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La Carte dIdentité Génétique. Les Principes complexes mais simples du vivant.

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1 La Carte dIdentité Génétique

2 Les Principes complexes mais simples du vivant

3 Chaque fonction biologique dépend dun réseau de molécules Protéines Autres substances ou métabolites – Petites molécules : Glucides, acide gras, vitamines, acides aminés, ions... – Métaux et minéraux : Alu, Cu, Zn, Fe,Mg, Ca, Na , 1000, molécules par réseau

4 GATA-3 PLCB1 GRM5 mTOR ABCA1 PITPNC1 SNCA GRK5GRK2 autotaxin ENPP6 AGPAT5 sPLA2 PLA1 BIN1 PLD1 DGKBDGKH THEM2 PCTP ACHE CHAT MAT2BCUBN PLD1/2 PLD2 EDG2RhoA ROCK NFĸB1 GNAI GNA 12/13 IĸBIĸB PKCD IL-8 PDGF-B MGST2 EDG4EDG7PLA2 EDGsautotaxin SGPP2 ADCY2 PDEs ADCY2 PAM DRD2 D5 PPARγ PDGF PAP1 CYSLTR1/2 ATP10a MTRANXA1 APP SW PPARγ GNA 12/13 PSEN Alzheimer PXT Path 5 DHFR ANGPT2 HAS2 CD44

5 Chaque réseau est robustement régulé Le réseau comporte des molécules – activatrices – inhibitrices La quantité, donc lactivité, de chaque molécule du réseau sajuste selon létat de la fonction grâce à un système de régulation complexe Cette régulation permet de maintenir la fonction dans un état physiologique

6

7

8

9 Létat de base du réseau Un état = une proportion relative particulière des molécules Létat de base varie dun individu à lautre Ce qui explique la variation phénotypique normale et pathologique Diversité dans la normalité : ex différence de taille, pression artérielle, aptitude.... Diversité dans la pathologie : ex différence symptomatique, de sévérité, âge de début.....

10 La variation individuelle de létat de base dépend fortement de De lorthographe des gènes pour les protéines De lenvironnement physico-chimique pour les métabolites

11

12 X

13 X Variation Mono génique 5% de la variation normale et pathologique

14

15 Variation Multifactorielle ( G1 et G2 et G3 ET E1 ) ou ( G4 et G5 et G6 et G7 et G8 ET E2 et E3 ) ou ( G9 et G10 ET E4 )

16 Variation Multifactorielle ( G1 et G2 et G3 ET E1 ) ou ( G4 et G5 et G6 et G7 et G8 ET E2 et E3 ) ou ( G9 et G10 ET E4 ) 95% de la variation normale et pathologique

17 La plupart des maladies rares sont Monogéniques

18 100 patients atteints dune maladie commune 3 ont une forme Monogénique Ga ou Gb ou Gc 97 ont une forme Multifactorielle – Rarement purement polygénique sans environnement (Gi et Gj et Gk) – Le plus souvent polygénique avec environnement (G1 et G2 et G3) ET (E1) OU (G4 et G5 et G6 et G7 et G8) ET (E2 et E3) OU (G9 et G10) ET (E4)

19 résumé Gènes : les Allèles « programment » lactivité par la quantité Hérédité : en pratique – Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires – Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires – à cause du OU – Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) La Pléiotropie : une complexité bien utile Conséquences médicales et thérapeutiques – Lanalyse génétique globale permet didentifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori – Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique lexistence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents – Doù lère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

20 =SNP (Single Nucleotide Polymorphism)... A C T T T G A.... A T T T T G A... Genome sequence SNP and genes GENES

21 Gene Alleles Protein Activity Polymorphism

22 One Gene Several Alleles Protein Activity Polymorphism

23 One Gene Alleles Protein Activity Polymorphism 27% 10% 28% 15% 20% Frequency

24 GENETIC COMPLEXTY JKL…PQR

25 Population gene bar coding JKL…PQR

26 résumé Gènes : les Allèles « programment » lactivité par la quantité Hérédité : en pratique – Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires – Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires – à cause du OU – Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) La Pléiotropie : une complexité bien utile Conséquences médicales et thérapeutiques – Lanalyse génétique globale permet didentifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori – Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique lexistence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents – Doù lère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

27 1/2 ONE GENE = HEREDITARY

28 1/2 ONE GENE = HEREDITARY

29 1/2 ONE GENE = HEREDITARY

30 1/2 ONE GENE = HEREDITARY

31 1/2 ONE GENE = HEREDITARY

32 1/2 ONE GENE = HEREDITARY

33 1/2 ONE GENE = HEREDITARY

34 1/2 = 3% X X X X Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic

35 1/2 = 3% X X X X Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic

36 1/2 = 3% X X X X Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic

37 1/2 = 3% X X X X Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic

38 1/2 = 3% X X X X Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic

39 1/2 = 3% X X X X Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic

40 1/2 = 3% X X X X Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic

41 1/2 = 3% X X X X Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic

42 résumé Gènes : les Allèles « programment » lactivité par la quantité Hérédité : en pratique – Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires – Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires – à cause du OU – Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) La Pléiotropie : une complexité bien utile Conséquences médicales et thérapeutiques – Lanalyse génétique globale permet didentifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori – Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique lexistence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents – Doù lère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

43 100 patients atteints dune maladie commune 3 ont une forme Monogénique Ga ou Gb ou Gc 97 ont une forme Multifactorielle – Rarement purement polygénique sans environnement (Gi et Gj et Gk) – Le plus souvent polygénique avec environnement (G1 et G2 et G3) ET (E1) OU (G4 et G5 et G6 et G7 et G8) ET (E2 et E3) OU (G9 et G10) ET (E4)

44 résumé Gènes : les Allèles « programment » lactivité par la quantité Hérédité : en pratique – Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires – Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires – à cause du OU – Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) La Pléiotropie : une complexité bien utile Conséquences médicales et thérapeutiques – Lanalyse génétique globale permet didentifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori – Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique lexistence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents – Doù lère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

45 Fp ARN Protéines Primary function Fe RNA Protein Gène Elaborated function

46 Fp RNAs ProteinS Fonction primaire Fe Fp Fe Gene

47 Fp ARN Protéines Fonction primaire Fe Fp Fe

48 Fp ARN Protéines Fonction primaire Fe Fp Fe

49 Fp ARN Protéines Fonction primaire Fe Fp Fe

50 Fp ARN Protéines Fonction primaire Fe Fp Fe

51 Fp ARN Protéines Fonction primaire Fe Fp Fe

52 Fp ARN Protéines Fonction primaire Fe Fp Fe

53 Fp ARN Protéines Fonction primaire Fe Fp Fe

54 résumé Gènes : les Allèles « programment » lactivité par la quantité Hérédité : en pratique – Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires – Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires – à cause du OU – Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) La Pléiotropie : une complexité bien utile Conséquences médicales et thérapeutiques – Lanalyse génétique globale permet didentifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori – Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique lexistence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents – Doù lère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

55 Population gene bar coding JKL…PQR

56 JKL…PQR controls cases

57 JKL…PQR controls cases

58 JKL…PQR controls cases

59 JKL…PQR controls cases

60 JKL…PQR controls cases

61 JKL…PQR controls cases

62 JKL…PQR controls cases

63 JKL…PQR controls cases

64 JKL…PQR controls cases

65 JKL…PQR controls cases

66 Utilité de lanalyse génétique globale Identifier « TOUS » les gènes associés Déduire les réseaux perturbés sans connaitre les facteurs non génétiques Identifier les protéines cibles thérapeutiques 5% des protéines sont déjà ciblées par des médicaments déjà existants pour dautres indications : un des principes fondamentaux de la Pléothérapie

67 1000 malades 1000 contrôles Analyse Génétique Globale 500 à 1000 Gènes Associés réseaux perturbés

68 GATA-3 PLCB1 GRM5 mTOR ABCA1 PITPNC1 SNCA GRK5GRK2 autotaxin ENPP6 AGPAT5 sPLA2 PLA1 BIN1 PLD1 DGKBDGKH THEM2 PCTP ACHE CHAT MAT2BCUBN PLD1/2 PLD2 EDG2RhoA ROCK NFĸB1 GNAI GNA 12/13 IĸBIĸB PKCD IL-8 PDGF-B MGST2 EDG4EDG7PLA2 EDGsautotaxin SGPP2 ADCY2 PDEs ADCY2 PAM DRD2 D5 PPARγ PDGF PAP1 CYSLTR1/2 ATP10a MTRANXA1 APP SW PPARγ GNA 12/13 PSEN Alzheimer PXT Path 5 DHFR ANGPT2 HAS2 CD44

69 réseaux perturbés Cibles thérapeutiques potentielles Nouveaux médicaments Anciens médicaments

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71

72 Monothérapie peu efficace et toxique

73 résumé Gènes : les Allèles « programment » lactivité par la quantité Hérédité : en pratique – Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires – Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires – à cause du OU – Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) La Pléiotropie : une complexité bien utile Conséquences médicales et thérapeutiques – Lanalyse génétique globale permet didentifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori – Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique lexistence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents – Doù lère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

74 La Pléothérapie Identifier les réseaux perturbés ( analyse génétique) Identifier des mélanges de médicaments existant ( pléiotropie) – Plus efficaces car action multifactorielle – Moins toxiques car doses plus faibles de médicaments déjà approuvés – Économiques car médicaments existants

75 résumé Gènes : les Allèles « programment » lactivité par la quantité Hérédité : en pratique – Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires – Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires – à cause du OU – Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) La Pléiotropie : une complexité bien utile Conséquences médicales et thérapeutiques – Lanalyse génétique globale permet didentifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori – Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique lexistence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents – Doù lère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

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77 Efficacité clinique des pléomolécules séparées chez le Rat après 16 semaines de traitement

78 Efficacité clinique dun mélange de 7 pléomolécules diluées 7 fois chez le Rat après 4 semaines de traitement

79 résumé Gènes : les Allèles « programment » lactivité par la quantité Hérédité : en pratique – Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires – Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires – à cause du OU – Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) La Pléiotropie : une complexité bien utile Conséquences médicales et thérapeutiques – Lanalyse génétique globale permet didentifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori – Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique lexistence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents – Doù lère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

80 Sous type 1A B C Sous type 2 C D E F Sous type 3 C F H I J PLEOTHERAPIE Sous type 1 D G Sous type 2 D F G Sous type 3 G J

81 La carte didentité génétique seule pas dutilité pratique – Diagnostic prédictif – Pronostic prédictif – Théranostique : prédictif de la réponse au traitement – Seulement une probabilité si test ADN à cause de de lenvironnement – Prédiction plus fiable si multiplexée Protéines des réseaux détectables dans les fluides périphériques Gènes pour les protéines non détectables dans les fluides Autre facteurs dés qu ils sont connus


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