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Coinfections VIH – HCV - HBV Dr Hugues AUMAÎTRE Maladies Infectieuses et Tropicales CH PERPIGNAN.

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1 Coinfections VIH – HCV - HBV Dr Hugues AUMAÎTRE Maladies Infectieuses et Tropicales CH PERPIGNAN

2 EPIDEMIOLOGIE HCV

3 Prevalence Coinfection VIH/VHC (1685/4957 patients = 33.9%) Sud: 623 = 44,9 % Nord: 346 = 24,5 % Centrale: 280 = 22,9 % Est: 412 = 47,7 % 94-01 50% séro

4 Prévalence de la co-infection VIH/VHC 900 000 HIV+ 130 000 HIV+ 150 000 HIV+ 41 000 HIV+ 100 000 HIV+

5 VHC et UDIV Proportion de jeunes UDIV infectés par le VHC en fonction de la durée dexposition (n=557) Diaz T et al. Am J Public Health. 2001;91: 23-30. Van Beck I et al. B Med J. 1998;18:S11-S19. Incidence : ~6%-30%/an

6 116 NN de mère anti-VHC positives 3 VIH 14 5 94 HCV - 36 % 0 % Zanetti et al, Lancet 1995,345,289-91 Transmission verticale

7 p=0.01 HCV RNA (médiane 10 3 copies/mL) Hershow et al, J Infect Dis, 1997, 176,414-20 Transmission verticale NN mères coinfectée VIH/VHC

8 VHC aiguë chez les homosexuels en GB Not parenteral (IVDU) transmission LE VHC est une MST ! 1997199819992000200120022003 0 2 4 6 8 10 12 CROI 2006 – Danta M et al., Abstract 86

9 Pratiques sexuelles « à haut risque » Cases n = 52 Controls n = 63 0 * p = 0,001 25 50 75 100 Group sex passive UAI Insertive UAI Receptive fisting Insertive fisting ** * * * 88 % 52 % % participating (12 months) Transmission sexuelle du VHC. CROI 2006 – Danta M et al., Abstract 86 Other RF Drugs Nb partners Sex toys 111 cas Cas-témoin

10 Analyse phylogénétique : 93 séquences E1/E2 Plusieurs souches différentes du VHC. La dynamique de la population virale suggère une augmentation évidente du taux de transmission, comme de la co-circulation de multiples sous- types. Le plus large clade a affecté 43 cas CROI 2006 – Danta M et al., Abstract 86

11 No. = 917 (hommes 69%, UDIV 89%) HCV RNA et génotypes chez les patients coinfectés Pérez-Olmeda et al. AIDS 2002;16:493. Génotype: Non influencé par linfection VIH HCV RNA plus élevé chez les VIH+

12 IMPACT VIH HCV

13 Influence VIH sur HCV CV HCV ( 2 à 8) => transmission (sexe, MF) Fibrose plus rapide (14 7 ans) Fibrose plus fréquente (x 2 à 5) H cholestasiante et fibrosante Autres FDR + fréquents chez co-infecté (tabac, OH, stéatose, médic) VHC responsable 30% décès Rapport experts VIH, 2006

14 Fréquence de récurrence de virémie VHC chez les VIH-1+ VHC avec contrôle initial spontané de l'infection 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 VIH- VIH+ 2 5002 0001 5001 0005000 % sustained control of HCV Jours n = 25 p = 0,0257 n = 16 Perte du contrôle spontané du VHC chez les patients VIH-1+ CROI 2006 - Kim A et al., Abstract 84 HAART + tôt PCR HCV /an ?

15 Fibrose minime chez le co-infecté VIH-VHC :un risque de progression non négligeable ! Sulkowski M., CROI 2005, Abs. 121 n = 51 0 20 40 60 0123 ou 4 Score dIshak de fibrose sur B1 0 20 40 60 012 3 Modifications du score dIshak de fibrose entre B1 et B2 0 20 40 60 0123-45-6 Score dIshak de fibrose à B2 pour les cas où B1 1 % % 173 28% des patients avec F1 ont score de > 2 points en 3 ans B1, B2 : Biopsie 1, Biopsie 2

16 Progression de la fibrose p = 0,004p = 0,041p = 0,005 IshFU/an 50224124150885383 n = 100 p = 0,89 CD4 < 500 CD4 > 500 Braü N et al, J Hepatol, 2006; 44: 47-55

17 Progression plus rapide vers le carcinome hépatocellulaire chez les patients VIH-VHC co-infectés Etude rétrospective, 1992-2004, 15 centres (USA, Canada) Bräu N, IAS 2005. Abs. TuPe1.1C17 VIH+ / VHC+ (n = 41) VHC+ (n = 119) p Durée médiane infection VHC (ans) 26 (n = 30)35 (n = 62)< 0,001 Age moyen (ans)5261< 0,001 AFP, ng/ml (médiane) 12741920,002 Alcoolisme (%)49 (n = 39)71 (n = 100)0,005 136 Caractéristiques au diagnostic du carcinome hépato-cellulaire

18 Insuffisance hépatique terminale : Chronique dune épidémie annoncée Miro J, IAS 2005, Abs. TuFo0303 Nombre estimé de patients Europe Ouest Amérique du Nord VIH+540 000 1 125 000 Co-infectés VHC33 % 28 % Co-infectés VHB 9 % avec cirrhose hépatique 18 00033 000 dont candidats à transplantation hépatique 3 0605 700 137

19 Devenir VIH – VHC ( n = 53) VIH ( n = 387) Risque Relatif ( IC 95%) Valeur p Hépatite aiguë (%) Incidence (%PA) Avant ARV multiples Après ARV multiples 39,6 13,89 6,78 17,87 16,3 6,39 10,41 7,22 2,769 (1,65 – 4,64) 1,083 (0,12-9,47) 3,338 (1,93 -5,77) 0,0001 0,94 <0,0001 % patients ARN VIH non détectable fin étude76,7%74,9%1,105 (0,52 -2,34)0,8 % patients augmentation CD4 100x10 6 /l fin étude % patients augmentation CD4 200x10 6 /l fin étude 57,1 38,1 58 39,7 1,0 ( 0,51 -1,96) 0,957 (0,49 -1,88) 1,00 0,90 % patients avec rechute virologique VIH39,535,21,084 (0,56 – 2,09)0,81 % patients ayant développés une infection opportuniste Incidence (%PA) 39,6 21,16 20,9 13,291,826 (0,74 – 4,52)0,10 Taux de mortalité ( %PA) Avant ARV multiples Après ARV multiples 7,94 13,56 4,70 9,74 35,15 7,97 0,781 (0,43 -1,43) 0,465 (0,11 -2, 00) 0,500 (0,20 -1,25) 0,42 0,30 0,14 Devenir des patients VIH avec ou sans co-infection VHC Hung, International journal of STD & AIDS 2005; 16: 42-48

20 Evolution plus rapide vers SIDA ? 02468101214 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Years from HIV-seroconversion VIH + VHC + VIH + VHC - M. Dorrucci et al, AIDS 2004, 18:2313–2318 AIDS Hazard functions ARV plus tard si HCV + ?

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22 Traitements ARV et coinfection

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28 HAART et morbidité hépatique 157 patients hémophiles VHC+ (dont 82 VIH+) suivis prospectivement depuis 1978 Survie sans affection hépatique terminale (ESLD) : CROI 2006 – Scillo et al, Abstract 886 HIV + HAART HIV + non HAART HIV- groupecensures Durée infection VHC (années) 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 05101520253035 Survie sans ESLD NS

29 % EEH chez les patients co- infectés 0 PIMixedBPINRTIOVERALL % patient with LEE 10 20 30 40 NNRTI Drug class p = 0,026 p = 0,004 p = 0,008 32 18,44 13,82 16,88 6,28 14,87 CROI 2006 – Benhamou Y et al., Abstract 88

30 Impact HCV sur HAART Hépatotoxicité (2 à 20 % anomalies transa) Hépatotoxicité si HCV +: - immuno-allergique - toxicité directe - restauration immunitaire - stéato-hépatite Adaptation posologique si cirrhose (STP) Attention aux INNTI Rapport experts VIH, 2006

31 Interactions HAART et antiviraux HCV Ne pas associer Ribavirine etddI d4T Surveiller NFS si Ribavirine + AZT Rapport experts VIH, 2006

32 DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE HCV Sérologie systématique + retester si 1ère génération Tests PCR (TMA, tps réel): - séro + - ALAT et séro - Génotypage plutôt que sérotypage Mesure CV quanti, avant traitement Rapport experts VIH, 2006

33 EVALUATION DE LA FIBROSE Biologie « standard » « peut se faire par PBH ou par techniques non invasives » pour: - discuter traitement - diagnostiquer cirrhose - recherche autres causes (PBH) - suivre évolution (élastométrie) Indication au traitement si A2 F2 Rapport experts VIH, 2006

34 (vs 77% monoinfecté)

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36 Fibroscan patients VIH-VHC 72 patients VIH-VHC : Fibroscan et PBH F0-F1 : 38,9 % ; F2 : 30,6 % ; F3 : 6,9 % ; F4 : 23,6 % De Ledinghen V et al. J AIDS 2006 Elasticité pour chaque stade de fibrose AUROC pour différents stades de fibrose 0 10 20 30 40 50 Elasticity (KPa) 01234 Metavir fibrosis score 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 00,20,40,60,81 1 - Specificity Sensitivity F01 versus F234 F012 versus F34 F0123 versus F4

37 TRAITEMENTS ANTI-HCV

38 Indications du traitement Objectif: PCR HCV négative à M6 post TTT Hépatite aiguë: début si ARN HCV + à M3 Hépatite chronique: histo (F> 1ou A>2 F) géno 2 ou 3 géno 1 et CV< 800 000 UI cryoglobulinémie Contre-indication si cirrhose décompensée Rapport experts VIH, 2006

39 Bénéfice histologique malgré labsence de réponse virologique au traitement anti-VHC Patients avec fibrose/cirrhose et biopsie avant et après traitement Evaluation par score Ishak modifié Réponse histologique : 2 points de lindex dactivité histologique Lissen E, IAS 2005. Abs.TuPe1.1C21 RVP + RVP - Réponse Histologique (%) PegIFN + RBV (n = 22) PegIFN (n = 20) IFN + RBV (n = 22) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 80 % (40) 58 % 40 % (25) 33 % 100 % (12) 33 % 10 12515418n= 134

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42 Sanchez Tapias, AASLD 2004

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44 Facteurs de réponse au traitement Génotype 2 ou 3 CV HCV < 800 000 UI/ml Pas de cirrhose Age < 40 ans ALAT > 3N Pas dalcool Réponse histo et progression dépend réponse viro Rapport experts VIH, 2006 Pas dimpact de CD4

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46 Stratégies de traitement Si sans ARV:- attention baisse CD4 - démarrer ARV dès 350 CD4 Si traité par ARV: - éviter certains ARV - optimiser posologies - au moins 48 semaines ( géno) Rapport experts VIH, 2006

47 Stratégies (2) PCR à J0, S4, S12, S24 Mêmes définitions de réponse CV précoce: VPN de CV à S12 (>95%) VPP de CV à S4 (85%) PCR à 1 ou 2 ans ? Poursuite du traitement si CV + ? (transa ?) Evaluation de la fibrose résiduelle en fin de ttt Rapport experts VIH, 2006

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50 Echec de traitement « faux non-répondeurs »: ne pas différer un retraitement à pleine dose (stade préliminaire des IP /HCV) « vrais non-répondeurs »: nouveau schéma si F 2 amantadine dose PEG-IFN « antifibrosant » si F 3 (dans essais) rechuteurs: retraitement avec durée (rôle de ARN précoce) Rapport experts VIH, 2006

51 VHC : traitement suspenseur NR bithérapie Peg-IFN-α2b 0,5-1µg/kg/sem n = 180 Observation n = 60 0 6 12 18 24 32 36 42 mois PBH 159pts Score de fibrose Ishak Diminution > 1log ARN VHC Négatif (PCR) 62 % 8 % EASL 2006 – S. Kaiser et al abstract 584

52 Suivi du traitement « Tous les efforts doivent être réalisés pendant le traitement pour maintenir les doses optimales dIFN er RBV » « Prise en charge psychologique qui doit être mise en place chaque fois que nécessaire » « il est souhaitable de communiquer au patient un numéro de téléphone où un membre de léquipe soignante pourra être joint en cas de besoin » Rapport experts VIH, 2006

53 RBV PEG IFN Qualité de vie

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55 Optimiser ladhérence Evaluation du patient (psycho + sociale + entourage) Description précise du schéma de traitement: doses, durée, interruptions, points dévaluation Education thérapeutique Prévoir, détecter et traiter les effets secondaires Consultations hebdomadaires avec alternance acteurs

56 Le traitement ne peut se concevoir que « à la carte » avec un monitoring personnalisé et rapproché.

57 SITUATIONS PARTICULIERES

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59 Traitement de linfection VHC aiguë par PegIFNα-2b + ribavirine chez les patients VIH 50 patients VIH+ avec infection aiguë VHC ARN VHC restant + à S12 : 27/38 Tous Patients (n = 27) Génotype 1 (n = 20) Génotype non-1 (n = 4) S48 S24 Réponse virologique (%) 0 20 40 60 80 100 67 %65 % 100 % 59 % 55 % Nelson M, IAS 2005. Abs. TuPe1.1C10 135

60 Stéatose hépatique comparée chez les patients infectés par le VHC coinfectés ou non par le VIH 92 VIH-VHC + 47 +/- 7 ans IMC 25 +/- 4 HCV génotype 3 =11% 372 VHC + 49 +/- 7 ans IMC 28 +/- 5 HCV génotype 3 =15 % STEATOSE Monto et al, Hepatol, 2005 Analyse multivariée Génotype VHC 3a(OR 4,74 IC95%: 2,09-10,9) BMI(OR 1,08 IC95%: 1,03-1,13) Age(OR 1,09 IC95%: 1,03-1,15)

61 Suivi de la cirrhose - foetoprotéine et ECHO tous les 3 mois Fibroscopie tous les 1 à 2 ans Traitement continu par PEG-IFN si ARN HCV + à S24, et réponse biochimique (ALAT) Contre-indication IFN si cirrhose décompensée TH discutée si VIH bien contrôlé et pas autre comorbidité Rapport experts VIH, 2006

62 Transplantation hépatique chez le patient VIH Survie VHC VIH-VHC 8/41 (19 %) DCD - récidive VHC et toxicité mitochondriale : 5 - pancréatite aiguë : 1 - hémorragie cérébrale : 1 - ADK pancréas : 1 VIH-VHC 8/41 (19 %) DCD - récidive VHC et toxicité mitochondriale : 5 - pancréatite aiguë : 1 - hémorragie cérébrale : 1 - ADK pancréas : 1 2000-2005 Groupe co-infecté (n = 23) Groupe mono-infecté (n = 44) Log-rank = 0,07 Année Survie (%) 012345 20 40 60 80 100 Co-infection VIH-VHB Mortalité : 0 Récidive VHB : 0 Mortalité : 0 Récidive VHB : 0 EASL 2006 – J. C. Duclos Vallée, abstract 13 72% 92% 35 HCV-VIH; 5HBV-VIH, 1VIH fulminante

63 La survie des patients VIH transplantés hépatiques est proche de celle des patients VIH- Miro J, IAS 2005, Abs. TuFo0303 * Revue Littérature ** Données du UNOS (United Network of Organ Sharing) VIH+ période pré-HAART VIH+ période HAART (1997-2004) VIH+ (2002-2004) Espagne VIH négatifs n32*24*355 225** Survie à 1 an69 %87 %90 %87 % 2 ans56 %73 %83 %82 % 3 ans44 %73 %-79 % 139

64 Traitement du VHC : perte de chance pour les co-infectés !

65 Expérience de M Sulkowski et al. File active VIH+ = 3 000 patients dont 50 % de VHC+ 845 VIH+ éligibles dans létude 277 envoyés pour prise en charge du VHC 29 traités … 6 SVR ! CROI 2006 –Sulkowki M et al., Abstract 884

66 En France 24,3 % des pts VIH + sont HCV + 58% ont eu évaluation (A/F) en 2004 # 50% ont reçu un traitement Rapport experts VIH, 2006

67 COINFECTION VIH - HBV

68 La co-infection VIH-VHB en France Enquête un jour donné (juin 2004) 1 849 patients VIH+ inclus 44,5 % avec au moins un marqueur dinfection par le VHB 7 % chronique(Ag HBs+ ou ADN VHB+) 34,6 % ont eu une évaluation histologique (PBH 30 %) Hépatite modérée/ sévère = 39,1 % Cirrhose = 23,9 % 70,7 % traités (3TC et/ou ténofovir) 10,3 % des patients sans marqueurs VHB ayant reçu 3 doses vaccinales anti-VHB CROI 2006 - Salmon et al, Abstract 839

69 Impact VIH HBV passage à chronicité et séroconversion réplication HBV réactivation vitesse de fibrose fréquence CHC HBV mortalité VIH Âge CV HBV CD4 < 200/mm 3 agHBe + Triple infection alccol Chene G, J AIDS, 1998 Rapport experts VIH, 2006

70 Increased Liver Mortality in HIV-HBV Coinfected Men: MACS 5293 men (326 HBsAg+ baseline) followed to 3/00 Overall liver MR 1.1/1000 PYs RR of liver death 18.7 in coinfected vs. only HBsAg+ 0.0 0.81.7 14.2 Thio et al, Lancet, 2002:1921

71 HAART et HBV Hépatotoxicité (+ prophylaxies) IRIS (surtout si immunodépression ++) Séroconversion HBe (+/- HBs) sous INTI Mutants résistants / INTI Surveillance transaminases Rapport experts VIH, 2006

72 Suivi HBV Bilan bio standard Séro HBV et HDV si agHBs+ PCR HBV (+/- Delta) Faire PCR HBV si anti-HBc isolé Histologie: PBH et/ou élastométrie Génotype ? YMDD ? Rapport experts VIH, 2006

73 Traitement HBV Objectifs: Séroconversion ? Contrôle réplication HBV Indication: - Histologie - HBV PCR Rapport experts VIH, 2006

74 Traitements PEG IFN 2a: agHBe + HBV PCR faible ALAT élevé génotype A ou B 48 semaines ? Et absence nécessité ARV Rapport experts VIH, 2006

75 Pas action / VIH INTI pour HBV Pas de monothérapie 3TC Eviter résistances Si ARV: Ténofovir + 3TC/ETC (sauf VHB bas) Pas ARV: PEG IFN ou adefovir, entecavir, telbivudine Attention aux changements dARV Rapport experts VIH, 2006

76 VIH-VHB, 3TC et ténofovir (2) 0 -2 -3 -4 -5 -6 Semaine 1S2S3S4S8S12S16S20S24 3TC pdt 24 semaines puis ajout TDF TDF 3TC et TDF Variation de la charge virale VHB (log 10 HBVDNA) à partir de la baseline CROI 2006 - Nelson et al, Abstract 831 Patients naïfs de 3TC p = 0,045 à S24 pour bras 3TC +TDF vs bras 3TC seul

77 VIH-VHB, 3TC et ténofovir CROI 2006 - Nelson et al, Abstract 831 2 0 -2 -3 -4 -5 -6 Semaine 1S2S4S12S16S20S24S36S40 continue 3TC seul (n=9) arrêt 3TC remplacé par TDF (n=12) continue 3TC et ajout TDF 300 (n=11) 1 S3S8 continue 3TC et ajout TDF à partir de S24 Variation de la charge virale VHB (log 10 HBVDNA) à partir de la baseline Patients pré-traités par 3TC p < 0,001 à S24 pour bras avec TDF vs bras 3TC seul p = NS à S48 entre bras avec TDF Intérêt 3TC / prévention résistances ?

78 ACTG A5127 Evolution de l'ADN VHB de J0 à S48 ADV TDF ADN-VHB (log 10 c/mL)* ADV 25 24 23 20 18 17 TDF 27 26 23 18 17 18 Peters M., CROI 2005, Abs. 124 177 Pas de différence deffets secondaires

79 Vaccins Efficacité si CD4 < 500/mm 3 4 doses ? Essais cliniques en cours Vaccin HAV du voyageur HBV HAV Rapport experts VIH, 2006

80 Hépatite B aiguë et VIH Etude rétrospective de 15 cas dhépatite B aiguë (dont 11patients homosexuels) 7 patients avec clairance de lAgHBs, Temps moyen clairance Ag HBe = 2 mois (1-5), Ag HBs = 3 mois (1,5-6) Apparition Ac anti-HBs chez 5/7 patients 1 patient avec hépatite B occulte 8 avec antigénémie HBs chronique 4 évaluations histologiques entre M12-M24 : 2 A3F3, 1 A3F1, 1 A1F1 Clairance AgHBs associée à Plus grande élévation bilirubine et ALAT Taux plus élevé de CD4 – sous traitement par HAART ? Conclusion : traiter hépatite B aiguë si pas de clairance HBe après 3 mois CROI 2006 - Miailhes et al, Abstract 834


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