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UMR6194 Apport de limagerie cérébrale dans les schizophrénies P Delamillieure, S Dollfus UMR 6194 CNRS & Centre Esquirol, CHU.

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1 UMR6194 Apport de limagerie cérébrale dans les schizophrénies P Delamillieure, S Dollfus UMR 6194 CNRS & Centre Esquirol, CHU de Caen, Caen, France.

2 UMR6194 Introduction Application des techniques dimagerie cérébrale en psychiatrie Aspect éthique et faisabilité de limagerie cérébrale chez le patient schizophrène Apport de limagerie cérébrale dans les psychoses schizophréniques Conclusion

3 UMR6194 Schizophrénies Groupe de maladies ou ensemble syndromique Symptômes variés

4 UMR6194 Troubles cognitifs Mémoire de travail Attention sélective Fonctions exécutives Symptômes négatifs Avolition anhédonie anergie Repli social alogie Symptômes positifs Hallucinations Idées délirantes Troubles de la pensée Schizophrénies

5 UMR6194 Groupe de maladies ou ensemble syndromique Symptômes variés Désadaptation socioprofessionnelle +/- imp. Maladie grave, invalidante Étiologie inconnue Schizophrénies

6 UMR6194 Éventualité de désordres cérébraux à lorigine de la maladie évoquée dès les premières descriptions de la maladie : Émile Kraepelin (1898) : Dementia praecox Eugène Bleuler (1911) : schizophrénie Une des maladies qui a engendré le plus dhypothèses quant à son étiopathogénie Schizophrénies et pathologies cérébrales

7 UMR6194 Anomalies Neurobiologiques Pathologie Neurodégénérative Pathologie Neurodéveloppementale Perturbations à un stade précoce du développement influence de facteurs génétiques et environnementaux d'abord silencieuse puis éclosion symptomatique vulnérabilité d'origine neurodéveloppementale, plus tard compliquée d'un processus neurodégénératif Dégénérescence neuronale acquise et évolutive Gliose Processus mixte ? Schizophrénies et pathologies cérébrales

8 UMR6194 Introduction Application des techniques dimagerie cérébrale en psychiatrie Aspect éthique et faisabilité de limagerie cérébrale chez le patient schizophrène Apport de limagerie cérébrale dans les psychoses schizophréniques Conclusion

9 UMR6194 Développement relativement rapide des technologies Application de la neuroimagerie à la schizophrénie grand nombre dinvestigations permettant létude de la structure et du fonctionnement cérébral Techniques dimagerie cérébrale

10 UMR6194 Techniques dimagerie cérébrale Quatre types d'informations sur le cerveau désormais accessibles : Modifications de l'anatomie cérébrale Structures anatomiques Connexions anatomiques Composition des tissus: gris, blanc, LCR

11 UMR6194 Imagerie structurale (anatomique) cérébrale (1) Tomodensitométrie (CT scanner) Technique la plus utilisée en pratique courante. Mesure les différences dabsorption des rayons X dans les tissus étudiés. Résolution spatiale et capacité dimagerie des tissus mous inférieures à celles de lIRM.

12 UMR6194 Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) Innocuité : Non-invasive Pas dexposition à des rayonnements ionisants Évaluations longitudinales Meilleures images de la morphologie cérébrale in vivo en termes de résolution spatiale (millimètre) et de contraste : Bon contraste entre la matière grise et la matière blanche Plus sensible et robuste Imagerie structurale (anatomique) cérébrale (2)

13 UMR6194 Imagerie par tenseur de diffusion Étude de lintégrité des faisceaux de fibres de substance blanche (FA) Principe: Mesure la mobilité des molécules de leau ; La diffusion de leau est anisotropique*, contrainte par les structures microscopiques (myéline, fibres de SB) doù une diffusion directionnelle de leau dans les fibres Imagerie structurale (anatomique) cérébrale (3) * Qualité d'un milieu dont les propriétés varient suivant la direction

14 UMR6194 Imagerie par tenseur de diffusion Imagerie structurale (anatomique) cérébrale (3)

15 UMR6194 Anomalies de la connectivité (SB) par imagerie en TDI Corps calleux ( Foong 2000 Agartz 2001) Cortex préfrontal (Buchsbaum 1998) Liens entre déficit danisotropie dans la SB des régions frontales inférieures (Hoptman 2002) et la sévérité des symptômes négatifs (Wolkin 2003) Faisceaux unciné (Kubicki 2002; Burns 2003) et arqué (Burns 2003)

16 UMR6194 Faisceau arqué ou Longitudinal supérieur Faisceau unciné Imagerie structurale (anatomique) cérébrale (4)

17 UMR6194 Anomalies de la connectivité (SB) par imagerie en TDI Corps calleux ( Foong 2000 Agartz 2001) Cortex préfrontal (Buchsbaum 1998) Liens entre déficit danisotropie dans la SB des régions frontales inférieures (Hoptman 2002) et la sévérité des symptômes négatifs (Wolkin 2003) Faisceaux unciné (Kubicki 2002; Burns 2003) et arqué (Burns 2003) Hypothèses de disconnexion fronto-temporale et fronto- pariétale dans la schizophrénie

18 UMR6194 Techniques dimagerie cérébrale Modifications de la biochimie cérébrale Recherche de traces possibles d'anomalies survenues au cours du développement cérébral ou darguments en faveur dun processus de dégénérescence cérébrale. Spectroscopie par résonance magnétique Protons 1 H Phosphore 31 P

19 UMR6194 Étude dun volume cérébral dintérêt présélectionné avec visualisation des concentrations de métabolites sous forme de spectre de résonance Cho Cr+PCr NAA mI Spectroscopie par Résonance Magnétique (SRM)

20 UMR6194 Cho Cr+PCr NAA mImI Glu Gln GABA ppm Spectroscopie par Résonance Magnétique Proton

21 UMR6194 PME PDE Pi PCr TP -ATP ppm Spectroscopie par Résonance Magnétique Phosphore

22 UMR6194 Cartographie de l'activité des différentes régions cérébrales au cours dactivités mentales (et celle de leur organisation en réseaux) normale et pathologique, Étude des systèmes de neurotransmission dans le cerveau vivant, Étude du comportement de médicaments psychotropes (NLPs) dans les tissus cérébraux afin de mieux connaître leur point d'impact en situation thérapeutique réelle. Techniques dimagerie cérébrale

23 UMR6194 Imagerie fonctionnelle cérébrale (1) Technique qui mesure lémission de positons provenant de marqueurs faiblement radioactifs Tomographie par émission de Positron (TEP) Limitée par la nécessité dinjecter un marqueur faiblement radioactif : oxygène 15, carbone 11 ou fluor 18

24 UMR6194 Études dactivation cérébrale : informations importantes sur des fonctions comme le langage, la mémoire, lattention, les fonctions sensori-motrices, Technique utilisée pour quantifier le métabolisme énergétique des régions cérébrales les débits sanguins, le métabolisme de neurotransmetteurs ou de certains neurorécepteurs. Résolution spatiale 3 à 4 mm. Tomographie par émission de Positron (TEP) Imagerie fonctionnelle cérébrale (2)

25 UMR6194 Technique qui mesure lémission de photons provenant de marqueurs faiblement radioactifs Utilisation de radioligands (comportant des isotopes comme le xénon 133, liode 123 ou le technetium 99) administrés par voie intraveineuse ou par inhalation. Quantification moins exacte quen TEP, mais fournit des estimations de la perfusion cérébrale ou de la distribution de neurorécepteurs. Résolution spatiale denviron 9 millimètres. Tomographie démission monophotonique (tomoscintigraphie, SPECT) Imagerie fonctionnelle cérébrale (3)

26 UMR6194 Magnétoencéphalographie (MEG) mesure les champs électromagnétiques générés par le cerveau Electroencéphalographie (EEG) quantifiée mesure lactivité électrique du cerveau. Imagerie fonctionnelle cérébrale (4)

27 UMR6194 Deux techniques : Résolution temporelle excellente de lordre de la milliseconde Résolutions spatiales bien moins bonnes que les précédentes méthodes complémentaires, permettent détablir les premières « cartes spatio-temporelles » de fonctions simples. Imagerie fonctionnelle cérébrale (5)

28 UMR6194 Imagerie par Résonance Magnétique Fonctionnelle (IRMf) utilisée pour établir des cartes fonctionnelles des changements en concentration en déoxyhémoglobine du sang veineux cérébral, qui sont corrélés à lactivité neuronale. Absence de toute injection dagents de contraste ou de ligands marqués : Études longitudinales technique très sensible aux artéfacts de mouvements, nécessite une entière collaboration des sujets Très intéressante pour létude des processus cognitifs Imagerie fonctionnelle cérébrale (6)

29 UMR6194 Introduction Application des techniques dimagerie cérébrale en psychiatrie Aspect éthique et faisabilité de limagerie cérébrale chez le patient schizophrène Apport de limagerie cérébrale dans les psychoses schizophréniques Conclusion

30 UMR6194 Aspect éthique et faisabilité (1) En dehors du dépistage dune lésion cérébrale organique : Domaine de la recherche Réalisées dans le cadre de protocoles dont les aspects éthiques ont été définis par la loi Huriet. Avantage de lIRM sur le scanner et sur les techniques de tomographie par émission : Absence dagents de contraste ou de produits ionisants.

31 UMR6194 Risques dartéfact de mouvement : Nécessité dun bonne coopération du patient. de biaiser les mesures du fonctionnement cérébral par une prémédication dun retentissement de lanxiété sur les variables fonctionnelles mesurées En général, bonne adhésion des sujets Aspect éthique et faisabilité (2)

32 UMR6194 Introduction Application des techniques dimagerie cérébrale en psychiatrie Aspect éthique et faisabilité de limagerie cérébrale chez le patient schizophrène Apport de limagerie cérébrale dans les psychoses schizophréniques Conclusion

33 UMR6194 Imagerie cérébrale structurale dans la schizophrénie Dépistage daffections cérébrales organiques révélées par des symptômes psychotiques Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Imagerie cérébrale biochimique Imagerie cérébrale fonctionnelle dans la schizophrénie

34 UMR6194 Dépistage daffections cérébrales organiques révélées par des symptômes psychotiques Scanner et IRM utilisées quotidiennement Intérêt de limagerie structurale dans le dépistage de pathologies organiques Étude rétrospective de Wahlund et al. (1992) : Organicité chez 121 patients (17 %) sur 731 patients

35 UMR6194 Localisation des lésions : le plus souvent fronto-temporales pfs sous-corticales. Recommandations de Weinberger (1984) : Réalisation dun scanner en systématique chez les patients présentant un premier épisode psychotique. Dépistage daffections cérébrales organiques révélées par des symptômes psychotiques

36 UMR6194 Imagerie cérébrale structurale dans la schizophrénie Dépistage daffections cérébrales organiques révélées par des symptômes psychotiques Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Imagerie cérébrale biochimique Imagerie cérébrale fonctionnelle dans la schizophrénie

37 UMR6194 Quelles sont les modifications cérébrales ? Élargissements ventriculaires Ventricules latéraux (75% des études) 3 ème ventricule (67% des études) dès le premier épisode psychotique et même avant (Weinberger, 1988). Rosenzweig et al., 2002

38 UMR6194 Shenton et al., 2001 Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies

39 UMR6194

40 Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Réduction du volume cérébral total (19% des études) NormalSchizophrénie Réductions régionales de volume

41 UMR6194 Région préfrontale Région temporale Corps Calleux Thalamus Quelles sont les régions cérébrales affectées ?

42 UMR6194 Circuits neuroanatomiques impliqués dans la schizophrénie Schizophrénie Régions frontales Régions hippocampiques et parahippocampiques Thalamus Symptômes négatifs Troubles cognitifs Symptômes positifs Troubles cognitifs Cervelet Dysmétrie cognitive (Andreasen)

43 UMR6194 Lobes temporaux : Réduction de volume total des lobes temporaux (62% des études) Réduction de volume du gyrus temporal supérieur (71% des études) Diminution de vol de la région ant. Associée aux hallucinations Diminution de vol de la région post. Associée aux troubles du cours de la pensée Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies

44 UMR6194 forme triangulaire située sur le gyrus temporal supérieur. surface du PT plus grande à gauche chez les sujets droitiers. asymétrie en faveur de la gauche chez des sujets droitiers: support anatomique de la dominance cérébrale (Geschwind,1968). asymétrie réduite ou inversée dans la schizophrénie (Shapleske, 1999). Planum Temporale et schizophrénie

45 UMR6194 Kwon et al., 1999 Planum Temporale et schizophrénie

46 UMR6194 Réduction de volume des structures temporales médiales (77% des études) : hippocampiques Amygdale Gyrus parahipoccampique Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies

47 UMR6194 Lobes frontaux Atrophies (non régulièrement retrouvées) Anomalies Du cortex dorsolatéral préfrontal Du cortex cingulaire antérieur (Paillère et coll., 2001 ; Wright et coll., 2000). Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies

48 UMR6194 Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies

49 UMR6194 Thalamus Réduction de volume (Andreasen, 1994) Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies

50 UMR6194 Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Revue des études IRM au niveau des thalamus %N Références Etudes positives 5913 Andreasen 1990, 1994 ; Flaum 1995 ; Buchsbaum 1996 ; Gur 1998 ; Staal 1998 ; Dasari 1999 ; Byne 2001 ; Gilbert 2001 ; Ettinger 2001 ; Konick 2001 ; Brickman 2004 ; James 2004 Etudes négatives 419 Corey-Bloom 1995 ; Portas 1998 ; Arciniegas 1999 ; Hazlett 1999 ; Lawrie 1999 ; Bridle 2002 ; Deicken 2002 ; Bagary 2002 ; Preuss 2005

51 UMR6194 Thalamus Réduction de volume (Andreasen, 1994) Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Ganglions de la base

52 UMR6194

53 Thalamus Réduction de volume (Andreasen, 1994) Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Ganglions de la base Augmentation de volume chez les patients recevant des NLPs classiques de manière chronique Diminution Chez les patients non traités Chez les patients traités par NLPs atypiques (Chakos et al, 1994)

54 UMR6194 Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies %N Références Études positives diminution93 Shihabuddin et coll., 1998 ; McCarley et coll., 1999 ; Menon et coll., 2001 augmentation6522 Kelsoe et coll., 1988 ; Jernigan et coll., 1991 ; Mion et coll., 1991 ; Breier et coll., 1992 ; Swayze et coll., 1992 ; Buchanan et coll., 1993 ; Elkashef et coll., 1994 ; Chakos et coll., 1994 ; Keshavan et coll., 1994, 1995, 1998 ; Chakos et coll., 1995 ; Hokama et coll., 1995 ; Waltrip et coll., 1995 ; Ohnuma et coll., 1997 ; Gur et coll., 1998 ; Corson et coll., 1999 ; Shihabuddin et coll., 1999 ; Staal et coll., 2000 ; Hulshoff Pol et coll., 2001 ; Velakoulis et coll., 2002 ; Buchsbaum et coll., 2003 Études négatives269 DeLisi et coll., 1991 ; Blackwood et coll., 1991 ; Rossi et coll., 1994 ; Corey-Bloom et coll., 1995 ; Flaum et coll., 1995 ; Lawrie et coll., 1999 ; Symnos et coll., 1999 ; Gunduz et coll., 2002 ; Spinks et coll., 2005 Revue des études IRM au niveau des striatums

55 UMR6194 Thalamus Réduction de volume (Andreasen, 1994) Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Ganglions de la base Augmentation de volume chez les patients recevant des NLPs classiques de manière chronique Diminution avec les NLPs atypiques (Chakos et al, 1994) Corps calleux Anomalies (2/3 des études)

56 UMR6194 Lien entre lexistence des modifications structurales et une évolution moins favorable des patients (Méta-analyse de Galderisi et al., 2000). Relation négative entre le signal de matière blanche (VBM) et lintensité des symptômes négatifs (pailléré-Martinot, 2001). Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies

57 UMR6194 Paillere-Martinot et al., 2001 Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Diminution de la SB chez les Patients à début précoce Corrélation négative entre le score négatif de la PANSS et le volume de SB chez 20 patients ayant un début précoce de maladie

58 UMR6194 Anomalies de la substance grise corticale Pour certains auteurs (Pearlson, 1997) : diffuses, intéressant le cortex associatif hétéromodal incluant: Le cortex dorsolatéral préfrontal Le cortex pariétal inférieur Le gyrus temporal supérieur Cortex hétéromodal : système très intégré et réciproquement interconnecté, qui coordonne les fonctions corticales supérieures Zipursky et al, 1992 ; Schlaepfer et al., 1994 Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies

59 UMR6194 Organisation architectonique du cortex selon Mesulam (A) et distribution des régions corticales en relation avec la carte de Brodmann (B) In Houdé et al, 2002

60 UMR6194 Anomalies de la substance grise corticale Pour dautres auteurs : localisées : Gyrus temporal supérieur gauche (Kubicki et al., 2002 ) Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies

61 UMR6194 Anomalies de volume et de densité de la substance grise (SG) de volume de la SG (méta-analyse de Wright et al., 2000) de densité de SG (VBM) : Hippocampes – amygdales, thalamus, cortex frontal inf., gyrus temporal sup., cingulum, insula et cortex supramarginal bilatéral (Hulshoff Pol et al., 2001 ; Sigmundsson et al., 2001 ; Gaser et al., 1999 ; Andreasen et al., 1997 ; Wright et al., 1995) Anomalies de volume et de densité de la substance blanche (SB) de volume (méta-analyse de Wright et al., 2000) de densité de SB (VBM) : régions frontales inf., temporales gauches (Paillère-Martinot et al., 2001 ; Sigmundsson et al., 2001) Principales anomalies cérébrales dans la schizophrénie

62 UMR6194 Signification des modifications structurales Épiphénomène ? Neurodégénérescence ou maturation cérébrale ? Traitements Conditions de vie Facteurs nutritionnels ou toxiques Pas de corrélation entre ces facteurs et les modifications observées (Weinberger, 1984)

63 UMR6194 Littérature très importante sur lhypothèse neurodéveloppementale Malgré certains arguments cliniques comme lévolution progressive des troubles et en particulier des troubles cognitifs Rejet de lhypothèse neurodégénérative en raison de linsuffisance dévidences anatomopathologiques Cependant… Hypothèse neurodégénérative versus Hypothèse neurodéveloppementale

64 UMR6194 Arguments anatomopathologiques même si peu nombreux (Robert et al., 1991 ; Stevens et al., 1982) Arguments neuroanatomiques Hypothèse neurodégénérative versus Hypothèse neurodéveloppementale Études longitudinales (1er épisode) volume de substance grise et ventricules cérébraux dès le début de la maladie chez les adolescents schizophrènes volume cortical total et hippocampe

65 UMR6194 Les données dimagerie cérébrales en faveur dun processus évolutif Sujets ayant des symptômes prodromiques qui développent une schizophrénie (Pantelis, 2003) SG de la région parahippocampique et fusiforme gauches, cortex orbitofrontal et cervelet, gyrus cingulaire Réduction accélérée de la SG chez les patients schizophrènes à début Précoce Progression au début de la maladie ? Progression dans un sous-type : début précoce ?

66 UMR6194 Thompson, PNAS, 2001

67 UMR6194 Thompson, PNAS, 2001

68 UMR6194 Imagerie cérébrale structurale dans la schizophrénie Dépistage daffections cérébrales organiques révélées par des symptômes psychotiques Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Imagerie cérébrale biochimique Imagerie cérébrale fonctionnelle dans la schizophrénie

69 UMR6194 Spectroscopie par résonance magnétique dans les schizophrénies Hypothèse neurodégénérative dans la schizophrénie déficitaire Résultats des travaux existants en SRM dans le domaine des schizophrénies

70 UMR6194 Tester lhypothèse neurodegenerative dans la schizophrénie déficitaire Rechercher des modifications métaboliques cérébrales dans le cortex préfrontal de patients schizophrènes déficitaires comparés à des patients non déficitaires et des sujets sains Spectroscopie par Résonance Magnétique Proton: N-Acetyl Aspartate de la densité neuronale Choline Démyélinisation Myoinositol Gliose Hypothèse neurodégénérative dans la schizophrénie déficitaire Delamillieure et al., 2000

71 UMR6194 Healthy subject Cho Cr+PCr NAA mI Multiple sclerosis NAA Cr ChomI Alzheimers disease NAA Cr mI Cho Hypothèse neurodégénérative dans la schizophrénie déficitaire

72 UMR6194 Absence daugmentation du mI/Cr et de la Cho/Cr chez les patients déficitaires ou non et les sujets sains Absence de gliose et de démylinisation Mais significative du NAA/Cr au niveau du cortex préfrontal chez patients déficitaires / patients non déficitaires et sujets sains (p=0.009) Delamillieure et al., 2000 Hypothèse neurodégénérative dans la schizophrénie déficitaire

73 UMR6194 Cho Cr+PCr NAA mI Sujets sains,8 NAA/Cr Patients déficitaires Patients non déficitaires,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 p<0.05 (N=5)(N=17) (N=21) Hypothèse neurodégénérative dans la schizophrénie déficitaire

74 UMR6194 Perte neuronale ? Hypoactivité neuronale ? Chez les patients déficitaires Arguments contre un processus neurodégénératif Mais nexclut pas un processus de dégénérescence par apoptose: Perte neuronale sans gliose chez les patients déficitaires Absence daugmentation du mI/Cr et de la Cho/Cr chez les patients déficitaires ou non et les sujets sains Absence de gliose et de démylinisation Mais significative du NAA/Cr au niveau du cortex préfrontal chez patients déficitaires / patients non déficitaires et sujets sains (p=0.009) Delamillieure et al., 2000 Hypothèse neurodégénérative dans la schizophrénie déficitaire

75 UMR6194 Spectroscopie par résonance magnétique dans les schizophrénies Hypothèse neurodégénérative dans la schizophrénie déficitaire Résultats des travaux existants en SRM dans le domaine des schizophrénies

76 UMR6194 NAA ou NAA/Cr Perte neuronale (Bertolino et al., 1996) Non liée à la durée dévolution de la maladie (Bertolino et al., 1997) Non dépendante du traitement antipsychotique (Bertolino et al., 1998) Résultats des travaux existants en SRM

77 UMR6194 Études objectivant une diminution du NAA ou du NAA/Cr Cortex dorsolatéral préfrontal %NRéférences Résultats positifs678Callicott et al ; Bertolino et al., 1996, 1998, 2001, 2003 ; Choe et al., 1994 ; Molina et al., 2005 ; Ohrmann et al., 2005 Résultats négatifs233Fukuzako et al ; Fannon et al., 2003 ; Sigmundsson et al., 2003 Cortex préfrontal médian %NRéférences Résultats positifs753Lim et al., 1998 ; Cecil et al ; Delamillieure et al., 2000 Résultats négatifs251Delamillieure et al., 2002 Lobe frontal%NRéférences Résultats positifs898Buckley et al., 1994 ; Deicken et al. 1996, 1997 ; Heimberg et al ; Block et al., 2000 ; Bustillo et al., 2001 ; Bustillo et al., 2002 ; Hagino et al., 2002 Résultats négatifs111Omori et al., 2000 Résultats des travaux existants en SRM

78 UMR6194 Études objectivant une diminution du NAA ou du NAA/Cr CCA%NRéférences Résultats positifs715Bertolino et al., 1996, 1998, 2001 ; Deicken et al ; Ende et al Callicott et al., 2000 ; Yamasue et al., 2002 Résultats négatifs292Bartha et al., 1997 ; Callicott et al., 1998 Résultats des travaux existants en SRM

79 UMR6194 Études objectivant une diminution du NAA ou du NAA/Cr Lobe temporal%NRéférences Résultats positifs866 Renshaw et al ; Fukuzako et al ; Yurgelun Todd et al Callicott et al ; Cecil et al ; Fukuzako et al Résultats négatifs141Bartha et al Résultats des travaux existants en SRM

80 UMR6194 Régions temporales Glutamine (Bartha et al., 1997) Ganglions de la base Choline (Cho) Corrélation positive entre NAA et doses dantipsychotiques (CPE) (Shioiri et al. 1996) SRM 1 H : Autre régions et métabolites Résultats des travaux existants en SRM

81 UMR6194 PMEs, PDEs dès le début de la maladie (Pettegrew et al., 1991; Williamson et al. 1991; Stanley et al.,1995) Corrélation entre la sévérité des symptômes négatifs et PMEs, ATP, PDEs (Shioiri et al., 1994) SRM- 31 P : Régions frontales Résultats des travaux existants en SRM

82 UMR6194 Divergences des résultats Pour métabolisme phospholipidique membranaire Pour métabolisme énergétique SRM- 31 P : Régions temporales PMEs, PDEs et ATP (Fujimoto et al., 1992) SRM-31P : ganglions de la base Résultats des travaux existants en SRM

83 UMR6194 Imagerie cérébrale structurale dans la schizophrénie Dépistage daffections cérébrales organiques révélées par des symptômes psychotiques Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Imagerie cérébrale biochimique Imagerie cérébrale fonctionnelle dans la schizophrénie

84 UMR6194 Hypoactivité frontale Objectivée par une diminution des débits sanguins cérébraux (DSC) chez les patients schizophrènes (Insvar et Franzen, 1974) Non expliquée par les traitements NLPs Plus fréquente chez les patients schizophrènes chroniques (Mathew et Wilson, 1990) Hypofrontalité et schizophrénie

85 UMR6194 Lien entre hypofrontalité et Symptomatologie négative Hypoactivité prefrontale chez les patients déficitaires par rapport aux patients non déficitaires (Tamminga et al., 1992) Hypoactivité des régions frontales gauches au cours dun test de fluence verbale chez les patients déficitaires (Artiges et al., 2000) Hypofrontalité et schizophrénie

86 UMR6194 Hypoactivité frontale (tâche-dépendante) correspondant à un hypométabolisme : moindre augmentation du débit sanguin régional ou une diminution du métabolisme du glucose au niveau des régions préfrontales (Goldberg et coll., 1990 ; Catafau et al., 1994 ; Steinberg et coll., 1995 ; Parellada et coll., 1994, 1998) du cortex dorsolatéral préfrontal (Berman et coll., 1987, 1991, 1995 ; Weinberger et coll., 1986, 1992, Marenco et coll., 1993), des régions préfrontales inférieures (Rubin et coll., 1991, 1994) du cortex cingulaire antérieur (Toone et coll., 2000) pendant la réalisation du WCST chez les patients schizophrènes par rapport aux sujets sains. Hypofrontalité et schizophrénie

87 UMR6194 Hallucinations auditives et activité cérébrale

88 UMR6194 Hallucinations auditives et activité cérébrale

89 UMR6194 Comparaison de 7 patients lors dhallucinations sévères puis lors de la régression des hallucinations lors dune écoute de texte (Woodruff et al, 1997) Activation plus importante (rouge) des GTS Gauche et GTM droit chez les patients non hallucinés par rapport aux mêmes patients très hallucinés Hallucinations auditives et activité cérébrale

90 UMR Schizophrénie : symptômes liés au langage hallucinations auditives verbales troubles du cours de la pensée 2- Le langage est une fonction hémisphérique latéralisée (Broca 1863) Mise en place de la spécialisation hémisphérique pendant la maturation du SNC (planum temporale). Doù lintérêt de son étude dans la schizophrénie en raison de lhypothèse neurodéveloppementale Spécialisation hémisphérique et schizophrénie Dollfus et al., 2005

91 UMR Nombreux arguments étayant lhypothèse dune modification de la spécialisation hémisphérique dans la schizophrénie « failure of the left hemisphere dominance for language » « Schizophrenia is the price Homo Sapiens pays for language » (Crow, 1997) Spécialisation hémisphérique et schizophrénie Dollfus et al., 2005

92 UMR6194 Modification de la spécialisation hémisphérique pour le langage dans la schizophrénie ? Un déficit de la dominance hemisphérique pour le langage (Crow, TINS 1997: « schizophrenia as failure of hemispheric dominance for language »), Ou une interaction inter-hémisphérique perturbée (Crow, Br J psychiatry 1998) Hypothèse étayée par: Préférence manuelle IRM anatomique IRMf ou PET

93 UMR6194 Prévalence ambidextres 20% versus 4% chez sujets sains (Green 1989) plus fréquente à lage de 7 ans chez les sujets qui deviendront schizophrènes (Crow). Caractère ambidextre varie selon le type de schizophrénie (Manoach 1994, Dollfus 2002) type désorganisé (tr cours pensée). type positif (hallucinations ++). Préférence manuelle et schizophrénie

94 UMR6194 IRM anatomique Réduction ou inversion de lasymétrie du planum temporale (Shapleske 1999) Réduction du volume de la substance grise du GTS gauche liée à la sévérité des hallucinations (Barta 1990 ; Flaum 1995 ) ou des troubles « positifs » de la pensée (Shenton 1992 ; Menon 1995; Rajarethinam 2000)

95 UMR6194 Planum Temporale et schizophrénie Kwon, Arch Gen Psychiatry 1999

96 UMR6194 forme triangulaire située sur le gyrus temporal supérieur. surface du PT plus grande à gauche chez les sujets droitiers. asymétrie en faveur de la gauche chez des sujets droitiers: support anatomique de la dominance cérébrale (Geschwind,1968). asymétrie est réduite ou inversée dans la schizophrénie (Shapleske, 1999). Planum Temporale et schizophrénie

97 UMR6194 Imagerie cérébrale fonctionnelle Réduction de la latéralisation hémisphérique fonctionnelle des aires de langage associée à la sévérité des hallucinations (Sommer 2001) Modifications fonctionnelles des aires de langage ou de leurs homologues à droite lors de tâches de langage (Woodruff 1997; Artiges 2000; Kircher 2002)

98 UMR % à 100% des sujets sains droitiers ont une spécialisation hémisphérique gauche pour les aires de langage (Rasmussen et Milner, 1977; Springer 1999; Pujol 1999) G D Objectif de létude IRM Fonctionnelle La spécialisation hémisphérique du langage est-elle atypique chez les patients schizophrènes droitiers ? GTS

99 UMR6194 Méthodes Sujets : 21 patients schizophrènes (DSM-IV) et 21 témoins appariés. TOUS DROITIERS (Oldfield, 1971). QI Verbal (WAIS), fluence verbale Patients: PANSS (Kay) et TLC (Andreasen) Consentement éclairé et écrit.

100 UMR6194 Méthodes Analyses individuelles: images de contraste français-tamoul avec SPM (p<0.05 corrected) Paradigme : écoute dun texte en français/tamoul tamoul 5 français repos 4'30" 4' 3'30" 3' 2'30" 2' 1'30" 1' 30" 0 Contrôle de la tâche: 12 questions sur le texte en français après lIRM

101 UMR6194 Caractéristiques des sujets Patients (n = 21) m ± SD or N (%) VS (n = 21) m ± SD or N (%) p Hommes (%)71 % NS Age31 ± 831 ± 9NS Score dOldfield88.86 ± ± 13.95NS Niveau supérieur déducation (%) 48 % NS sinistralité familiale (% SF+) 42 %29 %NS QI Verbal95 ± ± Fluence verbale (formelle) 21.6 ± ± 7.8NS Score / Tache6.0 ± ±

102 UMR6194 Analyse individuelle : carte statistique (Z scores) individuelle du contraste texte-tamoul au seuil corrigé (p<0.05). Projection SPM en orientation axiale des 5 patients (en haut) et leurs témoins appariés (en bas). S1S5S4S3S2 T1T2T3T4T5 AV G D

103 UMR patients (33.3 %) had right hemispheric lateralization (p<0.001 uncorrected) left rightleft 19 healthy subjects (90.5 %) had left hemispheric lateralization p<0.001uncorrected right Superior temporal sulcus (STS) left right Superior temporal sulcus (STS)

104 UMR6194 Language disorders (TLC, hallucinatory behavior), clinical and cognitive variables between patients with left and right hemispheric lateralization. Left (n = 14)Right (n = 7)p Males (%)79 %57 %0.591 Education level (% superior) 50 %43 %0.999 Familial sinistrality (% FS+) 46 %33 %0.958 CPE equivalent425 ± ± TLC1.7 ± ± Hallucinations1.7 ± ± Verbal QI97.9 ± ± Verbal fluency (formal) 21.8 ± ± Scores/Task6.3 ± ±

105 UMR6194 Discussion et conclusion Spécialisation hémisphérique atypique du langage chez 33.3% de patients schizophrènes mais seulement 9.5% chez les sujets contrôles (p<0.054) Cette spécialisation atypique du langage nest pas due à: La sévérité des troubles du langage: comportement hallucinatoire, troubles du cours de la pensée Age, sexe, antipsychotiques, sévérité des symptômes Altération des performances cognitives LR Modification de la spécialisation hémisphérique du langage dans la schizophrénie

106 UMR6194 Conclusion Origine de cette modification de la spécialisation hémisphérique pour le langage? Adaptation hémisphérique fonctionnelle? Génétique (Annett, 1998, Crow 1998) ? Marqueur trait?

107 UMR6194 Introduction Application des techniques dimagerie cérébrale en psychiatrie Aspect éthique et faisabilité de limagerie cérébrale chez le patient schizophrène Apport de limagerie cérébrale dans les psychoses schizophréniques Conclusion

108 UMR6194 Imagerie cérébrale Informations importantes sur la structure et le fonctionnement cérébral au cours des schizophrénies Possibilités de conjonction entre imagerie, sciences cognitives et neurosciences Étude de réseaux neuronaux dont les dysfonctionnements sont impliqués dans la maladie Orientation des recherches thérapeutiques vers la modification de lactivité de ces structures. Évaluation des effets pharmacologiques de nouvelles méthodes thérapeutiques comme la stimulation magnétique transcrânienne CONCLUSION


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