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EPIDEMIOLOGIE DES HEPATITES B & C. Prévalence de lAC anti VHC Estimation 1994 avec 2 enquêtes : Séroprévalence 1 % Disparités régionales 23 % des sujets.

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1 EPIDEMIOLOGIE DES HEPATITES B & C

2 Prévalence de lAC anti VHC Estimation 1994 avec 2 enquêtes : Séroprévalence 1 % Disparités régionales 23 % des sujets connaissaient leur statut sérologique positif Estimation population séropositive pour VHC : à pers. Depuis 1997 : 3 plans de lutte contre lhépatite C (DGS) Prévention primaire : diminution des nouvelles infections Prévention secondaire : dépistage Prévention tertiaire : traitement, prévention des complications Recherche clinique

3 Prévalence de lAg HBs Absence de données récentes de prévalence nationale de linfection chronique (portage de lAg HBs) 1991 : région Centre ; 5600 sujets; prévalence estimée à 0.2 % 1992 : femmes enceintes de 12 CHU : 0.7 % (origine française :0.15, africaine 1.75 %, asiatique 5.45 %) 1991 à 2003 : nouveaux donneurs de sang : chute de 0.28 à Calendrier vaccinal : vaccin obligatoire pour professionnels de santé recommandé pour sujets à haut risque, les nourissons et ados de 11 à 13 ans pendant 10 ans Situation réelle : stratégie mal suivie couverture vaccinale < 30 % depuis 1994 chez les nourissons diminution de la couverture des adolescents entre 98 et 2002 (50 % en 2002)

4 : ENQUETE NATIONALE DE PREVALENCE DES HEPATITES B & C en population générale française InVS sujets ; CPAM de 5 inter-régions ; centres dexamen de santé Buts : Hépatite C : nouvelle estimation des paramètres de 1994 évaluation de 2 objectifs quantifiés du prog. national de lutte contre lhépatite C (connaissance du statut sérologique et traitement des sujets nécessitant un traitement) Hépatite B : données nationales précises sur la prévalence

5 Résultats essentiels Hépatite C Prévalence des AC anti-VHC : 0.84 % ( personnes) Prévalence de linfection chronique (ARN +) : 0.53 % ( personnes) Prévalence des AC anti-VHC selon âge et sexe : hommes : 0.66 % femmes : 1.02 % 45 – 49 ans : 2.28 % 18 – 24 ans : 0.04 % Prévalence des AC anti-VHC selon la précarité : CMU : 2.49% non CMU : 0.74% Facteurs associés à la présence d AC anti-VHC : (analyse multivariée) UD injectable ou nasale et ATCD de transfusion avant 1992 tatouage naissance dans un pays à prévalence > 2.5 % être bénéficiaire de la CMU et être âgé de plus de 29 ans

6 Résultats essentiels Hépatite B Importante progression du portage de lAg HBs en France Prévalence du portage de lAg HBs : 0.65 % ( personnes) (0.2 à 0.4 % attendus) hommes : 1.10 % femmes : 0.21 % 30 – 34 ans : 1.51 % 75 – 80 ans : 0.07 % CMU : 1.8 % non CMU : 0.57 % Prévalence des AC anti HBc : 7.30 % (3.1 millions de personnes ayant eu un contact avec le virus B) Facteurs associés à la présence d AC anti-HBc : (analyse multivariée) UDIV et homosexualité Niveau détude inférieur au bac / séjour prolongé en institution Naissance dans un pays où la prévalence est > 2 % Bénéficiaire de la CMU Être un homme et être âgé de plus de 29 ans

7 Lhépatite B en France en ,48 % 0,52 % 1,12 % 0,8 % Prévalence Ag HBs par région / personnes Prévalence Ag HBs –0,65 % ; IC95% (0,45-0,93) – personnes ; IC95% ( ) Connaissance du statut HBs –45 % ; IC95% (22,8-69,1) Prévalence Ac HBc –7,3 % : IC95% (6,48-8,22) –3,1 millions personnes Prévalence Ag HBs –0,65 % ; IC95% (0,45-0,93) – personnes ; IC95% ( ) Connaissance du statut HBs –45 % ; IC95% (22,8-69,1) Prévalence Ac HBc –7,3 % : IC95% (6,48-8,22) –3,1 millions personnes EASL 2006 – C. Meffre, abstract 46

8 Lhépatite B en France en 2004 Prévalence Ag HBs selon lorigine des personnes Facteurs associés à la positivité Ac anti HBc Prévalence IC95% Europe0,58 0,33- 1,02 Afrique du Nord 0,24 0,09- 0,64 Moyen orient 2,45 0,77- 7,53 Afrique Noire 5,25 2,89- 9,35 Asie Pacifique 0,92 0,37- 2,25 Amériques0,24 0,03- 1,94 Variable Analyse multivariée RRIC95 % CMU1,71,3-2,3 Origine : - VHB moyenne endémie - VHB forte endémie 3,6 21,3 2,5-5,1 12,9- 35,1 Niveau scolaire bas1,61,2-2,3 Séjour > 3 mois en institution 2,31,3-4,1 UDIV19,97,5-53 MSM14,35,1-40,2 EASL 2006 – C. Meffre, abstract 46

9 Vaccination VHB : prévention du CHC nouveaux nés vaccinés et suivis à Taiwan entre Suivi : personnes/années 158 carcinomes hépatocellulaires (CHC) 0, , doses < , , doses > , , doses Vaccin VHB 0, , Total Incidence CHC / Nb CHC Suivi Per/années Nb sujets Incidence CHC / Nb CHC Suivi Per/années Nb sujets FillesGarçons - 56 %- 58 % EASL 2006 – Y.C.Chien, abstract 247

10 CONCLUSIONS Recul de la transmission du VHC en France chez les adultes jeunes Parmi les sujets porteurs d AC anti-VHC : baisse de la prévalence de linfection chronique de 20 % en 10 ans Le doublement de la prévalence des porteurs de lAg HBs a pour corollaire : laugmentation du risque de complications pour les sujets concernés laugmentation du risque de contamination pour les sujets non vaccinés

11 Hépatite chronique C PEG-IFN + RBV Génotype 2/3 Génotype 1,4,5,6 Charge virale S12 2 log Pas 2 log daprès les conférences de consensus 24 semaines Arrêt 48 semaines

12 Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004;140: semaines 48 semaines 24 semaines 48 semaines % 52 % 55 % 65 % RVP (%) Copegus ® 800 Pegasys ® 180 µg/semaine Copegus ® 1000/ /1200 Peginterferon alfa 2a et Ribavirine Génotype 1 charge virale faible

13 Peginterferon alfa 2a et Ribavirine Génotype 1 charge virale forte Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004;140: semaines 48 semaines RVP (%) 16 % 26 % 36 % 47 % Copegus ® / /1200 Pegasys ® 180 µg/semaine

14 Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004 Peginterferon alfa 2a et Ribavirine Génotypes 2/3

15 Peginterferon alfa 2a et Ribavirine Fibrose sévère-Cirrhose Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004

16 * Sauf F3F4 IFN – Pégylé + RBV 1000–1200 mg/jour < UI/ml* > UI/ml PCR quantitative S4 S12 24 semaines 48 semaines 48 ou 72 semaines ? Arrêt (-) (+) (-) (+) < 2 log (+) (+) >2 log >2 log GENOTYPE 1 RVP 90 % 75% 30-50% ? 0%

17 IFN – Pégylé + RBV 800 mg/jour 24 semaines48 semaines ? PCR quantitative S4 (-) (+) GENOTYPES 2 et 3 RVP 90 % > 50% ?

18 Patients « non répondeurs » Vrai non répondeur ? Faux non répondeur ? Analyse détaillée du traitement modalités thérapeutiques monitorage biologique et virologique contexte psycho-socio-familial gestion des effets indésirables

19 Patients « non répondeurs » Faux non répondeur : rediscuter une bithérapie car jusquà 39% de RVS Vrai non répondeur : rassurer (amélioration histologique) faible efficacité dun retraitement (15%) protocoles thérapeutiques traitement dentretien, au moins en cas de réponse biochimique (monothérapie : PEG-IFN ? Ribavirine ?) > F2

20 Histoire naturelle Infection virale BPassage à la chronicité Adulte immunocompétent 5-10 % Enfant < 1 an % Immunodéprimés % Infection virale B : polymorphisme de présentation PORTAGE(S) INACTIF(S) (1/3) HEPATITE CHRONIQUE (2/3) évolution schématisée en 3 phases mais évolution dynamique +++ due à la persistance du cccADN dans les hépatocytes pool servant de matrice à la transcription

21

22 PORTAGE INACTIF Pas de symptomatologie clinique Pas danomalie biologique AC HBe + ADN détectable dans 90% mais < copies Pas de considération de lhistologie hépatique Regroupe 3 populations: 1 – anciens « porteurs sains » foie histologiquement normal réplication virale résiduelle fréquente risque théorique très faible de réactivation, de surinf. Δ, de CHC 2 – patients avec réplication virale intermittente risques daggravation et de réactivations 3 – patients avec réplication virale arrêtée avec ou sans traitement multiplication décroît pour se négativer

23 LES 3 PHASES DE LHEPATITE CHRONIQUE IMMUNO-TOLERANCE Charge virale élevée (contagiosité++) Transaminases normales Pas de retentissement hépatique significatif IMMUNO-ELIMINATION : rupture de tolérance Mise en place dune réponse immune CD8 Lésions nécrotico-inflammatoires : transaminases élevées Baisse de la réplication virale Cirrhose dans % Peut se terminer par arrêt spontané de la réplication (incidence annuelle 10%) : séroconversion HBe ; possibilité daggravation des lésions: passage à la cirrhose Réplication virale résiduelle, mais réactivations possibles INACTIVATION : rare; arrêt de la multiplication virale peu ou pas de signes inflammatoires hépatique séroconversion HBs possible (incidence annuelle 1 %)

24 Surveillance clinico-biologique et monitorage de lADN Evaluation histologique Pour : bien classer le malade évaluer les éventuelles progressions de la maladie proposer un traitement au bon moment But du traitement contrôler la réplication virale en accélérant lévolution naturelle: passer dune hépatite active à une phase plus tardive avec diminution significative des lésions hépatiques intensifier la réponse immune nécessaire à contrôler la réplication Eviter la constitution de la cirrhose Diminuer le risque dhépatocarcinome

25 Hépatite chronique Hépatite chronique lésions histologiques : A > 1 et/ou F > 1 lésions histologiques : A > 1 et/ou F > 1 Réplication virale significative : Réplication virale significative : > UI/ml (ou copies) > UI/ml (ou copies) QUI TRAITER ? quelle soit lactivité des transaminases évaluation non invasive de la fibrose possible pas de traitement : patients en phase dimmuno-tolérance ou porteurs inactifs cas particulier des traitements « préventifs » : transplantations, allogreffés, chimiothérapies anticancéreuse, infection récente par VIH

26 Prévenir la progression de la maladie hépatique Objectifs mesurables : (éradication complète très rare ou très tardive) * Supprimer ou réduire de façon significative et durablement la multiplication virale : - Négativation de lADN du VHB (ou réduction > 2 log copies/ml) - Disparition dune synthèse proteique virale : perte de lAgHBe (séroconversion HBe); perte de lAgHBs * Normalisation des transaminases et amélioration histologique OBJECTIFS THERAPEUTIQUES Amélioration de la survie des patients Diminution de la fréquence des complications, surtout chez le cirrhotique

27 TRAITEMENTS DISPONIBLES TypeApprouvésPhases II / III CytokinesIFNα et pegIFN Analogues nucléosidiques lamivudine (Zeffix®) entécavir (Baraclude®) emtricitabine (Emtriva®) telbivudine (Sebivo®) clévudine amdoxovir, racivir Analogues nucléotidiques adéfovir (Hepsera®) ténofovir (Viread®) pradefovir, alamifovir vaccins proteiques ou ADN, immunostimulants (thymosine, PolyA-PolyU) IFN γ, IL 12

28 Interféron α Effet antiviral : inhibe la synthèse de lARN viral et de proteines virales Effet immuno-modulateur : augm. expression Ag HLA I, stimule CD4 et CD8 Seul traitement à permettre négativation durable hors traitement de la réplication B à permettre négativation Ag HBs (5%) Résultats : - séroconversion HBe % ( vs 10-15%) attention à lexacerbation de lhépatopathie (CI si cirrhose décompensée) Pégylation : + 10% de négativation de lADN et de séroconversion HBe Facteurs prédictifs de réponse : réplication virale faible ou modérée ( 3 N activité histologique A2 virus sauvage / génotype A pas dimmunodépression Problème des effets secondaires

29 Analogues nucléosi(ti)diques Effet antiviral : inhibition de lincorporation des nucléosides lors de lélongation de lADN viral par lADN polymérase Caractéristiques générales: Bonne tolérance Virostatiques efficaces rapidement mais séroconversion HBe moins freq. (10-20%) Réponse maintenue si traitement ininterrompu Problème des résistances génotypiques (mutations gène de la polymérase virale) progression de la maladie / exacerbations aiguës Négativation de lAg HBs plus rare

30 Résistance aux antiviraux Lamivudine : la plus étudiée; incidence cumulative 20% / an facteurs prédictifs avt TTT : CV élevée, activité modérée/sévère facteurs prédictifs sous TTT : CV > 3 log à 24 semaines Mécanisme comparable pour emtricitabine / telbivudine / clévudine Entécavir : échappement plus lent (plusieurs mutations nécessaires) pas de résistance chez patients naïfs à 96 semaines accélération de la survenue dune résistance (10%) si administration antérieure de lamivudine si présence des mutations de résistance à lamivudine Adéfovir : mutations dans dautres régions de la polymérase 29% résistance à 5 ans / 5 % de résistance primaire

31 Résistances croisées : Souches lamivudine – R : sensibles à adéfovir et ténofovir susceptibilité diminuée pour entécavir et analogues de la pyrimidine Souches adéfovir – R : sensibles à lamivudine, entécavir, emtricitabine susceptibilité diminuée pour clévudine Prise en charge clinique dune résistance monitorage tous les 3-6 mois : ADN en PCR, transaminases la charge virale doit rester au plus bas (1000 copies sous lamivudine) augm. d 1 log (p/r au nadir sous traitement) précède les perturbations des tests hépatiques et laggravation histologique augm. des transaminases : indicateur de lyse cellulaire = activation de la réponse immune à éviter par détection précoce des résistances et modifications des traitements en cours : switchs ? associations ?

32 STRATEGIES THERAPEUTIQUES Evolution permanente des recommandations : EASL 2002 AASLD 2004 Algorithme Keeffe 2004 AASLD 2007 update Algorithme Pol S. Gastroenterol Clin Biol 2007 se libérer du « syndrome VHC » : on guérit très rarement la virosuppression efficace est bénéfique pour le patient moins de 20% des traitements efficaces pourront être arrêtés (> mois après lefficacité) lessentiel des résistances sobservent dans les décroissances virales insuffisantes à 6 mois (lamivudine) ou 12 mois (adéfovir) le choix dun traitement nest pas univoque mais : - des premières lignes de TTT évidentes se dégagent - le statut HBe prend moins dimportance quavant

33 Premières lignes de traitement évidentes IFN pégylé Analogues Patients jeunes Fibrose modérée Charge virale faible ALAT (activité) élevées Génotype A Cirrhotiques Transplantés/hémodialysés Réactivations sévères et fibroses cholestasiantes Traitements préventifs

34 Autres malades à VHB sauvage ou mutant 1 ère ligne : PEG-IFN ADN VHB > 2 log à 3 mois 2 ème ligne : Analogues Nucléosi(ti)ques > 52 semaines PEG-IFN 12 mois Surveillance ADN / 4 mois Dépistage des résistances ADN > copies à 6 mois Suivi ADN < copies à 6 mois ouinon ADN > copies à 6 mois Suivi ADN < copies à 6 mois Surveillance ADN / 4 mois Dépistage des résistances ADN > copies à 6 mois Suivi ADN < copies à 6 mois


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