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Ladaptation à la haute altitude De crise en crise …jusquau Nirvana ! Jean-Paul Richalet, Université Paris 13.

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1 Ladaptation à la haute altitude De crise en crise …jusquau Nirvana ! Jean-Paul Richalet, Université Paris 13

2 La problématique: sadapter Survivre, vivre, se reproduire dans une environnement qui change: - environnement naturel vs -environnement extrême Titan Floride Vézelay Everest Paris

3 Environnement naturel = Espace habituel Les modifications locales du milieu entraînent des réactions physiologiques/comportementales. Ces réactions passent inaperçues et sont considérées comme NATURELLES Lhoméostasie est facilement conservée

4 Environnement extrême, hostile = Espace inhabituel En réponse aux sollicitations du milieu, l'organisme développe des mécanismes d' ADAPTATION pour : - conserver une activité quasi-normale - conserver une autonomie satisfaisante - au minimum, survivre Le maintien de lhoméostasie nécessite des mécanismes de régulation très efficaces

5 Environnement extrême = Espace inhabituel* * létal * adaptation possible - niveau CULTUREL - niveau PHYSIOLOGIQUE - niveau GÉNÉTIQUE * Notion variable selon les espèces (voir extrèmophiles)

6 ESPACE HABITUEL ESPACE LETAL (survie ?)

7 Adaptation à un environnement inhabituel : NIVEAU CULTUREL ADAPTATION TECHNOLOGIQUE : Pas de tentative pour adapter l'organisme humain à l'environnement L'objectif est de SOUSTRAIRE l'homme aux effets de l'environnement, grâce à un environnement TAMPON

8 Exemples pour laltitude Ascension avec bouteille doxygène Oxygénation des dortoirs dans les mines chiliennes en haute altitude Collahuasi

9 Adaptation à un environnement inhabituel : NIVEAU CULTUREL, TECHNOLOGIQUE ENVIRONNEMENT DE SUBSTITUTION HABIT HABITACLE HABITAT Coût croissant

10 HABIT

11 HABITACLE

12 HABITAT

13 Adaptation à un environnement inhabituel : NIVEAU PHYSIOLOGIQUE MISE EN JEU DE MÉCANISMES D' ACCLIMATATION Objectif : recréer au niveau cellulaire un environnement similaire à l'environnement habituel Caractéristiques : les mécanismes mis en jeu disparaissent quand l'individu est soustrait à l'environnement hostile

14 Lenvironnement de haute altitude Le Mont Blanc 4807 m

15 Everest face nord Arête terminale de lEverest 8848 m

16 Trekking Tour des Annapurnas 5416 m

17 Populations vivant en haute altitude - Himalaya Karakoram m

18 DEFINITION BIOLOGIQUE DE L'ALTITUDE 8848 m Très haute altitude 5500 m Haute altitude 2000 m Moyenne altitude Basse altitude 1000 m vie impossible ? vie permanente impossible effets ressentis au repos pas d'effet effets sur la performance maximale effets sur la performance sous - maximale PaO 2 = 30 mmHg !

19 HYPOXIAHYPOXIA Central Peripheral Autonomous nervous system Ventilatory musclesCardiovascularsystem Respiratorysystem Erythropoietin O 2 transport capacity Alveolar hypophaseRespiratorysystem mediators vasomotricity hemostasis cell proliferation cap. permeability Cardiovascularsystem vasomotricity pulmonary systemic adrenal cortex (18-OHase) kidney (1 -OHase) lung ( conv. enz.) ( conv. enz.) heart aldosterone vit-D3 angio II ANP Water / electrolytes PO4 / Ca / Ca metabolism metabolism Aerobic metabolism Aerobic metabolism Anaerobic metabolism All cells Detection of hypoxia O 2 - sensors involved in a regulation loop concerning O 2 transport pseudo O 2 - sensors NOT involved in a regulation loop concerning O 2 transport Chemoreceptorserythropoietin producing cells PneumocytesPII Smooth muscle musclecellsEndothelialcells Secreting cells with/without O 2 sensitive enzyme HIF 1, VEGF, NO, EPO, etc...

20 Consommationdoxygène PAO 2 PtO 2 =cte Ventilation pulmonaire : CONVECTION CONVECTION Transfert alvéolo-capillaire en oxygène : DIFFUSION Transport de loxygène par le sang : CONVECTION Diffusion de loxygène vers les tissus : DIFFUSION Cœur gauche Cœur droit cellule Production d énergie aérobie

21 Chemosensitivity to hypoxia: sensory transduction in the carotid body O2O2 O2O2 O2O2 Blood vessel Ca 2+ influx Glomus cell Nerve ending to CNS Oxygen detection 2. Na and Ca action potential (Ca influx) 3. Rise in cytosolic Ca 4. Transmitter release 5. Increase of firing in afferent fibers From Lopez-Barneo et al., NIPS,

22 Test à leffort en hypoxie: FIO 2 =11,5%, puissance 30% VO 2 max

23 Fréquence cardiaque au repos et à l exercice en hypoxie aiguë et chronique: désensibilisation des récepteurs adrénergiques Fréquence cardiaque (b/min) Altitude (km) maximal, aigu maximal, chronique repos, aigu repos, chronique

24 -AR Gs Gi GsGi Adenylate cyclase AMPc A1 M2 norepinephrine adenosineacetylcholine I K Ach, Ado I Tl I F I Ca Myocyte cell membrane cytosol From: Lerman and Belardinelli, Circulation, 1991 and Favret and Richalet, 2007

25 Concentration d hémoglobine en fonction de l altitude et de la durée du séjour sem 4 sem 2 sem 1 sem SL Hémoglobine (g/100 ml) Altitude (m) 4 sem

26 Evolution de la concentration sérique d EPO et du nb de globules rouges au cours d un séjour à 4350 m Globules rouges EPO Temps (jours) mU/mL

27 Activation de divers gènes et de boucles réflexes = Réaction contre lhypoxie Desensibilisation de récepteurs = Protection contre lhyperactivation HYPOXIE Processus dupregulation Processus de downregulation « Etat dactivation » « Etat de résistance »

28 Adaptation à un environnement inhabituel : NIVEAU GÉNÉTIQUE LES MÉCANISMES D' ADAPTATION SONT INSCRITS DANS LE PATRIMOINE GÉNÉTIQUE DE L' INDIVIDU. ILS PERMETTENT UNE ACTIVITÉ NORMALE POUR L' ESPÈCE CONSIDÉRÉE ENVIRONNEMENT NATUREL = COÛT NUL

29 Evolution de la FIO 2 atmosphérique Berner, Robert A. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96,

30 Quelques exemples de stratégies dadaptation à l hypoxie d altitude: du lama de lAltiplano... à l oie cendrée de lHimalaya

31 Déplacements des camélidés depuis leur origine En marron : régions où l altitude est supérieure à 3000 m Lama, alpaca: forte affinité de lhémoglobine pour loxygène

32 Adaptation embryonnaire Oiseaux: –Modification de la perméabilité de la coquille d œuf: »Baisse jusqu' à 2800m, pour préserver l eau »Augmente au delà de 2800m, pour préserver l oxygène Le meilleur compromis possible face à deux contraintes vitales

33 Le yak ou yack (Poephagus grunniens) Pas d hypertension artérielle pulmonaire Caractère autosomique dominant Animal croisement Pres. Art. Pulm. Rés. Pulm. Vache271,92 Yak200,58 Dzo Vache x yak210,79 Stol Dzomo x taureau251,46 Gar Dzomo x yak252,53 Anand et al., Thorax, 1986

34 Le pika (Ochona curzoniae) Rongeur des hauts plateaux tibétains et du Qinghai (présent depuis 37 millions d années) Présente des caractéristiques adaptatives à la haute altitude: pas dHTAP, pas de polyglobulie Pap VD/VG+S Hb e/d mast. TGF Pika +5 mmHg 0,22 = 9 % - - Rat +19 mmHg 0, % Ge et al., Am J Physiol, 1998

35 L oie cendrée de l Himalaya (Anser indicus) N augmente pas plus son débit cérébral en hypoxie quune espèce non adaptée (économie) Le contenu artériel en O 2 est plus élevé: –Hb légèrement plus élevée –P 50 plus basse (affinité standard augmentée) –Effet Bohr plus utilisé: pH plus alcalin Faraci et al., Am J Physiol, 1984

36 Poules de basse et haute altitude au Pérou Poules de basse altitudePoules de haute altitude en haute altitude en haute altitude difficilefacile élevéefaible bassehaute (P 50 = 35-55)(P 50 =28-34) Reproduction Couvaison Mortalité par MCM Affinité Hb* inositol hexaphosphate* due à une différence de réponse de Hb à son régulateur allostérique, l inositol hexaphosphate (IHP) substitution d un acide-aminéLa substitution d un acide-aminé sur la chaîne peut modifier la conformation spatiale d un site de fixation ou de régulation allostérique F. León-Velarde et al., 1999

37 Au total, pour ladaptation génétique à laltitude… Les stratégies sont variées Les points d impact les plus importants sont: –l affinité de l hémoglobine: augmentée –La polyglobulie: absente –la vasoconstriction pulmonaire hypoxique: absente Le « dessein » est une économie d énergie

38 Coût de l'adaptation Culturel HABIT Génétique (=0) HABITACLE HABITAT Physiologique AIGU CHRONIQUE Coût croissant

39 Adaptation à l'environnement Deux types de stratégies : 1. Soustraire l'organisme en entier ou chaque cellule à l'environnement en interposant, par des processus technologiques ou physiologiques, un environnement tampon, de substitution. 2. "Accepter" l'environnement en développant, sous sa pression, ou utilisant des caractéristiques génétiques favorables à la vie dans cet environnement.

40 Crises vers le Nirvana ? Des manifestations pathologiques témoignent dune acclimatation / adaptation incomplète à lenvironnement hypoxique

41 Pathologie aiguë de haute altitude MAM OPHA OCHA OLHA

42 Pathologie chronique de haute altitude Mal chronique des montagnes (Maladie de Monge) : Polyglobulie sévère… Ht = 85% Hypertension artérielle pulmonaire Physiopathologie: Perte dacclimatation à lhypoxie chronique Hypoventilation nocturne Défaut de contrôle de la ventilation Hypoxémie Hyperstimulation de lérythropoïèse

43 Le passage dun état donné dadaptation à un autre Culturel Physiologique Génétique est mimé lors de crises successives : mal aigu et mal chronique des montagnes La résolution de chaque crise traduit un niveau supérieur dadaptation:. le natif du NM acclimaté à laltitude ne souffre plus de MAM. lespèce adaptée à la vie en altitude ne présente plus de polyglobulie

44 Coût de l'adaptation Culturel HABIT Génétique (=0) HABITACLE HABITAT Physiologique AIGU CHRONIQUE Coût croissant MAM MCM

45 Létude des crises ou phases transitoires nous permet de mieux comprendre les mécanismes dadaptation Contrôle de la ventilation: –Son évolution dans le temps dexposition: acclimatation –Sa variabilité individuelle intra-espèce (MAM, MCM) –Sa variabilité inter-espèces (lama, homme) La vasomoticité pulmonaire: –Sa variabilité individuelle intra-espèce (OPHA, HTAP chronique) –Sa variabilité inter-espèces (rat, pika, yak)

46 Létude des crises ou phases transitoires nous permet de mieux comprendre les mécanismes dadaptation (suite) Lérythropoïèse: –Sa variabilité individuelle intra-espèce (MCM ou natif HA normal - Tibet/Altiplano, réponse individuelle de lEPO) –Sa variabilité inter-espèces (rat, souris, homme, lama, pika) Le transfert tissulaire de loxygène: –Modifications de la capillarisation musculaire, de la myoglobine, du métabolisme Les fonctions supérieures: –Tâches simples et tâches complexes: adaptation des stratégies cognitives ?

47 En route vers le Nirvana !


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