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Coinfections VIH – HCV - HBV Dr Hugues AUMAÎTRE Maladies Infectieuses et Tropicales CH PERPIGNAN.

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1 Coinfections VIH – HCV - HBV Dr Hugues AUMAÎTRE Maladies Infectieuses et Tropicales CH PERPIGNAN

2 EPIDEMIOLOGIE HCV

3 Prevalence Coinfection VIH/VHC (1685/4957 patients = 33.9%) Sud: 623 = 44,9 % Nord: 346 = 24,5 % Centrale: 280 = 22,9 % Est: 412 = 47,7 % % séro

4 Prévalence de la co-infection VIH/VHC HIV HIV HIV HIV HIV+

5 VHC et UDIV Proportion de jeunes UDIV infectés par le VHC en fonction de la durée dexposition (n=557) Diaz T et al. Am J Public Health. 2001;91: Van Beck I et al. B Med J. 1998;18:S11-S19. Incidence : ~6%-30%/an

6 116 NN de mère anti-VHC positives 3 VIH HCV - 36 % 0 % Zanetti et al, Lancet 1995,345, Transmission verticale

7 p=0.01 HCV RNA (médiane 10 3 copies/mL) Hershow et al, J Infect Dis, 1997, 176, Transmission verticale NN mères coinfectée VIH/VHC

8 VHC aiguë chez les homosexuels en GB Not parenteral (IVDU) transmission LE VHC est une MST ! CROI 2006 – Danta M et al., Abstract 86

9 Pratiques sexuelles « à haut risque » Cases n = 52 Controls n = 63 0 * p = 0, Group sex passive UAI Insertive UAI Receptive fisting Insertive fisting ** * * * 88 % 52 % % participating (12 months) Transmission sexuelle du VHC. CROI 2006 – Danta M et al., Abstract 86 Other RF Drugs Nb partners Sex toys 111 cas Cas-témoin

10 Analyse phylogénétique : 93 séquences E1/E2 Plusieurs souches différentes du VHC. La dynamique de la population virale suggère une augmentation évidente du taux de transmission, comme de la co-circulation de multiples sous- types. Le plus large clade a affecté 43 cas CROI 2006 – Danta M et al., Abstract 86

11 No. = 917 (hommes 69%, UDIV 89%) HCV RNA et génotypes chez les patients coinfectés Pérez-Olmeda et al. AIDS 2002;16:493. Génotype: Non influencé par linfection VIH HCV RNA plus élevé chez les VIH+

12 IMPACT VIH HCV

13 Influence VIH sur HCV CV HCV ( 2 à 8) => transmission (sexe, MF) Fibrose plus rapide (14 7 ans) Fibrose plus fréquente (x 2 à 5) H cholestasiante et fibrosante Autres FDR + fréquents chez co-infecté (tabac, OH, stéatose, médic) VHC responsable 30% décès Rapport experts VIH, 2006

14 Fréquence de récurrence de virémie VHC chez les VIH-1+ VHC avec contrôle initial spontané de l'infection 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 VIH- VIH % sustained control of HCV Jours n = 25 p = 0,0257 n = 16 Perte du contrôle spontané du VHC chez les patients VIH-1+ CROI Kim A et al., Abstract 84 HAART + tôt PCR HCV /an ?

15 Fibrose minime chez le co-infecté VIH-VHC :un risque de progression non négligeable ! Sulkowski M., CROI 2005, Abs. 121 n = ou 4 Score dIshak de fibrose sur B Modifications du score dIshak de fibrose entre B1 et B Score dIshak de fibrose à B2 pour les cas où B1 1 % % % des patients avec F1 ont score de > 2 points en 3 ans B1, B2 : Biopsie 1, Biopsie 2

16 Progression de la fibrose p = 0,004p = 0,041p = 0,005 IshFU/an n = 100 p = 0,89 CD4 < 500 CD4 > 500 Braü N et al, J Hepatol, 2006; 44: 47-55

17 Progression plus rapide vers le carcinome hépatocellulaire chez les patients VIH-VHC co-infectés Etude rétrospective, , 15 centres (USA, Canada) Bräu N, IAS Abs. TuPe1.1C17 VIH+ / VHC+ (n = 41) VHC+ (n = 119) p Durée médiane infection VHC (ans) 26 (n = 30)35 (n = 62)< 0,001 Age moyen (ans)5261< 0,001 AFP, ng/ml (médiane) ,002 Alcoolisme (%)49 (n = 39)71 (n = 100)0, Caractéristiques au diagnostic du carcinome hépato-cellulaire

18 Insuffisance hépatique terminale : Chronique dune épidémie annoncée Miro J, IAS 2005, Abs. TuFo0303 Nombre estimé de patients Europe Ouest Amérique du Nord VIH Co-infectés VHC33 % 28 % Co-infectés VHB 9 % avec cirrhose hépatique dont candidats à transplantation hépatique

19 Devenir VIH – VHC ( n = 53) VIH ( n = 387) Risque Relatif ( IC 95%) Valeur p Hépatite aiguë (%) Incidence (%PA) Avant ARV multiples Après ARV multiples 39,6 13,89 6,78 17,87 16,3 6,39 10,41 7,22 2,769 (1,65 – 4,64) 1,083 (0,12-9,47) 3,338 (1,93 -5,77) 0,0001 0,94 <0,0001 % patients ARN VIH non détectable fin étude76,7%74,9%1,105 (0,52 -2,34)0,8 % patients augmentation CD4 100x10 6 /l fin étude % patients augmentation CD4 200x10 6 /l fin étude 57,1 38, ,7 1,0 ( 0,51 -1,96) 0,957 (0,49 -1,88) 1,00 0,90 % patients avec rechute virologique VIH39,535,21,084 (0,56 – 2,09)0,81 % patients ayant développés une infection opportuniste Incidence (%PA) 39,6 21,16 20,9 13,291,826 (0,74 – 4,52)0,10 Taux de mortalité ( %PA) Avant ARV multiples Après ARV multiples 7,94 13,56 4,70 9,74 35,15 7,97 0,781 (0,43 -1,43) 0,465 (0,11 -2, 00) 0,500 (0,20 -1,25) 0,42 0,30 0,14 Devenir des patients VIH avec ou sans co-infection VHC Hung, International journal of STD & AIDS 2005; 16: 42-48

20 Evolution plus rapide vers SIDA ? ,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Years from HIV-seroconversion VIH + VHC + VIH + VHC - M. Dorrucci et al, AIDS 2004, 18:2313–2318 AIDS Hazard functions ARV plus tard si HCV + ?

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22 Traitements ARV et coinfection

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28 HAART et morbidité hépatique 157 patients hémophiles VHC+ (dont 82 VIH+) suivis prospectivement depuis 1978 Survie sans affection hépatique terminale (ESLD) : CROI 2006 – Scillo et al, Abstract 886 HIV + HAART HIV + non HAART HIV- groupecensures Durée infection VHC (années) Survie sans ESLD NS

29 % EEH chez les patients co- infectés 0 PIMixedBPINRTIOVERALL % patient with LEE NNRTI Drug class p = 0,026 p = 0,004 p = 0, ,44 13,82 16,88 6,28 14,87 CROI 2006 – Benhamou Y et al., Abstract 88

30 Impact HCV sur HAART Hépatotoxicité (2 à 20 % anomalies transa) Hépatotoxicité si HCV +: - immuno-allergique - toxicité directe - restauration immunitaire - stéato-hépatite Adaptation posologique si cirrhose (STP) Attention aux INNTI Rapport experts VIH, 2006

31 Interactions HAART et antiviraux HCV Ne pas associer Ribavirine etddI d4T Surveiller NFS si Ribavirine + AZT Rapport experts VIH, 2006

32 DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE HCV Sérologie systématique + retester si 1ère génération Tests PCR (TMA, tps réel): - séro + - ALAT et séro - Génotypage plutôt que sérotypage Mesure CV quanti, avant traitement Rapport experts VIH, 2006

33 EVALUATION DE LA FIBROSE Biologie « standard » « peut se faire par PBH ou par techniques non invasives » pour: - discuter traitement - diagnostiquer cirrhose - recherche autres causes (PBH) - suivre évolution (élastométrie) Indication au traitement si A2 F2 Rapport experts VIH, 2006

34 (vs 77% monoinfecté)

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36 Fibroscan patients VIH-VHC 72 patients VIH-VHC : Fibroscan et PBH F0-F1 : 38,9 % ; F2 : 30,6 % ; F3 : 6,9 % ; F4 : 23,6 % De Ledinghen V et al. J AIDS 2006 Elasticité pour chaque stade de fibrose AUROC pour différents stades de fibrose Elasticity (KPa) Metavir fibrosis score 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 00,20,40,60, Specificity Sensitivity F01 versus F234 F012 versus F34 F0123 versus F4

37 TRAITEMENTS ANTI-HCV

38 Indications du traitement Objectif: PCR HCV négative à M6 post TTT Hépatite aiguë: début si ARN HCV + à M3 Hépatite chronique: histo (F> 1ou A>2 F) géno 2 ou 3 géno 1 et CV< UI cryoglobulinémie Contre-indication si cirrhose décompensée Rapport experts VIH, 2006

39 Bénéfice histologique malgré labsence de réponse virologique au traitement anti-VHC Patients avec fibrose/cirrhose et biopsie avant et après traitement Evaluation par score Ishak modifié Réponse histologique : 2 points de lindex dactivité histologique Lissen E, IAS Abs.TuPe1.1C21 RVP + RVP - Réponse Histologique (%) PegIFN + RBV (n = 22) PegIFN (n = 20) IFN + RBV (n = 22) % (40) 58 % 40 % (25) 33 % 100 % (12) 33 % n= 134

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42 Sanchez Tapias, AASLD 2004

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44 Facteurs de réponse au traitement Génotype 2 ou 3 CV HCV < UI/ml Pas de cirrhose Age < 40 ans ALAT > 3N Pas dalcool Réponse histo et progression dépend réponse viro Rapport experts VIH, 2006 Pas dimpact de CD4

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46 Stratégies de traitement Si sans ARV:- attention baisse CD4 - démarrer ARV dès 350 CD4 Si traité par ARV: - éviter certains ARV - optimiser posologies - au moins 48 semaines ( géno) Rapport experts VIH, 2006

47 Stratégies (2) PCR à J0, S4, S12, S24 Mêmes définitions de réponse CV précoce: VPN de CV à S12 (>95%) VPP de CV à S4 (85%) PCR à 1 ou 2 ans ? Poursuite du traitement si CV + ? (transa ?) Evaluation de la fibrose résiduelle en fin de ttt Rapport experts VIH, 2006

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50 Echec de traitement « faux non-répondeurs »: ne pas différer un retraitement à pleine dose (stade préliminaire des IP /HCV) « vrais non-répondeurs »: nouveau schéma si F 2 amantadine dose PEG-IFN « antifibrosant » si F 3 (dans essais) rechuteurs: retraitement avec durée (rôle de ARN précoce) Rapport experts VIH, 2006

51 VHC : traitement suspenseur NR bithérapie Peg-IFN-α2b 0,5-1µg/kg/sem n = 180 Observation n = mois PBH 159pts Score de fibrose Ishak Diminution > 1log ARN VHC Négatif (PCR) 62 % 8 % EASL 2006 – S. Kaiser et al abstract 584

52 Suivi du traitement « Tous les efforts doivent être réalisés pendant le traitement pour maintenir les doses optimales dIFN er RBV » « Prise en charge psychologique qui doit être mise en place chaque fois que nécessaire » « il est souhaitable de communiquer au patient un numéro de téléphone où un membre de léquipe soignante pourra être joint en cas de besoin » Rapport experts VIH, 2006

53 RBV PEG IFN Qualité de vie

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55 Optimiser ladhérence Evaluation du patient (psycho + sociale + entourage) Description précise du schéma de traitement: doses, durée, interruptions, points dévaluation Education thérapeutique Prévoir, détecter et traiter les effets secondaires Consultations hebdomadaires avec alternance acteurs

56 Le traitement ne peut se concevoir que « à la carte » avec un monitoring personnalisé et rapproché.

57 SITUATIONS PARTICULIERES

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59 Traitement de linfection VHC aiguë par PegIFNα-2b + ribavirine chez les patients VIH 50 patients VIH+ avec infection aiguë VHC ARN VHC restant + à S12 : 27/38 Tous Patients (n = 27) Génotype 1 (n = 20) Génotype non-1 (n = 4) S48 S24 Réponse virologique (%) %65 % 100 % 59 % 55 % Nelson M, IAS Abs. TuPe1.1C10 135

60 Stéatose hépatique comparée chez les patients infectés par le VHC coinfectés ou non par le VIH 92 VIH-VHC /- 7 ans IMC 25 +/- 4 HCV génotype 3 =11% 372 VHC /- 7 ans IMC 28 +/- 5 HCV génotype 3 =15 % STEATOSE Monto et al, Hepatol, 2005 Analyse multivariée Génotype VHC 3a(OR 4,74 IC95%: 2,09-10,9) BMI(OR 1,08 IC95%: 1,03-1,13) Age(OR 1,09 IC95%: 1,03-1,15)

61 Suivi de la cirrhose - foetoprotéine et ECHO tous les 3 mois Fibroscopie tous les 1 à 2 ans Traitement continu par PEG-IFN si ARN HCV + à S24, et réponse biochimique (ALAT) Contre-indication IFN si cirrhose décompensée TH discutée si VIH bien contrôlé et pas autre comorbidité Rapport experts VIH, 2006

62 Transplantation hépatique chez le patient VIH Survie VHC VIH-VHC 8/41 (19 %) DCD - récidive VHC et toxicité mitochondriale : 5 - pancréatite aiguë : 1 - hémorragie cérébrale : 1 - ADK pancréas : 1 VIH-VHC 8/41 (19 %) DCD - récidive VHC et toxicité mitochondriale : 5 - pancréatite aiguë : 1 - hémorragie cérébrale : 1 - ADK pancréas : Groupe co-infecté (n = 23) Groupe mono-infecté (n = 44) Log-rank = 0,07 Année Survie (%) Co-infection VIH-VHB Mortalité : 0 Récidive VHB : 0 Mortalité : 0 Récidive VHB : 0 EASL 2006 – J. C. Duclos Vallée, abstract 13 72% 92% 35 HCV-VIH; 5HBV-VIH, 1VIH fulminante

63 La survie des patients VIH transplantés hépatiques est proche de celle des patients VIH- Miro J, IAS 2005, Abs. TuFo0303 * Revue Littérature ** Données du UNOS (United Network of Organ Sharing) VIH+ période pré-HAART VIH+ période HAART ( ) VIH+ ( ) Espagne VIH négatifs n32*24* ** Survie à 1 an69 %87 %90 %87 % 2 ans56 %73 %83 %82 % 3 ans44 %73 %-79 % 139

64 Traitement du VHC : perte de chance pour les co-infectés !

65 Expérience de M Sulkowski et al. File active VIH+ = patients dont 50 % de VHC+ 845 VIH+ éligibles dans létude 277 envoyés pour prise en charge du VHC 29 traités … 6 SVR ! CROI 2006 –Sulkowki M et al., Abstract 884

66 En France 24,3 % des pts VIH + sont HCV + 58% ont eu évaluation (A/F) en 2004 # 50% ont reçu un traitement Rapport experts VIH, 2006

67 COINFECTION VIH - HBV

68 La co-infection VIH-VHB en France Enquête un jour donné (juin 2004) patients VIH+ inclus 44,5 % avec au moins un marqueur dinfection par le VHB 7 % chronique(Ag HBs+ ou ADN VHB+) 34,6 % ont eu une évaluation histologique (PBH 30 %) Hépatite modérée/ sévère = 39,1 % Cirrhose = 23,9 % 70,7 % traités (3TC et/ou ténofovir) 10,3 % des patients sans marqueurs VHB ayant reçu 3 doses vaccinales anti-VHB CROI Salmon et al, Abstract 839

69 Impact VIH HBV passage à chronicité et séroconversion réplication HBV réactivation vitesse de fibrose fréquence CHC HBV mortalité VIH Âge CV HBV CD4 < 200/mm 3 agHBe + Triple infection alccol Chene G, J AIDS, 1998 Rapport experts VIH, 2006

70 Increased Liver Mortality in HIV-HBV Coinfected Men: MACS 5293 men (326 HBsAg+ baseline) followed to 3/00 Overall liver MR 1.1/1000 PYs RR of liver death 18.7 in coinfected vs. only HBsAg Thio et al, Lancet, 2002:1921

71 HAART et HBV Hépatotoxicité (+ prophylaxies) IRIS (surtout si immunodépression ++) Séroconversion HBe (+/- HBs) sous INTI Mutants résistants / INTI Surveillance transaminases Rapport experts VIH, 2006

72 Suivi HBV Bilan bio standard Séro HBV et HDV si agHBs+ PCR HBV (+/- Delta) Faire PCR HBV si anti-HBc isolé Histologie: PBH et/ou élastométrie Génotype ? YMDD ? Rapport experts VIH, 2006

73 Traitement HBV Objectifs: Séroconversion ? Contrôle réplication HBV Indication: - Histologie - HBV PCR Rapport experts VIH, 2006

74 Traitements PEG IFN 2a: agHBe + HBV PCR faible ALAT élevé génotype A ou B 48 semaines ? Et absence nécessité ARV Rapport experts VIH, 2006

75 Pas action / VIH INTI pour HBV Pas de monothérapie 3TC Eviter résistances Si ARV: Ténofovir + 3TC/ETC (sauf VHB bas) Pas ARV: PEG IFN ou adefovir, entecavir, telbivudine Attention aux changements dARV Rapport experts VIH, 2006

76 VIH-VHB, 3TC et ténofovir (2) Semaine 1S2S3S4S8S12S16S20S24 3TC pdt 24 semaines puis ajout TDF TDF 3TC et TDF Variation de la charge virale VHB (log 10 HBVDNA) à partir de la baseline CROI Nelson et al, Abstract 831 Patients naïfs de 3TC p = 0,045 à S24 pour bras 3TC +TDF vs bras 3TC seul

77 VIH-VHB, 3TC et ténofovir CROI Nelson et al, Abstract Semaine 1S2S4S12S16S20S24S36S40 continue 3TC seul (n=9) arrêt 3TC remplacé par TDF (n=12) continue 3TC et ajout TDF 300 (n=11) 1 S3S8 continue 3TC et ajout TDF à partir de S24 Variation de la charge virale VHB (log 10 HBVDNA) à partir de la baseline Patients pré-traités par 3TC p < 0,001 à S24 pour bras avec TDF vs bras 3TC seul p = NS à S48 entre bras avec TDF Intérêt 3TC / prévention résistances ?

78 ACTG A5127 Evolution de l'ADN VHB de J0 à S48 ADV TDF ADN-VHB (log 10 c/mL)* ADV TDF Peters M., CROI 2005, Abs Pas de différence deffets secondaires

79 Vaccins Efficacité si CD4 < 500/mm 3 4 doses ? Essais cliniques en cours Vaccin HAV du voyageur HBV HAV Rapport experts VIH, 2006

80 Hépatite B aiguë et VIH Etude rétrospective de 15 cas dhépatite B aiguë (dont 11patients homosexuels) 7 patients avec clairance de lAgHBs, Temps moyen clairance Ag HBe = 2 mois (1-5), Ag HBs = 3 mois (1,5-6) Apparition Ac anti-HBs chez 5/7 patients 1 patient avec hépatite B occulte 8 avec antigénémie HBs chronique 4 évaluations histologiques entre M12-M24 : 2 A3F3, 1 A3F1, 1 A1F1 Clairance AgHBs associée à Plus grande élévation bilirubine et ALAT Taux plus élevé de CD4 – sous traitement par HAART ? Conclusion : traiter hépatite B aiguë si pas de clairance HBe après 3 mois CROI Miailhes et al, Abstract 834


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