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Ladaptation à la haute altitude De crise en crise …jusquau Nirvana ! Jean-Paul Richalet, Université Paris 13.

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1 Ladaptation à la haute altitude De crise en crise …jusquau Nirvana ! Jean-Paul Richalet, Université Paris 13

2 La problématique: sadapter Survivre, vivre, se reproduire dans une environnement qui change: - environnement naturel vs -environnement extrême Titan Floride Vézelay Everest Paris

3 Environnement naturel = Espace habituel Les modifications locales du milieu entraînent des réactions physiologiques/comportementales. Ces réactions passent inaperçues et sont considérées comme NATURELLES Lhoméostasie est facilement conservée

4 Environnement extrême, hostile = Espace inhabituel En réponse aux sollicitations du milieu, l'organisme développe des mécanismes d' ADAPTATION pour : - conserver une activité quasi-normale - conserver une autonomie satisfaisante - au minimum, survivre Le maintien de lhoméostasie nécessite des mécanismes de régulation très efficaces

5 Environnement extrême = Espace inhabituel* * létal * adaptation possible - niveau CULTUREL - niveau PHYSIOLOGIQUE - niveau GÉNÉTIQUE * Notion variable selon les espèces (voir extrèmophiles)

6 ESPACE HABITUEL ESPACE LETAL (survie ?)

7 Adaptation à un environnement inhabituel : NIVEAU CULTUREL ADAPTATION TECHNOLOGIQUE : Pas de tentative pour adapter l'organisme humain à l'environnement L'objectif est de SOUSTRAIRE l'homme aux effets de l'environnement, grâce à un environnement TAMPON

8 Exemples pour laltitude Ascension avec bouteille doxygène Oxygénation des dortoirs dans les mines chiliennes en haute altitude Collahuasi

9 Adaptation à un environnement inhabituel : NIVEAU CULTUREL, TECHNOLOGIQUE ENVIRONNEMENT DE SUBSTITUTION HABIT HABITACLE HABITAT Coût croissant

10 HABIT

11 HABITACLE

12 HABITAT

13 Adaptation à un environnement inhabituel : NIVEAU PHYSIOLOGIQUE MISE EN JEU DE MÉCANISMES D' ACCLIMATATION Objectif : recréer au niveau cellulaire un environnement similaire à l'environnement habituel Caractéristiques : les mécanismes mis en jeu disparaissent quand l'individu est soustrait à l'environnement hostile

14 Lenvironnement de haute altitude Le Mont Blanc 4807 m

15 Everest face nord Arête terminale de lEverest 8848 m

16 Trekking Tour des Annapurnas 5416 m

17 Populations vivant en haute altitude - Himalaya Karakoram 3500 - 5000 m

18 DEFINITION BIOLOGIQUE DE L'ALTITUDE 8848 m Très haute altitude 5500 m Haute altitude 2000 m Moyenne altitude Basse altitude 1000 m vie impossible ? vie permanente impossible effets ressentis au repos pas d'effet effets sur la performance maximale effets sur la performance sous - maximale PaO 2 = 30 mmHg !

19 HYPOXIAHYPOXIA Central Peripheral Autonomous nervous system Ventilatory musclesCardiovascularsystem Respiratorysystem Erythropoietin O 2 transport capacity Alveolar hypophaseRespiratorysystem mediators vasomotricity hemostasis cell proliferation cap. permeability Cardiovascularsystem vasomotricity pulmonary systemic adrenal cortex (18-OHase) kidney (1 -OHase) lung ( conv. enz.) ( conv. enz.) heart aldosterone vit-D3 angio II ANP Water / electrolytes PO4 / Ca / Ca metabolism metabolism Aerobic metabolism Aerobic metabolism Anaerobic metabolism All cells Detection of hypoxia O 2 - sensors involved in a regulation loop concerning O 2 transport pseudo O 2 - sensors NOT involved in a regulation loop concerning O 2 transport Chemoreceptorserythropoietin producing cells PneumocytesPII Smooth muscle musclecellsEndothelialcells Secreting cells with/without O 2 sensitive enzyme HIF 1, VEGF, NO, EPO, etc...

20 Consommationdoxygène PAO 2 PtO 2 =cte Ventilation pulmonaire : CONVECTION CONVECTION Transfert alvéolo-capillaire en oxygène : DIFFUSION Transport de loxygène par le sang : CONVECTION Diffusion de loxygène vers les tissus : DIFFUSION Cœur gauche Cœur droit cellule Production d énergie aérobie

21 Chemosensitivity to hypoxia: sensory transduction in the carotid body O2O2 O2O2 O2O2 Blood vessel Ca 2+ influx Glomus cell Nerve ending to CNS 1 2 5 3 1. Oxygen detection 2. Na and Ca action potential (Ca influx) 3. Rise in cytosolic Ca 4. Transmitter release 5. Increase of firing in afferent fibers From Lopez-Barneo et al., NIPS, 1993 2 4

22 Test à leffort en hypoxie: FIO 2 =11,5%, puissance 30% VO 2 max

23 Fréquence cardiaque au repos et à l exercice en hypoxie aiguë et chronique: désensibilisation des récepteurs adrénergiques 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Fréquence cardiaque (b/min) 0123456789 Altitude (km) maximal, aigu maximal, chronique repos, aigu repos, chronique

24 -AR Gs Gi GsGi Adenylate cyclase AMPc A1 M2 norepinephrine adenosineacetylcholine - -+ + - + - + I K Ach, Ado I Tl I F I Ca Myocyte cell membrane cytosol From: Lerman and Belardinelli, Circulation, 1991 and Favret and Richalet, 2007

25 Concentration d hémoglobine en fonction de l altitude et de la durée du séjour 200040006000 8 sem 4 sem 2 sem 1 sem SL 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Hémoglobine (g/100 ml) Altitude (m) 4 sem

26 Evolution de la concentration sérique d EPO et du nb de globules rouges au cours d un séjour à 4350 m. 01234567 Globules rouges EPO Temps (jours) 10 500 mU/mL

27 Activation de divers gènes et de boucles réflexes = Réaction contre lhypoxie Desensibilisation de récepteurs = Protection contre lhyperactivation HYPOXIE Processus dupregulation Processus de downregulation « Etat dactivation » « Etat de résistance »

28 Adaptation à un environnement inhabituel : NIVEAU GÉNÉTIQUE LES MÉCANISMES D' ADAPTATION SONT INSCRITS DANS LE PATRIMOINE GÉNÉTIQUE DE L' INDIVIDU. ILS PERMETTENT UNE ACTIVITÉ NORMALE POUR L' ESPÈCE CONSIDÉRÉE ENVIRONNEMENT NATUREL = COÛT NUL

29 Evolution de la FIO 2 atmosphérique Berner, Robert A. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 10955-7

30 Quelques exemples de stratégies dadaptation à l hypoxie d altitude: du lama de lAltiplano... à l oie cendrée de lHimalaya

31 Déplacements des camélidés depuis leur origine En marron : régions où l altitude est supérieure à 3000 m Lama, alpaca: forte affinité de lhémoglobine pour loxygène

32 Adaptation embryonnaire Oiseaux: –Modification de la perméabilité de la coquille d œuf: »Baisse jusqu' à 2800m, pour préserver l eau »Augmente au delà de 2800m, pour préserver l oxygène Le meilleur compromis possible face à deux contraintes vitales

33 Le yak ou yack (Poephagus grunniens) Pas d hypertension artérielle pulmonaire Caractère autosomique dominant Animal croisement Pres. Art. Pulm. Rés. Pulm. Vache271,92 Yak200,58 Dzo Vache x yak210,79 Stol Dzomo x taureau251,46 Gar Dzomo x yak252,53 Anand et al., Thorax, 1986

34 Le pika (Ochona curzoniae) Rongeur des hauts plateaux tibétains et du Qinghai (présent depuis 37 millions d années) Présente des caractéristiques adaptatives à la haute altitude: pas dHTAP, pas de polyglobulie Pap VD/VG+S Hb e/d mast. TGF Pika +5 mmHg 0,22 = 9 % - - Rat +19 mmHg 0,45 ++ 27 % ++ ++ Ge et al., Am J Physiol, 1998

35 L oie cendrée de l Himalaya (Anser indicus) N augmente pas plus son débit cérébral en hypoxie quune espèce non adaptée (économie) Le contenu artériel en O 2 est plus élevé: –Hb légèrement plus élevée –P 50 plus basse (affinité standard augmentée) –Effet Bohr plus utilisé: pH plus alcalin Faraci et al., Am J Physiol, 1984

36 Poules de basse et haute altitude au Pérou Poules de basse altitudePoules de haute altitude en haute altitude en haute altitude difficilefacile élevéefaible bassehaute (P 50 = 35-55)(P 50 =28-34) Reproduction Couvaison Mortalité par MCM Affinité Hb* inositol hexaphosphate* due à une différence de réponse de Hb à son régulateur allostérique, l inositol hexaphosphate (IHP) substitution d un acide-aminéLa substitution d un acide-aminé sur la chaîne peut modifier la conformation spatiale d un site de fixation ou de régulation allostérique F. León-Velarde et al., 1999

37 Au total, pour ladaptation génétique à laltitude… Les stratégies sont variées Les points d impact les plus importants sont: –l affinité de l hémoglobine: augmentée –La polyglobulie: absente –la vasoconstriction pulmonaire hypoxique: absente Le « dessein » est une économie d énergie

38 Coût de l'adaptation Culturel HABIT Génétique (=0) HABITACLE HABITAT Physiologique AIGU CHRONIQUE Coût croissant

39 Adaptation à l'environnement Deux types de stratégies : 1. Soustraire l'organisme en entier ou chaque cellule à l'environnement en interposant, par des processus technologiques ou physiologiques, un environnement tampon, de substitution. 2. "Accepter" l'environnement en développant, sous sa pression, ou utilisant des caractéristiques génétiques favorables à la vie dans cet environnement.

40 Crises vers le Nirvana ? Des manifestations pathologiques témoignent dune acclimatation / adaptation incomplète à lenvironnement hypoxique

41 Pathologie aiguë de haute altitude MAM OPHA OCHA OLHA

42 Pathologie chronique de haute altitude Mal chronique des montagnes (Maladie de Monge) : Polyglobulie sévère… Ht = 85% Hypertension artérielle pulmonaire Physiopathologie: Perte dacclimatation à lhypoxie chronique Hypoventilation nocturne Défaut de contrôle de la ventilation Hypoxémie Hyperstimulation de lérythropoïèse

43 Le passage dun état donné dadaptation à un autre Culturel Physiologique Génétique est mimé lors de crises successives : mal aigu et mal chronique des montagnes La résolution de chaque crise traduit un niveau supérieur dadaptation:. le natif du NM acclimaté à laltitude ne souffre plus de MAM. lespèce adaptée à la vie en altitude ne présente plus de polyglobulie

44 Coût de l'adaptation Culturel HABIT Génétique (=0) HABITACLE HABITAT Physiologique AIGU CHRONIQUE Coût croissant MAM MCM

45 Létude des crises ou phases transitoires nous permet de mieux comprendre les mécanismes dadaptation Contrôle de la ventilation: –Son évolution dans le temps dexposition: acclimatation –Sa variabilité individuelle intra-espèce (MAM, MCM) –Sa variabilité inter-espèces (lama, homme) La vasomoticité pulmonaire: –Sa variabilité individuelle intra-espèce (OPHA, HTAP chronique) –Sa variabilité inter-espèces (rat, pika, yak)

46 Létude des crises ou phases transitoires nous permet de mieux comprendre les mécanismes dadaptation (suite) Lérythropoïèse: –Sa variabilité individuelle intra-espèce (MCM ou natif HA normal - Tibet/Altiplano, réponse individuelle de lEPO) –Sa variabilité inter-espèces (rat, souris, homme, lama, pika) Le transfert tissulaire de loxygène: –Modifications de la capillarisation musculaire, de la myoglobine, du métabolisme Les fonctions supérieures: –Tâches simples et tâches complexes: adaptation des stratégies cognitives ?

47 En route vers le Nirvana !


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