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Béta-Bloquants et Cirrhose. Du Bon Usage Didier Lebrec INSERM U-773 et Service dHépatologie Hôpital Beaujon CLICHY.

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1 Béta-Bloquants et Cirrhose. Du Bon Usage Didier Lebrec INSERM U-773 et Service dHépatologie Hôpital Beaujon CLICHY

2 Comment Evaluer lEfficacité des Béta-Bloquants ? Evaluation du Blocage Adrénergique Prévention des Hémorragies Effets Hémodynamiques ? ??

3 Comment Contrôler la Dose des Béta-Bloquants ? Evaluation du Blocage Béta-Adrenergique Exercice Physique Diminution de la FC Concentration des Béta-Bloquants Prévention des Hémorragies Test à lIsoprénaline (CD25) Effets Hémodynamiques Gradient de Pression Hépatique Débit Cardiaque Hémodynamiques Non invasives

4 Comment Evaluer lEfficacité des Béta-Bloquants ? Evaluation du blocage béta-adrénergique Diminution de la fréquence cardiaque Test à lisoprénaline Concentration plasmatique de propranolol Exercice physique Effets hémodynamiques Gradient de pressions hépatiques Débit cardiaque Tests non-invasifs

5 Comment Evaluer lEfficacité des Béta-Bloquants ? Contrôle du blocage béta-adrénergique Diminution de la fréquence cardiaque « La dose qui diminue la fréquence cardiaque de repos denviron 25 % pendant 12 heures » Lebrec et al. N Engl J Med 1981;305:

6 Facteurs Associés aux Récidives Hémorragiques chez les Malades Recevant du Propranolol Facteurs p Absence de persistance de diminution de la fréquence cardiaque0,01 Abstinence incomplète 0,01 Pauvre observance0,02 Poynard et al. Hepatology 1987;3:

7 Comment Evaluer lEfficacité des Béta-Bloquants ? Evaluation du blocage béta-adrénergique Diminution de la fréquence cardiaque Test à lisoprénaline Concentration plasmatique de propranolol Exercice Physique Effets hémodynamiques Gradient de pression hépatique Débit cardiaque Tests non-invasifs

8 Récidives Hémorragiques et Modifications du Gradient de Pression Hépatique (GPH) Réduction du GPH 20 % Nombre de malades21922 Nombre de récidives0 5 (26 %) 9 (40 %) Valla et al. J Hepatol 1987;5:144-8.

9 Réduction du GPH > 20 % ou Réduction du GPH à < 12 mm Hg « Répondeurs Hémodynamiques » Définition

10 Récidives Hémorragiques et Modifications du Gradient de Pression Hépatique Non répondeursRépondeurs % P<0,001 Feu et al. Lancet 1999;346:

11 Causes des Discordances Délai entre les 2 mesures hémodynamiques Autres traitements Abstinence Amélioration de la cirrhose Présence dune infection Sévérité de la cirrhose Facteurs responsables du gradient de pression hépatique

12 Facteurs Responsables du Gradient de Pression Hépatique Pression porte Débit sanguin porte Résistance vasculaire intra hépatique Débit sanguin de lartère hépatique Débit sanguin dans les circulations collatérales

13 Conclusions Ladministration de fortes doses de béta- bloquants (160 à 320 mg par jour de propranolol ou de 80 à 160 mg de nadolol) associée à une diminution importante et prolongée de la fréquence cardiaque est la meilleure façon de prévenir les hémorragies digestives chez les malades atteints dhypertension

14 Conclusions Le risque dhémorragie est plus élevé chez les non-répondeurs que chez les répondeurs hémodynamiques. Des études cliniques et hémodynamiques sont encore nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes responsables de lhypertension portale et de ses complications

15 Contre-indications aux Béta-Bloquants Broncho-pneumopathie chronique obstructive Asthme Insuffisance cardiaque non contrôlée Bloc auriculo-ventriculaires des 2 e et 3 e degré Maladie du sinus Bradycardie (<40-50 battements par min) Phénomène de Raynaud Phéochromocytome non traité Hypotension artérielle

16 Anomalies Pulmonaires et Hypertension Portale Prévalence % Asymptomatique Symptomatique Hypertension pulmonaire 20,7 Syndrome hépatopulmonaire 15<0,1

17 Effets Délétères des Béta-Bloquants chez les Malades Atteints dHypertension Porto-Pulmonaire Marche de 6 minutes (% daugmentation) : 230,01 Fréquence cardiaque (% daugmentation) : 25<0,01 Débit cardiaque (% daugmentation) : 25<0,01 Résistance vasculaire pulmonaire (% de diminution) : 19<0,01 Provencher et al., Gastroenterology 2006;130:120-6.

18 Conclusions Chez les malades atteints dune hypertension porto-pulmonaire, lutilisation des béta-bloquants est associée à une diminution du test de la marche. Ces résultats suggèrent que les béta- bloquants ne doivent pas être administrés chez ces malades.

19 Anomalies Pulmonaires et Hypertension portale Effets Délètères des Béta- Bloquants chez les Malades Atteints de Cirrhose et dAscite Réfractaire

20 Caractéristiques des Malades BB+BB- (n=77)(n=74) Age (années) 61 ± ± 11 Fréquence cardiaque (b/min)65 (54-79)77 (63-89)* Child-Pugh B/C 20/5729/45 Score de MELD 18,8 ± 4,018,9 ± 4,2 Cirrhose alcoolique n (%)36 (47)49 (66) CHC, n (%)24 (31)17 (23) Moyenne ± DS ou médiane Il nexistait pas de différence significative entre les 2 groupes sauf la fréquence cardiaque et la présence de varices œsophagiennes Sersté et al. Hepatology2010;52:

21 1,0 Survie 0,5 0,0 Mois Sans béta-bloquants Béta-bloquants p < 0,0001 Survie des Malades Atteints de Cirrhose avec une Ascite Réfractaire Traités ou non par des Béta-Bloquants Sersté et al. Hepatology 2010;52:

22 Concentration de la Rénine Plasmatique Avant et Après Paracentèse chez les Malades Recevant des Béta-Bloquants Sersté et al. J Hepatol 2011;55:794-9.

23 Concentration de la Rénine Plasmatique Avant et Après Paracentèse chez les Malades sans Béta-Bloquants Sersté et al. J Hepatol 2011;55:794-9.

24 Conclusions Chez les malades atteints de cirrhose et dascite réfractaire, lutilisation des béta- bloquants est associée à une mortalité élevée. Ces résultats suggèrent que les béta- bloquants ne doivent pas être administrés chez ces malades.

25

26 Hazard Ratio (95%CI) Class C of Child-Pugh Hepatocellular carcinoma Etiology of refractory ascites Treatment with beta-blockers Renal impairment 0,11 0, Hyponatremia 7.07 ( ) 1.76 ( ) 1.94 ( ) 2.61 ( ) 3.27 ( ) 2.57 ( )

27 How to Monitor Drug Treatment for Portal Hypertension? Estimation du Blocage Adrénergique Exercice Diminution de la Fréquence Cardiaque Concentration Plasmatique Prévention des Hémorragies Test à lIsoprénaline (CD25) Effets Hémodynamiques Gradient de Pression Débit Cardiaque Tests Hémodynamiques Non Invasifs

28 Comment Contrôler la Dose des Bêta-Bloquants ? Evaluation Du Blocage Bêta-Adrénergique Prévention des Hémorragies Effets Hémodynamiques ? ??

29 How to Monitor Drug Treatment for Portal Hypertension? Assessment of beta-blockade Physical exercise Persistent decrease in heart rate (excercise heart rate) following moderate physical excercise (climbing one flight of stairs). Cales et al. Br J Clin Pharmacol 1989;27:

30 Hemodynamic Effects of Beta-Blockers in Patients with Portal Hypertension Pression porte :decrease GPH :decrease Débit sanguin azygos :decrease Débit cardiaque :decrease Mean arterial pressure:no change Hepatic blood flow:no change Renal blood flow:no change Cerebral blood flow:no change

31 How to Monitor Drug Treatment for Portal Hypertension? Assessment of beta-blockade Isoprenaline test*- propranolol concentration No significant correlation between the decrease in HVPG and propranolol concentrations or CD25. *The dose of isoproterenol which increases the heart rate by 25 beats per minute i.e., CD25. Jiron et al. Eur J Clin Pharmacol 1985;28: Caujolle et al. Scand J Gastroenterol 1988;23: Bercoff et al. Hepatology 1984;3:451-3.

32 Récidives Hémorragiques et Modifications du Gradient de Pression Hépatique Récidives (%) Répondeurs 12/28 43 moins de 12 mm Hg - 9 Non Répondeurs 4/16 25 Cormick et al. J Hepatol 1998;28:

33 Première Hémorragie et Modifications du Gradient de Pression Hépatique Hémorragie Répondeurs 2/30 (7 %) moins de 12 mm Hg0/12 Réduction >20 %2/18(11 %) p=0,06 Non Répondeurs7/19(37 %) Merkel et al. Hepatology 2000;32:930-4.

34 Récidives hémorragiques et la Réponse du Gradient de Pression Hépatique Récidives Répondeurs1/13(8 %) moins de 12 mm Hg0/9 réduction >20 %1/4(25 %) Non répondeurs8/18(44 %) Villanueva et al. N Engl J Med 1996;334:

35 Causes des Hémorragies Digestives Hémorragie Insuffisance Hépatocellulaire Hypertension Portale Autres ? ?

36 Conclusions Chez les malades atteints de cirrhose et dascite réfractaire, lutilisation des béta- bloquants est associée à une mortalité élevée. Ces résultats suggèrent que les béta- bloquants ne doivent pas être administrés chez ces malades.


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