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G*E: Schizophrénie Philip Gorwood CHU Louis Mourier (AP-HP, Paris VII) INSERM U675 (Faculté Bichat, Paris VII)

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1 G*E: Schizophrénie Philip Gorwood CHU Louis Mourier (AP-HP, Paris VII) INSERM U675 (Faculté Bichat, Paris VII)

2 GxE La technique Les evidences dans divers troubles psychiatriques La schizophrénie Adoption Epidémiologie Génétique moléculaire Psychopharmaco- génétique Fact génétMarqueur biophénotypeSZ intermédiaire Facteur environnemental

3 Co-transmission du risque « génétique » et environnement. Etude denfants adoptés de mères souffrant de schizophrénie Risque génétique Risque environnemental Wahlberg et al. (1997) American Journal of Psychiatry, 154:

4 Schizophrénie: Jumeaux et pénétrance incomplète La transmission du risque est indépendante de lexpression de la maladie Les parents non- atteints ont « censuré » lexpression du trouble 16.8% 17.4% Gottesman & Bertelsen A (1989) Arch. Gen. Psychiatry,46 :

5 Mesure de linteraction GxE Leffet GxE (a) est- il supérieur à celui de leffet unique de lenvironnement (b) additionné à leffet unique du facteur génétique (c). Possibilité dune mesure croisée (multiplicative, et non additive) Marqueur génétique (G) PrésentAbsent Oui a b Non c d Environnement (E) Fréquence du trouble

6 Le piège: la Corélation G.E Corrélation GxE: Lexposition à lenvironnement est dépendant du génotype. Niveau dexposition variable à un facteur de risque spécifique (mime une interaction GxE)

7 Modification de lhéritabilité du tabagisme chez la femme selon la période Laccès au produit, Les modes de vie, La représentation de la consommation… Ont des rôles sur lhéritabilité ! Kendler et al. (2000) Arch Gen Psychiatry,57: Prévalence chez la femme Héritabilité chez la femme Prévalence chez lhomme Héritabilité chez lhomme Prévalence ou héritabilité Cohorte (année de naissance)

8 GxE et anorexie mentale ? La proposante Biologiste 45 ans ADD=15 ans (hospi, CS) BMI<13 Aménorrhée Restrictif puis laxatifs- vomissements. La sœur « discordante » Dentiste 45 ans Jamais de prise en charge BMI>18 Jamais d aménorrhée Phobie des dérivés laitiers; Préoccupations corporelles; Périodes de régime grossissant... Gorwood et al. (1998) Am J Psychiatry, 155(5): 708.

9 GxE et dépression Caspi et al. (2003) Science Jul 18;301(5631): Dépression Evénements de vie stressants Allèle S Allèle L 5-HTT (5-HTT: gène codant pour la cible des antidépresseurs) Les événements de vie stressants sont « dépressogènes », essentiellement chez les sujets porteurs de lallèle « S » (forme hypofonctionnelle du 5-HTT)

10 GxE et anxiété Hariri et al. (2002) Science, 297: SL

11 GxE et agressivité 1037 enfants, suivis de 3 à 26 ans Gène codant pour lenzyme de dégradation des monoamines (5-HT, NAd,DA), avec un allèle (forme) hypoactive Le retentissement des maltraitances infantiles est dose-dépendant, mais essentiellement chez les porteurs de lallèle hypoactif AucuneProbable Sévère Maltraitance infantile MAO forme hypoactive MAO forme active Score de comportement antisocial Caspi et al. (2002) Science, 297:

12 GxE et alcoolo-dépendance Séparation de jeunes singes en deux groupes, avec ou sans allèle « S » (transporteur de la sérotonine), avec ou sans séparation davec leur mère dès la naissance. Jeune singe isoléJeune singe materné Initiation à Lalcool Abstinence Maintien de la consommation S L Barr et al. (2004) Arch Gen Psychiatry, 61(11):

13 Laugmentation de la préférence pour lalcool nexiste que chez les sujets génétiquement vulnérables (ayant lallèle « S ») ET élevés dans des conditions (environnementale s) stressantes. Elevé par: leur mère seul Préférence pour lalcool LSLS Barr et al. (2004) Arch Gen Psychiatry, 61(11):

14 Informations délivrées par les études dadoption: ATCD familiaux x « Modalités relationnelles précoces » Famille biologique Famille adoptiveATCD familiaux Pas dantécédent familiaux (N=145)(N=150) Rigide et conflictuel Faiblement 7.6% 3.5% Fortement 34.2% 6.9% Froid et apathique Faiblement 6.4% 2.0% Fortement 40.3% 10.3% Chaotique Faiblement 10.2% 4.2% Fortement 30.2% 6.3% Tienari et al. (2004) Br J Psychiatry, 184:

15 Informations délivrées par les études dadoption: ATCD familiaux x « Modalités relationnelles précoces » Famille biologique Famille adoptiveATCD familiaux Pas dantécédent familiaux (N=145)(N=150) Rigide et conflictuel Faiblement 7.6% 3.5% Fortement 34.2% 6.9% Froid et apathique Faiblement 6.4% 2.0% Fortement 40.3% 10.3% Chaotique Faiblement 10.2% 4.2% Fortement 30.2% 6.3% Tienari et al. (2004) Br J Psychiatry, 184:

16 Cannabis, un facteur environnemental agissant sur des personnes vulnérables ? sujets suivis pendant 4 ans (18-22 ans) à Munich Recherche démergence de symptôme(s) de schizophrénie et dutilisation ou dépendance au haschich Au départ: 17% de symptômes psychotiques et 13% dutilisation de cannabis0 Henquet et al. (2005) BMJ;330(7481):11 Les sujets à risque de schizophrénie sont-ils plus à même dêtre fumeur de cannabis précocement, ou la cannabis constitue- t-il un facteur de risque indépendant ?

17 Première étude prospective tenant compte des facteurs de risque génétique Interactions entre la consommation de cannabis et la vulnérabilité à la psychose pour le risque de déclenchement de schizophrénie de risque ConsommationNbre deNb deRisque de symptômes De cannabiscas de SZcas sainspsychotiques Sans vulnérabilité Pas de conso % 5,6% Conso (5 fois) % (0.4 à 11) p=0.03 Avec vulnérabilité Pas de conso % Conso (5 fois) % 23,8% (8 à 40) P=0.003

18 Gène COMT et SZ

19 Psychopharmacogénétique Table 1: Allelic distribution of the CB 1 genetic polymorphisms (-1359 A/G polymorphisms) among controls and 133 schizophrenic subjects according to their response to different atypical antipsychotics. Alleles SamplesA alleleG allele N (%) N (%) Responsive patients42 (28.4)106 (71.6) Refractory patients17 (14.4)101 (85.6) Controls15 (19.7) 61 (80.3) Hamdani et al. (submitted)

20 La clinique se glisse parfois entre G et E… Table 3. Comparison of clinical parameters between schizophrenic subjects classified as responders versus non responders for atypical antipsychotics. Characteristics Responders Non responders Significance (N=74) (N=59) (p) mean ± SD N (%) Gender49 (66.2%)40 (67.8%)0.847 Duration illness 8.39 ± ± Age at onset28.33 ± ± SANS score 6.40 ± ± SAPS score 3.09 ± ± EPS* score 2.55 ± ± Cannabis use19 (25.7%)22 (37.3%)0.133 Age at onset cannabis ± ± Consumption duration 4.76 ± ± Alcohol use14 (18.9%) 8 (13.6%)0.373 Comorbid depression28 (37.8%)19 (32.2%)0.463

21 Un modèle heuristique: la saga du « DRD3 saga » Premier épisode: Le DRD3 est un récepteur DA essentiellement localisé dans les aires mésolimbiques, cest un bon gène candidat dans la schizophrénie Première étude positive du gène DRD3 gene (ser9gly BalI) dans la schizophrénie (Crocq et al., 1992) Suivi de trois réplications positives (Nanko, 1994; Kennedy, 1995; Griffon, 1996)

22 Deuxième épisode: 29 échantillons indépendants 24 études différentes patients avec SZ et sujets contrôles homozygotes (OR=1.09, 95%CI= ) genotype 1-1 (OR=1.06, 95%CI= ) Hétérogénéité: 2= 11.4, df= 4, p= 0.02 Dubertret et al. (1998) Am J Med Genet, 81 : Un modèle heuristique: la saga du « DRD3 saga »

23 Troisième épisode: -Première étude positive entre les dyskinésies tardives (DT) et le gène du DRD3 -Très nombreuses réplications, avec des approches variées * Explication de 5% de la variance totale des DBF *Incidence dakatisie aiguë de 88% (vs 47%) *Schizophrénie avec vs sans DT, vs contrôles (p=0.0008) * 112 patients avec DT induites par les NL (p<0.0005) (Steen, 1997;Segman, 2000; Eichhammer, 2000; Segman, 1999; Basile, 1999) Un modèle heuristique: la saga du « DRD3 saga »

24 Schizophrénie GxE Une approche qui se rapproche du concept clinique.. et des cliniciens Comme toujours, lexhaustivité de lanalyse a un coût: la puissance Comme toutes nouvelles approches, des conséquences éthiques et médico-légales mal estimées


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