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Dr Stéphane LANGLADE Restaurant Sébastien Perrier Mardi 4 Décembre Dr Stéphane LANGLADE Restaurant Sébastien Perrier Mardi 4 Décembre LES AVK EN PRATIQUE.

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1 Dr Stéphane LANGLADE Restaurant Sébastien Perrier Mardi 4 Décembre Dr Stéphane LANGLADE Restaurant Sébastien Perrier Mardi 4 Décembre LES AVK EN PRATIQUE QUOTIDIENNE

2 LES AVK EN 2005 Indications et Objectifs thérapeutiques Conclusions Pratique des AVK Rappels et Historique

3 RAPPELS ET HISTORIQUE RAPPELS ET HISTORIQUE

4 Le terme de vitamine K (K pour coagulation en allemand) désigne en fait un ensemble de substances ayant une structure chimique et des propriétés biologiques communes. Toutes comportent un noyau naphtoquinone (2-méthyl-1-4-naphtoquinone) substitué en position 3 soit par une chaîne phytyl (phytoménadione ou vitamine K 1 ) soit par des résidus prényl (ménaquinone ou vitamine K 2 ) ou substitué seulement par un hydrogène ( ménadione ou Vitamine K 3 ). RAPPELS ET HISTORIQUE

5 La vitamine K est nécessaire à la carboxylation post-translationnelle, sous l'influence d'une carboxylase, des résidus glutamate de certaines protéines pour les transformer en gamma-carboxyglutamate, Gla. Les résidus glutamate ainsi carboxylés sont des diacides de type [R-C-(COOH) 2 ] qui fixent chacun un ion Ca 2+ ce qui les rend fonctionnels, capables d'interagir notamment avec les phospholipides. Cette carboxylation s'effectue en présence d'oxygène, de dioxyde de carbone et de vitamine K réduite (KH 2 ). La vitamine K réduite est oxydée au cours de la réaction et sa régénération par une époxide-réductase et une NADPH- quinone-réductase, appelée aussi diaphorase, est nécessaire à la poursuite de la réaction. La réduction fait intervenir des groupes "thiol". Les antivitamines K (AVK) inhibent la régénération de la vitamine K réduite. RAPPELS ET HISTORIQUE

6 1930: Observation aux Etats- Unis et au Canada d'hémorragies dans des troupeaux de bétail Ils avaient consommé du trèfle doux (mélilot) avarié qui contenait de la bishydroxycoumarine. Celle-ci s'est avérée avoir une activité AVK. RAPPELS ET HISTORIQUE

7 En 1951, une intoxication volontaire massive par la warfarine, sans conséquences graves pour le sujet intoxiqué, suggére la possibilité de son utilisation en thérapeutique. RAPPELS ET HISTORIQUE

8 Site d'action de la vitamine K et de ses antagonistes Les protéines ainsi carboxylées interviennent dans la coagulation et dans la minéralisation osseuse. Interviennent comme facteurs procoagulants : le facteur II = prothrombine Le facteur X = facteur Stuart le facteur VII = proconvertine le facteur IX = antihémophilique B Interviennent comme facteurs anticoagulants : la protéine C la protéine S L'ostéocalcine, intervient dans la minéralisation osseuse en se fixant sur le calcium de l'hydroxyapatite. Elle n'est pas d'origine hépatique mais osseuse. RAPPELS ET HISTORIQUE

9 AVK

10 RAPPELS ET HISTORIQUE Demi-vies des facteurs de la coagulation dont la synthèse est inhibée par les AVK

11 RAPPELS ET HISTORIQUE Produits disponibles et leur demi-vies La latence daction étant surtout liée à la demi-vie des facteurs de coagulation, un AVK à demi-vie courte ne sera pas plus rapidement efficace qun AVK à demi-vie longue. Les AVK à demi-vie courte peuvent être administrés en une ou deux prises par jour, à 12 heures dintervalle. En cas de prise unique, la concentration plasmatique varie pendant le nycthémère.

12 RAPPELS ET HISTORIQUE « International normalized ratio », INR. explore le taux de prothrombine, la proconvertine et le facteur Stuart. ISI = sensibilité de la thromboplastine utilisée / internationale Surveillance du traitement INR = Temps coag malade Temps coag témoin () ISI = Temps Quick témoin Temps Quick malade

13 hypersensibilité connue au produit choisi ou à sa famille (dérivés coumariniques ou de lindanedione) ou à lun des excipients insuffisance hépatique sévère allaitement (indanediones) grossesse (T1 et T3, notamment les 15 derniers jours) hypersensibilité connue au produit choisi ou à sa famille (dérivés coumariniques ou de lindanedione) ou à lun des excipients insuffisance hépatique sévère allaitement (indanediones) grossesse (T1 et T3, notamment les 15 derniers jours) RAPPELS ET HISTORIQUE Contre-indication des AVK

14 risque hémorragique, et notamment : lésion organique susceptible de saigner ulcère gastro-duodénal récent ou évolutif varices oesophagiennes HTA non contrôlée (pression artérielle diastolique > 120 mmHg) Intervention neurochirurgicale ou ophtalmologique récente Accident vasculaire cérébral récent (sauf en cas dembolie systémique) De façon générale, toute anomalie préexistante de la coagulation Insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 20 ml/min) Grossesse Allaitement (excepté warfarine) Association à : acide acétylsalicylique à forte dose par voie générale AINS par voie générale Chloramphénicol Diflunisal Fluoro-uracile risque hémorragique, et notamment : lésion organique susceptible de saigner ulcère gastro-duodénal récent ou évolutif varices oesophagiennes HTA non contrôlée (pression artérielle diastolique > 120 mmHg) Intervention neurochirurgicale ou ophtalmologique récente Accident vasculaire cérébral récent (sauf en cas dembolie systémique) De façon générale, toute anomalie préexistante de la coagulation Insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 20 ml/min) Grossesse Allaitement (excepté warfarine) Association à : acide acétylsalicylique à forte dose par voie générale AINS par voie générale Chloramphénicol Diflunisal Fluoro-uracile AVK déconseillés RAPPELS ET HISTORIQUE

15 INDICATIONS OBJECTIFS THERAPEUTIQUES INDICATIONS OBJECTIFS THERAPEUTIQUES

16 Classification des recommandations Classe I : Preuves formelles ou accord général quant à lutilité, lefficacité et le bénéfice du traitement Classe II : Résultats contradictoires ou divergences quant à lutilité, lefficacité et le bénéfice du traitement IIa : Résultats en faveur de lutilité/efficacité IIb : Utilité moins clairement établie Classe III : Preuves formelles ou accord général quant à labsence dutilité, linefficacité ou le danger du traitement Niveau de preuve Niveau A : D onnées issues de plusieurs études randomisées ou de méta-analyses Niveau B : D onnées issues dune seule étude randomisées ou détudes non randomisées Niveau C : S imples consensus dexperts ou études de cas INDICATIONS

17 INR 1.5 INR 2-3 Valeur INR INR 2-3Variable Traitement de la maladie thromboembolique veineuse Durée KT Prévention thrombose sur KT central Jusquà déambulation active En relais de lHéparine Prévention de la maladie thromboembolique veineuse Durée anticoagulation Indication INDICATIONS Recommandation grade IRecommandation grade IIa

18 Daprès Bounameaux et al. Chirurgie digestive et générale INDICATIONS Prévention de la MTEV : attendre la déambulation ?

19 INDICATIONS Durée de lanticoagulation dans la MTEV

20 Valeur INR INR 2-33 moisProthèses biologiques INR ASPIRINE mg ou INR A vie Avec facteur de risque (Episode embolique, FA, Dysfonction VG, Hypercoagulabilité) < 3 mois après CCV INR ASPIRINE mg A vie2 ème génération mitrale Prothèses mécanique Durée anticoagulation Indication INDICATIONS INR ASPIRINE mg A vie1 ère génération 1ère génération= valves à bille (Star Edwards) et à disque INR 2-3 +ASPIRINE mg A vie2 ème génération aortique 2ème génération = Medtronic Hall et Bi aillettes Recommandation grade IRecommandation grade IIa ACCP 2001

21 INDICATIONS 2000

22 A vie*INR 2-3 Thrombus mural, Anévrysme, Dysfonction VG IDM compliqué Facteur associé Durée anticoagulation Valeur INR Indication INR 2-3 Cœur pulmonaire chronique post embolique HTAP primitive HTAP secondaire (sclérodermie) A vie INR 2-3 thrombus intracavitaire ou contraste spontané complication thromboembolique artérielle FA * rétrécissement mitral serré et OG >50mm A vieRétrécissement mitral INR 2-3A vie * antécédent thromboembolique artériel * en FA Autres Valvulopathies INDICATIONS Recommandation grade IRecommandation grade IIb

23 INDICATIONS Grade 2 C AVK INR 2-3 quelques semaines après réduction Après chirurgie cardiaque Grade 1 CAVK INR 2-3Valve biologique Grade 1 C AVK INR ASPIRINE mg Valve mécanique Grade 1 C AVK INR ASPIRINE mg (DIPYRIDAMOLE 400 mg) ou CLOPIDOGREL 75 mg Valvulopathie mitrale rhumatismale avec embolie malgré INR 2-3 Grade 1 CAVK INR 2-3 Valvulopathie mitrale rhumatismale Grade 1 CAVK INR 2-3Pathologie valvulaire aortique FA valvulaire paroxystique ou permanente Grade de recommandation Traitement Caractéristiques associées AC/FA

24 INDICATIONS 1A Aspirine 325 mg ou AVK INR 75 ans Dysfonction ventriculaire gauche modérée ou sévère Grade de recommandation TraitementCaractéristiques associées AC/FA Risque embolique Flutter = FA (sauf >1mois post RF)

25 INDICATIONS Risque embolique dans la FA non valvulaire 2 AVK 2 AVK 0 Aspirine

26 40 ans 80 ans Bénéfice Risque Anticoagulation en fonction de lâge ? INDICATIONS On anticoagule les sujets < 65 ans à cœur sain qui nen ont pas besoin On nanticoagule pas les sujets âgés qui en ont le plus besoin par peur des complications hémorragiques

27 PRATIQUE DES ANTIVITAMINES K PRATIQUE DES ANTIVITAMINES K

28 PRATIQUE DES AVK Les nécroses cutanées touchant les seins et les tissus adipeux parfois observées en début de traitement par des doses élevées AVK seraient la conséquence de la chute plus précoce de la protéine C (demi-vie courte) que de celle des facteurs procoagulants (demi-vie longue), ce qui entraîne chez les malades prédisposés des thromboses à l'origine d'ischémies. Prescription systématique dhéparine lors de linstauration des AVK

29 Les AVK, contrairement à l'héparine, traversent le placenta. Administrés en début de grossesse, ils sont tératogènes et ont provoqué des hydrocéphalies, des hypoplasies nasales, des atteintes osseuses (chondrodysplasies), peut-être par défaut de synthèse de l'ostéocalcine. Administrés en fin de grossesse, ils font courir des risques hémorragiques à l'enfant. PRATIQUE DES AVK Penser à vérifier quil existe une contraception efficace chez la femme jeune La Warfarine ne passe pas dans le lait et peut donc être utilisée pendant lallaitement

30 Des réactions de type allergique comportant éruption, fièvre, adénopathie, albuminurie, troubles sanguins, ont été observées notamment avec la phénindione qui n'est plus disponible en France mais aussi avec la fluindione. Ils nécessitent l'arrêt immédiat du traitement. PRATIQUE DES AVK

31

32 Jours INR Risque lié à la prise en compte dun contrôle biologique trop précoce PRATIQUE DES AVK

33 Marge thérapeutique des AVK. Horskotte D, J Thor Cardiovasc Surg,1994 : 107: PRATIQUE DES AVK

34 Anders Odén, BMJ 2002;325: Mortalité des patients sous AVK selon leur INR. PRATIQUE DES AVK

35 Surdosage en AVK Sans Hémorragie significative INR < 5 INR>9 5< INR<9 Diminuer dose ou sauter 1 prise puis prescrire à doses plus faibles (niveau 2C) Diminuer dose ou sauter 1 prise puis prescrire à doses plus faibles (niveau 2C) Haut risque hémorragique ? Stop AVK prescription vit. K 5 à 10 mg p.o Reprendre AVK à plus faibles doses lorsque INR cible atteint (niveau 2C) Stop AVK prescription vit. K 5 à 10 mg p.o Reprendre AVK à plus faibles doses lorsque INR cible atteint (niveau 2C) Non sauter 1 à 2 prises, contrôler INR, puis prescrire à doses plus faibles (niveau 2C) sauter 1 à 2 prises, contrôler INR, puis prescrire à doses plus faibles (niveau 2C) Vit K 5 mg p.o (niveau 2C) Vit K 5 mg p.o (niveau 2C) Oui Recommandations de prise en charge dun surdosage en AVK ou dune hémorragie chez un patient sous AVK. ACCP, 2004, Ansell J. PRATIQUE DES AVK

36 Surdosage en AVK Conduite à tenir en cas de surdosage en AVK.Recommandations de lAfssaps. PRATIQUE DES AVK

37 Surdosage en AVK Sans Hémorragie significative INR < 5 5< INR<9 Diminuer dose ou sauter 1 prise puis prescrire à doses plus faibles (niveau 2C) Diminuer dose ou sauter 1 prise puis prescrire à doses plus faibles (niveau 2C) INR>9 Stop AVK vit. K 3-5 mg p.o Reprendre AVK à plus faibles doses lorsque INR cible atteint Stop AVK vit. K 3-5 mg p.o Reprendre AVK à plus faibles doses lorsque INR cible atteint Haut risque hémorragique ? Non sauter 1 à 2 prises, contrôler INR, puis prescrire à doses plus faibles (niveau 2C) sauter 1 à 2 prises, contrôler INR, puis prescrire à doses plus faibles (niveau 2C) Vit K 1 mg p.o, contrôler INR H6 Reprendre AVK à plus faibles doses lorsque INR cible atteint (niveau 2C) Vit K 1 mg p.o, contrôler INR H6 Reprendre AVK à plus faibles doses lorsque INR cible atteint (niveau 2C) Oui Recommandations personnelles Stop AVK vit. K 10 mg IVL + Kaskadil (30u/kg) ou PFC Contrôle INR H6, +/- vit K p.o Stop AVK vit. K 10 mg IVL + Kaskadil (30u/kg) ou PFC Contrôle INR H6, +/- vit K p.o INR>20 PRATIQUE DES AVK

38 Hémorragie sévère Hémorragie vitale Surdosage en AVK Stop AVK + vitamine K 10 mg IV lent à répéter éventuellement toutes les 12 h ± Kaskadil ou plasma frais (niveau 1C) Stop AVK + vitamine K 10 mg IV lent à répéter éventuellement toutes les 12 h ± Kaskadil ou plasma frais (niveau 1C) Recommandations de prise en charge dun surdosage en AVK ou dune hémorragie chez un patient sous AVK. ACCP, 2004, Ansell J. Stop AVK + vitamine K 10 mg IV lent à répéter éventuellement toutes les 12 h + Kaskadil ou plasma frais (niveau 1C) Stop AVK + vitamine K 10 mg IV lent à répéter éventuellement toutes les 12 h + Kaskadil ou plasma frais (niveau 1C) PRATIQUE DES AVK

39 Un régime alimentaire équilibré doit être respecté. Ce nest quen cas danticoagulation chroniquement mal équilibrée quil convient de faire une enquête alimentaire détaillée pour préciser les écarts à éviter, notamment la consommation excessive daliments ayant une teneur particulièrement élevée en vitamine K : Abats Avocat Brocolis Carottes Choucroute Epinard Fenouil Foie Laitue Tomates Choux / choux-fleurs / choux de Bruxelles Un régime alimentaire équilibré doit être respecté. Ce nest quen cas danticoagulation chroniquement mal équilibrée quil convient de faire une enquête alimentaire détaillée pour préciser les écarts à éviter, notamment la consommation excessive daliments ayant une teneur particulièrement élevée en vitamine K : Abats Avocat Brocolis Carottes Choucroute Epinard Fenouil Foie Laitue Tomates Choux / choux-fleurs / choux de Bruxelles PRATIQUE DES AVK

40 Importantes: Amiodarone AINS Antibiotiques Barbituriques Moins importantes mais à prendre en compte Propranolol Oxprénolol Vérapamil Diltiazem Quinidine Oméprazole Cimétidine Interactions médicamenteuse

41 CONCLUSION

42 70% des surdosages et des complications des AVK surviennent lors de linstauration du traitement (notamment sortie de lhôpital après prescription) Commencer à faible dose chez les sujets âgés, tenir compte du poids, des traitements associés, de la fonction rénale. Connaître les interactions médicamenteuses Tenir compte de la demi vie des AVK actuels et des facteurs de coagulation pour : la date du contrôle après mise en route ou changement de dose (8 jours minimum) la nécessité de faire des variations de posologie de faible amplitude (+ ou – ¼ tous les 2 voire 3 jours, certainement pas ¼ par jour) CONCLUSION

43 Étude FFAACS : valeurs des INR des patients 1 mois après linclusion Lechat Ph et al. Thérapie 2000; 55: PRATIQUE DES AVK

44 Connaître les fourchettes thérapeutiques : Moins de 2/3 des patients ont des INR efficaces (SPAF III, Action) NB : Valve mécanique mitrale : viser 3.0 ( ) + aspirine 100 Autres cas: viser 2.5 (2-3) +/- aspirine si valve méca Trop de patients sous AVK au long cours sans indication médicale notamment dans la MTEV. Trop de patients ayant une indication dAVK sans traitement adapté. 1/3 à 2/3 des patients seulement sous AVK en moyenne selon pays. CONCLUSION

45 Risque dhémorragie majeure: AVK2.2 / 100 années patients Aspirine 1.3 / 100 années patients Il ny a pas de différence (hospitalisation/transfusion/décès) selon les différents groupes (âge, facteurs de risque…) Métanalyse de 5 études randomisées Van Walraven JAMA 2002 PRATIQUE DES AVK


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