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Cibles des médicaments. Plan Introduction I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de médicaments II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs.

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1 Cibles des médicaments

2 Plan Introduction I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de médicaments II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de médicament III-Les enzymes cibles de médicaments IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles de médicaments

3 Introduction Leffet du médicament est lié à la liaison du médicament à une cible moléculaire Liaison médicament-cibleréponse cellulaire modification dune fonction de lorganisme Actuellement, 1200 à 1300 molécules actives de médicaments pour 330 cibles Dans les 330 cibles: 270 codées par le génome humain et 60 appartenant aux organismes pathogènes (virus, bactéries, parasites)

4 A ce jour, 330 cibles visées Une même cible peut être visée par plusieurs médicaments Les grandes familles de cibles: - des récepteurs membranaires - des récepteurs nucléaires - des enzymes - des pompes et canaux ioniques

5 25% 15% 10% 15% 5% Inhibiteurs d enzymes 5% Ligands des récepteurs couplés aux protéine G Ligands d autres récepteurs membranaires Ligands de récepteurs nucléaires Ligands de canaux et pompes ioniques et de transporteurs membranaires Ligands de cibles diverses Molécules de cibles inconnues Répartition des médicaments en fonction de leurs cibles moléculaires

6 5% Ligands de cibles diverses Molécules de cibles inconnues -protéines des microtubules qui lient la clochicine (Colchimax ®) alcaloïde de la colchique indiqué dans la crise de goutte et vinblastine (Velbé ®) alcaloïde de la pervenche, anticancéreux -transporteurs transmembranaires de composés endogènes (transporteurs des neuromédiateurs) -cible du paracétamol inconnue

7 Plan Introduction I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de médicaments II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de médicament III-Les enzymes cibles de médicaments IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles de médicaments

8 I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de médicaments Glycoprotéines transmembranaires de la membrane plasmique Les médiateurs se lient sur la face extracellulaire Liaison médiateur à la ciblechangement de la conformation du récepteursignal intracellulaire réponse globale de la cellule

9 Plan I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de médicaments I-1 Plusieurs familles de récepteurs membranaires I-2 Les médiateurs I-3 Les divers types de ligands des récepteurs I-4 Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG I-5 Les récepteurs à activité de canal ionique I-6 Les récepteurs à activité guanylate-cyclase I-7 Les récepteurs à activité protéine-kinase ou associés à une protéine-kinase cytosolique

10 I.1-Plusieurs familles de récepteurs membranaires Plusieurs familles de récepteurs membranaires distinguées en fonction de leur structure et des voies de signalisation associées

11 Plan I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de médicaments I-1 Plusieurs familles de récepteurs membranaires I-2 Les médiateurs I-3 Les divers types de ligands des récepteurs I-4 Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG I-5 Les récepteurs à activité de canal ionique I-6 Les récepteurs à activité guanylate-cyclase I-7 Les récepteurs à activité protéine-kinase ou associés à une protéine-kinase cytosolique

12 I.2-Les médiateurs Ils assurent les interactions entre les divers types cellulaires Les familles de médiateurs -neuromédiateurs -hormones -hormones locales

13 I.2.a-Les neuromédiateurs Ou neurotransmetteurs Sécrétés par les neurones centraux ou périphériques Agissent pendant un temps court sur des cellules très proches du neurone dorigine

14 I.2.a-Les neuromédiateurs -neuromédiateurs non peptidiques: acétylcholine, adrénaline, noradrénaline, dopamine, sérotonine, histamine, acide glutamique, acide gamma amino barbiturique ou GABA -neuromédiateurs peptidiques: peptides opioïdes (enképhalines, endorphines) et neurokinines (substance P)

15 I.2.b-Les hormones Sécrétées par les cellules endocrines ou synthétisées dans le sang à partir de précurseurs Circulent dans le courant sanguin et agissent pendant un temps plus ou moins long et plus ou moins loin du lieu de sécrétion -adrénaline sécrétée par les surrénales -hormones peptidiques: insuline, glucagon et hormones hypothalamiques ou hypophysaires

16 I.2.c-Les hormones locales Ou autacoïdes Assurent les mécanismes de régulation autocrine et paracrine Sécrétées par des cellules non neuronales Agissent sur des cellules proches

17 I.2.c-Les hormones locales -dérivés de lacide arachidonique: prostaglandine, thromboxane, leucotriènes -facteurs de croissance et de différenciation cellulaire: EGF, VEGF.. -messagers du système immunitaire: les interleukines

18 Plan I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de médicaments I-1 Plusieurs familles de récepteurs membranaires I-2 Les médiateurs I-3 Les divers types de ligands des récepteurs I-4 Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG I-5 Les récepteurs à activité de canal ionique I-6 Les récepteurs à activité guanylate-cyclase I-7 Les récepteurs à activité protéine-kinase ou associés à une protéine-kinase cytosolique

19 I.3-Les divers types de ligands des récepteurs Ligand: toute substance pouvant se lier à un récepteur ou autre cible moléculaire: notion dagonistes, antagonistes…

20 Notions agonistes, antagonistes: Les agonistes: molécules capables dengendrer par leur liaison à un récepteur spécifique une réponse biologique comparable à celle du médiateur naturel Les antagonistes: molécules qui en se fixant sur le récepteur ne déclenchent pas de réponse biologique mais sopposent à leffet du médiateur endogène

21 Les agonistes: les agonistes endogènes, les agonistes de synthèse, les agonistes inverses Les agonistes endogènes, Les médiateurs, neuromédiateurs, hormones, hormones locales = ils induisent une réponse biologique en se fixant au récepteur et sont produits de façon endogène par lorganisme

22 Les agonistes: les agonistes endogènes, les agonistes de synthèse, les agonistes inverses Les agonistes de synthèse, Possèdent le même effet QUALITATIF que les médiateurs. Quantitativement, leffet engendré par liaison au récepteur peut être: -semblable à celui du médiateur: agoniste entier -inférieur à celui du médiateur: agoniste partiel

23 - agoniste entier: utilisé comme médicament pour pallier un déficit de médiateur - agoniste partiel: quand utilisé comme médicament il prend la place du médiateur mais stimule le récepteur plus faiblement

24 Les agonistes: les agonistes endogènes, les agonistes de synthèse, les agonistes inverses Les agonistes inverses, ou antagonistes négatifs, ils entraînent une réponse opposée à celle dun agoniste. Ils conservent des propriétés antagonistes vis à vis du médiateur endogène et entraînent une réponse propre du récepteur contrairement aux antagonistes neutres

25 Les antagonistes: les antagonistes neutres, les antagonistes compétitifs, les antagonistes non compétitifs Les antagonistes neutres, s opposent à la liaison du médiateur à son récepteur sans entraîner de réponse cellulaire. Effet dun antagoniste neutre: diminution de leffet du médiateur correspondant Les antagonistes neutres peuvent être compétitifs ou non compétitifs

26 -antagoniste compétitif si le médicament se lie au même site que le médiateur: site orthostérique - antagoniste non compétitif si le médicament se lie à un autre site que le médiateur: site allostérique conséquence: diminution de laffinité du récepteur pour son médiateur.

27 En résume, Induisent une réponse opposée à celle d un agoniste N induisent pas de réponse en eux même Ont le même effet que le médiateur Activité (réponse cellulaire) Agoniste Agoniste Antagoniste Agoniste Agoniste inverse inverse partiel neutre partiel entier

28 Plan I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de médicaments I-1 Plusieurs familles de récepteurs membranaires I-2 Les médiateurs I-3 Les divers types de ligands des récepteurs I-4 Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG I-5 Les récepteurs à activité de canal ionique I-6 Les récepteurs à activité guanylate-cyclase I-7 Les récepteurs à activité protéine-kinase ou associés à une protéine-kinase cytosolique

29 I.4-Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG RCPG: plus grande classe de récepteurs des médiateurs. Protéines monomériques comportant 7 hélices transmembranaires

30 Liaison médiateur-RCPGactivation d une protéine G activation dun canal ionique ou dune enzyme messagers intracellulaires réponse de la cellule Les RCPG sont activés sélectivement par: -des médiateurs classiques (adrénaline, dopamine..), -des médiateurs peptidiques ou lipidiques, -des protéases (thrombine, trypsine) -le calcium extracellulaire

31 - La morphine: agoniste des récepteurs opioïdes (localisés dans le système nerveux central). Elle mime l effet des médiateurs opioïdes endogènes: effet antalgique puissant - Le salbutamol (Ventoline ®) agoniste sélectif des récepteurs bêta-2 adrénergique (localisés au niveau bronches, vaisseaux et utérus). Utilisé pour dilater les bronches en cas de crise d asthme 25% 15% 10% 15% 5% Environ 25% des médicaments actuels sont des ligands de RCPG, agonistes ou antagonistes. Quelques exemples:

32 Plan I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de médicaments I-1 Plusieurs familles de récepteurs membranaires I-2 Les médiateurs I-3 Les divers types de ligands des récepteurs I-4 Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG I-5 Les récepteurs à activité de canal ionique I-6 Les récepteurs à activité guanylate-cyclase I-7 Les récepteurs à activité protéine-kinase ou associés à une protéine-kinase cytosolique

33 I.5-Les récepteurs à activité de canal ionique Famille de récepteurs avec peu de membres mais rôle physiologique majeur Ces récepteurs sont des canaux ioniques activés par liaison dun médiateur Liaison médiateur-récepteur à fonction de canal ionique modification de la conformation entrée d ionsréponse de la cellule

34 Ligands de ces récepteurs: agonistes ou antagonistes se liant au même site que le médiateur ou sur des dites distincts (allostériques) pour augmenter ou bloquer l ouverture du canal ionique. On distingue: - Les récepteurs-canaux à perméabilité cationique -Les récepteurs-canaux à perméabilité anionique

35 Les récepteurs-canaux à perméabilité cationique Récepteurs canaux perméables aux cations monovalents et divalents: Na +, K +, Ca² + et Mg ² + Les principaux récepteurs-canaux excitateurs sont: Les récepteurs nicotiniques de lacétylcholine : présents au niveau des muscles squelettiques, dans les ganglions des voies sympatiques et parasympatiques et dans le SNC Le récepteur 5HT3 de la sérotonine: localisation neuronale Les récepteurs NMDA du glutamate: localisation neuronale

36 Les récepteurs nicotiniques de lacétylcholine : Nicotine: agoniste des récepteurs nicotiniques musculaires et neuronaux. Indiquée dans le sevrage tabagique Le récepteur 5HT3 de la sérotonine: Les sétrons: antagonistes de synthèse sélectifs de ce récepteur, indiqués comme antiémétiques Les récepteurs NMDA du glutamate: Lamantadine: ligand des récepteurs NMDA, bloque le canal ionique, indiquée dans la maladie de Parkinson

37 Les récepteurs-canaux à perméabilité anionique Perméables principalement aux ions Cl-. Exercent un effet inhibiteur sur la sécrétion des neuromédiateurs dans le système nerveux central -Récepteurs GABA-A: récepteurs de lacide γ amino butyrique. GABA= neuromédiateur inhibiteur majoritaire du SNC -Récepteurs de la glycine: localisés dans la moelle épinière et le tronc cérébral. Participent au contrôle de la motricité

38 Récepteurs GABA-A: Ligands se fixent sur un site allostérique. Les benzodiazépines: diazépam (Valium®) augmente louverture du canal Cl-: propriétés anxiolytiques, sédatives, myorelaxantes et anticonvulsivantes Récepteurs de la glycine: Strychnine: antagoniste hautement toxique

39 Plan I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de médicaments I-1 Plusieurs familles de récepteurs membranaires I-2 Les médiateurs I-3 Les divers types de ligands des récepteurs I-4 Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG I-5 Les récepteurs à activité de canal ionique I-6 Les récepteurs à activité guanylate-cyclase I-7 Les récepteurs à activité protéine-kinase ou associés à une protéine-kinase cytosolique

40 I.6-Les récepteurs à activité guanylate cyclase Ces récepteurs sont majoritairement transmembranaires: dans la membrane plasmique ou dans le cytosol. On distingue: - Les récepteurs guanylate cyclases de la membrane plasmique (ne sont pas actuellement cibles de médicaments) - Les récepteurs guanylate cyclases cytosoliques

41 Les récepteurs guanylate cyclases de la membrane plasmique: Liaison du médiateur à lextrémité extracellulaire, activation de lactivité enzymatique portée par lextrémité intracellulaire, guanylate cyclase. Transformation du guanosine triphosphate GTP en message actif: GMP cyclique. Liaison médiateur-récepteursynthèse de GMP cyclique réponse de la cellule

42 Les récepteurs guanylate cyclases cytosoliques: Rôle de récepteurs intracellulaires du monoxyde d azote. NO: gaz, métabolite intracellulaire considéré comme médiateur car pouvant migrer d une cellule à l autre. Généré par les cellules endothéliales vasculaires, il migre dans les CML du vaisseau. Il se lie aux guanylates cyclases cytosoliques qui génèrent du GMP cyclique initiant la vasodilatation Liaison NO-guanylate cyclase cytosoliquesynthèse de GMP cycliquevasodilatation Agonistes de ces récepteurs: le NO, les dérivés nitrés.

43 Plan I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de médicaments I-1 Plusieurs familles de récepteurs membranaires I-2 Les médiateurs I-3 Les divers types de ligands des récepteurs I-4 Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG I-5 Les récepteurs à activité de canal ionique I-6 Les récepteurs à activité guanylate-cyclase I-7 Les récepteurs à activité protéine-kinase ou associés à une protéine-kinase cytosolique

44 I.7-Les récepteurs à activité protéine kinase ou associés à une protéine kinase cytosolique Récepteurs activés par des médiateurs protéiques à rôle de facteurs de croissance Activité enzymatique « kinase »: phosphorylation (greffe dun groupe phosphate donné par une molécule d ATP) sur hydroxyle dun acide aminé tyrosine (tyrosine kinase), lysine ou thréonine (sérine/thréonine kinase).

45 Liaison médiateur-récepteurphosphorylation de protéines intracellulairesactivation de la transcriptionsynthèse d ARN messagers synthèse de protéinescroissance cellulaire On distingue: -récepteurs à activité tyrosine kinase -récepteurs couplés à des tyrosines kinases cytosoliques -récepteurs à activité sérine/thréonine kinase -récepteurs couplés à des sérine/thréonine kinases cytosoliques

46 Récepteurs à activité tyrosine kinase, médiateurs: -Insuline -VEGF (vascular endothelial growth factor): anticorps anti VEGF: bevacizumab= anticancéreux -EGF (epithelium growth factor): anticorps monoclonaux anti récepteur EGF: cétuximab= anticancéreux

47 Récepteurs couplés à des tyrosines kinases cytosoliques, récepteurs et enzymes sont 2 protéines distinctes médiateurs: -Hormone de croissance: forme recombinante: Somatoprine indiquée dans les retards de croissance -Erythropoïétine: forme recombinante: époétine alfa indiquée contre l anémie -Interleukine 2: forme recombinante: aldesleukine indiquée comme anticancéreux -Interférons: forme recombinante: interféron alfa indiquée dans l hépatite B et C

48 Récepteurs à activité sérine/thréonine kinase, médiateurs: -TGF bêta -BMP (Bone Morphogenic Proteins): forme recombinante: dibotermine alfa indiquée dans les consolidations de fractures osseuses

49 Récepteurs couplés à des sérine/thréonine kinases cytosoliques, récepteurs et enzymes sont 2 protéines distinctes médiateurs: -Interleukine 1: forme recombinante de son récepteur: anakinra: indiquée dans la polyarthrite rhumatoïde -TNF alpha: antagoniste de synthèse: Etanercept indiqué dans la polyarthrite rhumatoïde

50 Plan Introduction I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de médicaments II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de médicament III-Les enzymes cibles de médicaments IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles de médicaments

51 II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de médicaments Protéines localisées dans le noyau de la cellule ou protéines du cytosol qui migrent dans le noyau. Les ligands doivent être lipophiles pour pouvoir traverser la membrane plasmique et la membrane nucléaire pour se lier aux récepteurs. Récepteurs= facteurs de transcription, ils se lient au promoteur du gène pour augmenter ou diminuer (+ rare) la synthèse d ARN et donc la synthèse de protéines.

52 Liaison médiateur-récepteurrégulation de la transcription ou de la synthèse d ARN messagersou de la synthèse de protéines effets divers 50 récepteurs nucléaires Principaux médiateurs en tant que cibles de médicaments: - hormones stéroïdes - hormones surrénaliennes - hormones sexuelles

53 Plan II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de médicament II-1 Les récepteurs des hormones stéroïdes surrénaliennes II-2 Les récepteurs des hormones stéroïdes sexuelles II-3 Autres récepteurs nucléaires

54 II.1-Les récepteurs des hormones stéroïdes surrénaliennes Ces hormones sont sécrétées par les corticosurrénales sous leffet de lACTH médiateur peptidique issu de l hypophyse. On distingue: -Le récepteur des minéralocorticoïdes - Le récepteur des glucocorticoïdes

55 Le récepteur des minéralocorticoïdes: Activé principalement par l aldostérone (rôle antidiurétique) -agonistes de synthèse des récepteurs de laldostérone: fluoro-9 alpha hydrocortisone et désoxycortone indiqué dans insuffisance surrénalienne et cas dhypotension orthostatique -antagonistes de laldostérone: diurétiques ex spironolactone indiqué notamment dans le traitement de lhypertension artérielle essentielle.

56 Le récepteur des glucocorticoïdes: Activé principalement par liaison du cortisol ou hydrocortisone. Cortisol et ses dérivés agonistes forment la famille des anti- inflammatoires stéroïdiens (AIS) -glucocorticoïdes à visée systémique administrés par VO, IV ou IM: Cortisone ®, hydrocortisone ®: utilisés notamment dans les réactions allergiques et inflammatoires sévères -glucocorticoïdes à visée locale: en inhalation utilisés notamment dans l asthme

57 Plan II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de médicament II-1 Les récepteurs des hormones stéroïdes surrénaliennes II-2 Les récepteurs des hormones stéroïdes sexuelles II-3 Autres récepteurs nucléaires

58 II.2-Les récepteurs des hormones stéroïdes sexuelles On distingue: -Le récepteur des androgènes - Le récepteur de la progestérone - Le récepteur des oestrogènes

59 Le récepteur des androgènes: Activé par la testostérone et son métabolite dihydrotestostérone ou androstanolone. Testostérone ou androstanolone indiqués en cas de déficit endogène. Le récepteur de la progestérone: Progestérone: hormone progestative permettant le développement de la dentelle utérine par l endomètre et la nidification de l embryon. Agoniste de la progestérone : lévonorgestrel utilisé comme contraceptif d urgence. Antagoniste de la progestérone : mifépristone utilisé dans IVG.

60 Le récepteur des oestrogènes: Activé par liaison de loestradiol, loestriol et loestrone. Effets métaboliques s opposant à lostéoporose et effets sexuels. Oestradiol utilisé au cours de la ménopause Ethinyloestradiol associé à un progestatif présent dans l ensemble des pilules contraceptives.

61 Plan II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de médicament II-1 Les récepteurs des hormones stéroïdes surrénaliennes II-2 Les récepteurs des hormones stéroïdes sexuelles II-3 Autres récepteurs nucléaires

62 II.3-Les autres récepteurs nucléaires On distingue: - Les récepteurs des hormones thyroïdiennes - Le récepteur de la vitamine D - Les récepteurs de la vitamine A et des rétinoïdes - Les récepteurs PPAR:, /,

63 Les récepteurs des hormones thyroïdiennes: Activés par la triiodothyronine = T3 et par la thyroxine = T4 Les hormones thyroïdiennes sont utilisées dans les hypothyroïdies et dans certains goitres diffus euthyroïdiens pour diminuer la synthèse des hormones peptidiques hypothalamiques (TRH) et hypophysaires (TSH) qui stimulent leur sécrétion. Le récepteur de la vitamine D: La vitamine D est une hormone synthétisée par la peau sous l influence des ultra violets. Un apport de vitamine D est nécessaire si la synthèse endogène est insuffisante (ostéoporose)Calcitriol.

64 Les récepteurs de la vitamine A et des rétinoïdes: Vitamine A = rétinol, indiquée dans les carences d apport ou d absorption de la vitamine A Vitamine A acide= acide rétinoïque= trétinoïne: utilisée comme antiacnéique et en cas de leucémie aiguë promyélocytaire Les récepteurs PPAR:, /, Récepteurs PPAR ont pour agonistes les fibrates = hypolipémiants Récepteurs PPAR ont pour agonistes les glitazones = augmentent la sensibilité à l insuline, prescrits dans le diabète de type II

65 Plan Introduction I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de médicaments II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de médicament III-Les enzymes cibles de médicaments IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles de médicaments

66 III-Les enzymes cibles de médicaments Quelques enzymes recombinantes ou purifiées sont utilisées en tant que médicaments. Au moins 25 % des médicaments actuels sont des inhibiteurs ou plus rarement des activateurs enzymatiques. 25% 15% 10% 15% 5%

67 Les inhibiteurs enzymatiques peuvent être : - compétitifs avec le substrat: ils se lient au site catalytique de l enzyme et s opposent directement à l interaction enzyme-substrat - non compétitifs avec le substrat: ils se lient à un autre site (site allostérique) et sopposent à la réaction enzymatique par modification de la conformation intime de la protéine. Dans les deux cas, l inhibition peut être réversible ou irréversible

68 La plupart des médicaments inhibiteurs enzymatiques sont compétitifs et réversibles. Si l inhibition est irréversible: le temps d action dépend surtout du temps de néosynthèse de l enzyme par l organisme (cas de l aspirine). Mais risque de toxicité élevé. Enzymes cibles de médicaments: - enzymes humaines - enzymes des organismes pathogènes

69 Plan III-Les Enzymes cibles de médicaments III-1 Les enzymes humaines cibles de médicaments III-2 Les enzymes des organismes pathogènes

70 III.1-Les enzymes humaines, cibles de médicaments On distingue: - Les enzymes des grandes voies métaboliques - Les enzymes impliquées dans le métabolisme des médiateurs - Les enzymes des voies de signalisation cellulaires

71 Enzymes des grandes voies métaboliques: - Dihydrofolate-réductase : Liaison d anticancéreux, Methotrexate, inhibiteur bloquant la synthèse des bases puriques et pyrimidiques: Aussi indiqué à doses faibles dans la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis - HMG-CoA réductase: Liaison des statines: médicaments hypocholestérolémiants - Xanthine-oxydase: Liaison des inhibiteurs de la synthèse de lacide urique: allopurinol: indiqué dans la goutte

72 Enzymes impliquées dans le métabolisme des médiateurs: - Acétylcholinesterase: Liaison d'inhibiteurs entraînant une augmentation de l acétylcholine dans les synapses nicotiniques et muscariniques. Inhibiteurs réversibles: néostigmine indiquée dans la myasthénie et dans l atonie intestinale. Inhibiteurs irréversibles: organophosphorés. - Monoamine-oxydase A et B (MAO): Inhibiteurs sélectifs: -IMAO-A= antidépresseurs= moclobémide -IMAO-B= anti-parkinsonien= Sélégiline

73 Enzymes impliquées dans le métabolisme des médiateurs (suite): - Enzyme de conversion de l angiotensine: Liaison d'inhibiteurs = IEC (inhibiteurs de l enzyme de conversion)= captopril = antihypertenseur - Cyclooxygénases (Cox1 et Cox2): Liaison des inhibiteurs de synthèse = Anti inflammatoires non stéroidiens = AINS = aspirine (inhibiteur irreversible)

74 Enzymes des voies de signalisation cellulaires: - Phosphodiestérases des nucléotides cycliques: Liaison d'inhibiteurs vasodilatateurs = théophylline -Tyrosine kinases Cf récepteurs à activité tyrosine kinase

75 Plan III-Les Enzymes cibles de médicaments III-1 Les enzymes humaines cibles de médicaments III-2 Les enzymes des organismes pathogènes

76 III.2-Les enzymes des organismes pathogènes Idéalement, les cibles des organismes pathogènes visées par le médicament ne doivent pas avoir d équivalent dans lorganisme humain. De façon alternative, la sélectivité pour l enzyme visée doit être beaucoup plus importante que celle de l enzyme humaine. On distingue: - Les enzymes virales - Les enzymes bactériennes - Les enzymes fongiques ou parasitaires

77 Enzymes virales: Neuraminidases : scindent les résidus d acide sialique de la surface des cellules de lhôte facilitant la traversée des membranes cellulaires par les virus puis leur prolifération. Inhibiteurs: Oseltamivir (Tamiflu ®) indiqué pour diminuer la durée des symptomes de la grippe. Reverse transcriptase: utilisée par les rétrovirus (virus à ARN) pour transcrire leur ARN en ADN qui peut s intégrer dans le génome de lhôte. Inhibiteur Zidovudine ou AZT indiqué dans le sida.

78 Enzymes bactériennes: ADN-gyrases: liaison des fluoroquinolones antibiotiques qui perturbe la structure de lADN bactérien Protéines liant les pénicillines et les céphalosporines (PLP): enzymes contrôlant la synthèse des peptidoglycanes de la paroi bactérienne Bêta-lactamases sécrétées par les bactéries (pénicillinases et céphalosporinases). Inhibiteurs: Sulbactam, permettant de restaurer la résistance aux antibiotiques

79 Enzymes fongiques ou parasitaires: Dihydrofolate-réductase des protozoaires: liaison dinhibiteurs bloquant la synthèse des bases puriques et pyrimidiques: Proguanil: prophylaxie du paludisme Squalène oxydase: liaison dinhibiteurs bloquant la synthèse des ergostérols: Terbinafine: antifongique à large spectre

80 Plan Introduction I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de médicaments II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de médicament III-Les enzymes cibles de médicaments IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles de médicaments

81 Plusieurs familles de protéines transmembranaires assurent les flux dions et de métabolites de part et dautre des membranes cellulaires. Les ligands de ces protéines peuvent favoriser (activateur) ou inhiber (inhibiteur) ces flux transmembranaires. Exemples uniquement sur les protéines impliquées dans les flux ioniques: les pompes ioniques, les canaux ioniques, les transporteurs ioniques

82 Plan IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles de médicaments IV -1 Les pompes ioniques IV -2 Les canaux ioniques IV -3 Les transporteurs ioniques

83 IV.1-Les pompes ioniques Protéines multimériques transmembranaires maintiennent en permanence les gradients ioniques et les rétablissent après ouverture des canaux ioniques. Lénergie nécessaire est fournie par lhydrolyse de lATP grâce à un site ATPasique du côté cytosolique. Milieu extracellulaire Milieu intracellulaire

84 La pompe à sodium ou Na+/ K+ ATPase: localisée au sein de la membrane plasmique, maintient les gradient de sodium et de potassium Les digitaliques comme la digoxine inhibent la pompe provoquant un renforcement de la force de contraction = inotrope positif. Utilisés dans linsuffisance cardiaque mais marge thérapeutique faible.

85 La pompe à proton ou H+/K+ ATPase: Elle assure la sécrétion d ions H+ dans la lumière de lestomac contrôlant ainsi l acidité. Ses inhibiteurs sont très utilisés en thérapeutique: Oméprazole

86 Plan IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles de médicaments IV -1 Les pompes ioniques IV -2 Les canaux ioniques IV -3 Les transporteurs ioniques

87 IV.2-Les canaux ioniques Ils assurent le passage des ions du côté le plus concentré au côté le moins concentré: On distingue les canaux sodiques, calciques et potassiques

88 Les canaux ioniques sont activés par différents facteurs: variation du potentiel de membrane (canaux voltage- dépendants) intéraction avec une protéine G suite à l action de RCPG liaison d un métabolite intracellulaire comme l ATP et les nucléotides cycliques phosphorylation sur leur surface intracellulaire liaison dun médiateur lié à leur face extracellulaire

89 Les médicaments ligands de canaux ioniques peuvent soit inactiver les canaux ioniques (diminution du flux ionique, inhibiteurs ou bloqueurs), soit activer les canaux ioniques (activateurs ou ouvreurs): Les canaux sodiques assurent le cheminement du potentiel d action dans les neurones et les muscles striés: cibles des anesthésiques locaux (Lidocaïne) et de certains antiarythmiques. Les canaux calciques sont présents dans les cellules contractiles et sécrétoires: cibles des vasodilatateurs (les dihydropyridines ex la nifédipine)

90 Les canaux potassiques: ils ont des structures et des mécanismes de régulation très variés. Exemple des canaux potassiques inhibés par liaison de lATP intracellulaire: K ATP : Ils sont responsables de l ouverture des canaux calciques lents. - inhibiteurs des canaux K ATP: ferment les canaux K ATP favorisant linflux de Ca qui initie la sécrétion d insuline : sulfamides antidiabétiques (glibenclamide, gliclazide..) -activateurs des canaux K ATP: ouvrent les canaux K ATP, sopposant à l influx de calcium, ils favorisent la vasodilatation: nicorandil, indiqué comme antiangoreux

91 Plan IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles de médicaments IV -1 Les pompes ioniques IV -2 Les canaux ioniques IV -3 Les transporteurs ioniques

92 IV.3-Les transporteurs ioniques Protéines particulièrement importantes dans lépithélium des tubules rénaux où elles assurent la réabsorption dions de la lumière des tubules vers le compartiment sanguin du tissu rénal. Leur blocage a donc un effet diurétique favorable à la baisse de la pression artérielle: Le furosémide bloque les co-transporteurs Na+/ K+/KCl- (ou NKCC) localisés sur le pôle luminal des cellules épithéliales de lanse de Henlé: furosémide et ses analogues dénommés diurétiques de l anse.

93 A ce jour, 330 cibles visées mais des milliers de cibles potentielles disponibles pour de nouveaux médicaments Conclusion


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