincidence du CHC augmente (5000 nouveaux cas par an en France) et la TH ne peut apporter une réponse thérapeutique à tous –Le recours au donneur vivant peut être envisagé en cas de délai dattente prolongé

62 Transplantation hépatique pour CHC et récidive I II III IVa IVb p < Survie après TH en fonction du staging tumoral pré-opératoire T1 : 1 nod. < 1,9 cm T2 : 1 nod. de 2-5 cm ou 2 à 3 nod.< 3 cm T3 : 1 nod.> 5 cm ou 2 à 3 nod. dont 1 > 3 cm T4a : > 4 nod. qq soit la taille T4b : invasion vasculaire

63 Le compromis actuel est celui des critères de Milan Mazzafero et al. N Engl J Med 1996 Tumeur unique < 5 cm ou < 3 nodules < 3 cm Survie globale à 1 an : 90 % à 4 ans : 75 % Récidive : 8 % (4 / 48) Survie en fonction des critères satisfaits ou non sur lexplant hépatique

64 L insuffisance hépatique aiguë grave : les hépatites fulminantes et subfulminantes Hépatite grave : - Hépatite survenant chez un individu sain, compliquée dencéphalopathie Hépatite fulminante : - Délai ictère- encéph < 2 sem. Hépatite subfulminante - Délai ictère- encéph: 2 sem-3 mois Hépatite hyperaiguë - Ictère-encéph< 7 j Hépatite aiguë - Ictère-encéph : 7-28 j Hépatite subaiguë - Ictère-enceph : j Bernuau et al. Semin Liv Dis 1986 O Grady et al. Lancet 1993

65 Les hépatites graves Relativement rares : –2000 cas/an aux USA Population jeune : 32 ans en moyenne Cause : inconnue dans 15-20% des cas Pronostic : varie avec la cause –Survie spontanée globale : 25% Paracétamol > 50%, hépatite A > 40% nonA-nonB, médicamenteuses : < 20%

66 Transplantation hépatique et insuffisance hépatique grave Amélioration du pronostic mais : Risque de transplantation/excès car possibilité de régénération Risque de décès en attente de TH Mortalité opératoire accrue Immunosuppression définitive Registre européen de transplantation hépatique

67 Les modèles pronostiques de lhépatite grave (1) Encéphalopathie grade 3 ou 4 ET Facteur V âge 30 ans ou Facteur V < 20% si < âge 30 ans Bernuau et al. Hepatology 1991 Valeur prédictive positive (de décès) : 90% Valeur prédictive négative : 95%

68 La procédure de super-urgence en France Après accord dun expert, Mise en priorité absolue à léchelon national des malades en attente de transplantation pour hépatite fulminante Délai médian dobtention dun greffon < 48 h % décès : 8-21% Source EFG

69 Conclusions Transplantation hépatique : –amélioration indiscutable du pronostic de lHF –critères de transplantation bien définis « Limites » – le risque de décès en attente de TH – la mortalité post-opératoire –le caractère définitif de la procédure chirurgicale et de limmunosuppression à mettre en balance avec les possibilités de régénération hépatique

70 Les maladies métaboliques Anomalie métabolique intrahépatique à expression hépatique –, maladie de Wilson Anomalies extra hépatiques à expression extra hépatique –hémochromatose Anomalie métabolique intrahépatique à expression extrahépatique : –neuropathie amyloïde, oxalose primitive –hémophilie, hypercholestérolémie familiale

71 Le problème du VIH 30% des VIH+ sont HCV + 10% des VIH+ sont AgHBs + HAART trithérapie anti rétrovirale améliore le Pn VIH Les expériences préliminaires indiquent –Pas de surmortalité majeure due au VIH si VIH contrôlé par HAART: virémie nulle, CD4 stables Avec une stabilisation du VIH, sans sucroit dinfection ou de tumeur –Pas de réduction du risque de rejet –Un cytopathie mitochondriale fréquente si VHC, aggravée par ribavirine si DDI ou D4T et une accélaration de la fibrose

72 Année Survie (%) 100 % 70 % 84 % 92 % p = 0,03 87 % group de contrôle (n = 38) VIH-/HCV+ HIV+/HCV+ (n = 23) 18 patients vivants 5 décès: - M2 : pancréatite aigue - M2 hémorragie cérébrale - M4: IHC - M11 : K du pancréas - M22 : IHC Duclos-Vallée J-C et al. EASL 2005 Comparaison de survie post TH entre HIV+/HCV+ and HIV- /HCV + pts

73 Problème VIH Th envisageable si –Charge vih indetectable –Pas de maladie opportuniste sida –Sans CI générales –Prise en charge pluri disciplinaire Consentement éclairé de lensemble de léquipe Suivi lourd Centres ultra-spécialisés

74 Le profil du candidat à la transplantation Homme : 65% des cas Adulte : > 90% Age moyen : 48 ans Cirrhose : 65% des cas Mortalité sur liste : < 10% –maximum pour les cirrhotiques alcooliques

75 Transplantations Hépatiques Nombres de greffes à Mondor

76 Pathologies hépatiques des 540 patients transplantés depuis % 22% 15%

77 Résultats Ensemble de la série 81% 72% 66%

78 Résultats – cohorte 1996 TH-hmn 89% 81% 72% 66% CohorteN S 1 mois S 1 anS 5ans %75.4% 64% % 85.3%79%

79 Résultats - Pathologie TH-hmn 89% 81% 72% 66% 85.1% 50.5%

80 Les points clés TH thérapeutique majeure des hépatopathies graves Indications précises devant prendre en compte la pénurie dorgane La cirrhose alcoolique et la cirrhose virale B initialement controversées sont des indications admises de TH Le débat est ouvert pour la TH pour CHC et chez le coinfecté Le rejet nest plus réellement un problème


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