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PREDISPOSITIONS GENETIQUES AUX TUMEURS Cours IFSI Colmar – 25 MARS 10 - Dr J.M.LIMACHER.

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1 PREDISPOSITIONS GENETIQUES AUX TUMEURS Cours IFSI Colmar – 25 MARS 10 - Dr J.M.LIMACHER

2 1 PERSONNE SUR 4 1 PERSONNE SUR 3 Le cancer : quelques chiffres nouveaux cas par an en France

3 La survenue d un cancer suscite la question de son origine

4 CANCER TCHERNOBYL ? CAUSE MYSTIQUE ? POLLUTION ? ALIMENTATION ? STRESS ? HEREDITE ? TABAC ? ALCOOL ? La survenue d un cancer suscite la question de son origine

5 TERRAIN = HEREDITE ENVIRONNEMENT = MUTAGENES HASARD = EVENEMENTS ALEATOIRES

6 Mode de transmission des terrains de prédisposition aux tumeurs Le terrain est présent chez un des parents

7 Ce mode de transmission est dit autosomique dominant

8 Il est monogénique, supporté par un seul allèle d un seul gène

9 Ce mode de transmission est dit autosomique dominant Il est monogénique, supporté par un seul allèle d un seul gène Cet allèle est porteur d une mutation dite germinale

10 Ce mode de transmission est dit autosomique dominant Il est monogénique, supporté par un seul allèle d un seul gène Cet allèle est porteur d une mutation dite germinale C est à dire présente à l état hétéro- zygote dans toutes les cellules de l individu porteur

11 On entend par mutation une variation dans la séquence d un gène dont les conséquences sont délétères au niveau de la protéine pour laquelle code ce gène

12 Exemples de mutations Mutation faux-sens : elle modifie un codon et remplace un acide aminé par un autre Mutation non-sens : elle remplace un codon par un codon stop Décalage du cadre de lecture (=frame shift) Insertion Délétion Mutation des sites d épissage Mutation du promoteur

13 On entend par mutation une variation dans la séquence dun gène dont les conséquences sont délétères au niveau de la protéine pour laquelle code ce gène A l inverse un polymorphisme est une variation de la séquence d un gène sans conséquence au niveau de la fonction de la protéine Problème des variants de signification inconnue

14 Modèle de KNUDSON 1 gamète (haploïde) avec mutation dans un gène de prédisposition un individu avec mutation d'un allèle de ce gène dans toutes ses cellules (mutation germinale), l'autre allèle est fonctionnel et suffit (récessivité à l échelle de la cellule) Perte de l'allèle sain restant dans certaines cellules, par délétion le plus souvent : perte de la fonction assurée par ce gène Transmission aux cellules filles Autres évènements cancer 1er coup 2ème coup 50% des gamètes portent la mutation

15 Modèle de KNUDSON * * * * * * * * * * * * * * * * * tumeur Acquisition aléatoire de mutations 1ère Mutation innée (germinale) présente dans toutes les cellules Acquisition aléatoire de mutations supplémentaires effets de l environnement ou du hasard

16 Demandes formulées au sein des familles concernées par un risque héréditaire de cancer Évaluation des risques

17 Demandes formulées au sein des familles concernées par un risque héréditaire de cancer Évaluation des risques Moyens d y faire face

18 Demandes formulées au sein des familles concernées par un risque héréditaire de cancer Évaluation des risques Moyens d y faire face Prise en charge des apparentés

19 Évaluation des risques 1 / Approche statistique : abaques ou programmes informatiques Risque moyen compte tenu de l histoire personnelle et familiale

20 50% de probabilité d être prédisposées avec pénétrance de 70% 50% de probabilité de ne pas être prédisposées ( risque 10 % ) Risque moyen : 40 % Cancer du sein Cancer de lovaire Cancer du sein * * * **

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23 Évaluation des risques 1 / Approche statistique (abaques ou programmes informatiques) Risque moyen compte tenu de l histoire personnelle et familiale 2/ Approche génétique

24 Cancer du sein Cancer de lovaire Cancer du sein Prise de sang pour analyse génétique : recherche d une mutation germinale dans des gènes de prédisposition compatibles avec le type de terrain suspecté

25 Test génétique Deux issues possibles :

26 Test génétique Deux issues possibles : Une mutation dans un gène de prédisposition est identifiée

27 Test génétique Deux issues possibles : Une mutation dans un gène de prédisposition est identifiée Aucune anomalie n est détectée

28 Test génétique Résultat négatif :

29 Test génétique Résultat négatif : –Pas de terrain de prédisposition ?

30 Test génétique Résultat négatif : –Pas de terrain de prédisposition ? –Mutation dans un autre gène que celui analysé?

31 Test génétique Résultat négatif : –Pas de terrain de prédisposition ? –Mutation dans un autre gène que celui analysé? –Mutation dans un gène encore inconnu ?

32 Test génétique Résultat négatif : –Pas de terrain de prédisposition ? –Mutation dans un autre gène que celui analysé? –Mutation dans un gène encore inconnu ? –Mutation indétectable ?

33 Test génétique Résultat négatif : –Pas de terrain de prédisposition ? –Mutation dans un autre gène que celui analysé? –Mutation dans un gène encore inconnu ? –Mutation indétectable ? le doute est maintenu

34 Test génétique Résultat négatif : –Pas de terrain de prédisposition ? –Mutation dans un autre gène que celui analysé? –Mutation dans un gène encore inconnu ? –Mutation indétectable ? le doute est maintenu retour à l approche statistique

35 Test génétique Résultat négatif : –Pas de terrain de prédisposition ? –Mutation dans un autre gène que celui analysé? –Mutation dans un gène encore inconnu ? –Mutation indétectable ? le doute est maintenu retour à l approche statistique conservation des échantillons

36 Test génétique Résultat positif

37

38 Test génétique Résultat positif –L histoire de la famille est élucidée.

39 Test génétique Résultat positif –L histoire de la famille est élucidée. –Un diagnostic prédictif est possible chez les apparentés majeurs et qui le souhaitent –Les mesures de prévention sont centrées sur les apparentés réellement à risque –Les apparentés ne partageant pas le terrain prédisposant sont rassurés

40 Cancer du sein Cancer de lovaire Cancer du sein Mutation identifiée Diagnostic prédictif

41 Ces cancers sont fréquents ( cancers du sein et 4700 cancers de lovaire par an en France), 1 femme sur 10 et 1 sur100 respectivement 5 à …% des cas seraient liés à un terrain génétique prédisposant Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire

42 Arguments en faveur : Plusieurs cas dans une famille sur plusieurs générations Ages de diagnostic jeunes (<40-50) mais pas forcément cancers du sein bilatéraux ou multifocaux Association cancer du sein et cancer de l'ovaire dans une même famille et surtout chez une même personne

43 Cancer du Sein bilatéral 47 et 65 ans Cancer du Sein bilatéral 47 et 57 ans Cancer du Sein 45 ans

44 Sein 50 Sein Oesophage Ovaire 50 Sein 61 Ovaire Sein Sein 33 Ovaire 57 Sein 25 Mélanome

45 BRCA1 et BRCA2 : gènes codant pour des protéines impliquées dans la réparation de l ADN et dans la différentiation de la glande mammaire Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : les gènes

46 Sein Ovaire –Sein chez lhomme –Trompe de Fallope –Pancreas, surtout BRCA2 –Prostate –Colon Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : spectre des tumeurs BRCA

47 Risque moyen de cancer du sein : 50% à 50 ans, 70% à 70 ans Risque moyen de cancer de l'ovaire : 10 à 30% sur la durée de l'existence. Variable selon les familles Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : les risques

48 Surveillance sénologique : Contexte: –Femmes jeunes –Seins denses –Radio-sensibilité ? –Tumeurs médullaires peu spiculées, peu denses Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein

49 Surveillance sénologique : Moyens à disposition –Examen clinique des seins –Mammographie –Echographie –IRM –Analyse cytologique des images anormales Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein

50 Surveillance sénologique : Mammographies annuelles, face et oblique externe, double lecture comparative, numérique si possible, complétées par une échographie A partir de 30 ans et jusquà une espérance de vie < à 5-10 ans Examen clinique des seins dans lintervalle à 6 mois Intérêt émergeant de l IRM mammaire, à préférer si un examen est nécessaire avant 30 ans (+écho) Bilan avant et après une grossesse. Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein

51 Chirurgie prophylactique Indication à priori que si risque de cancer du sein important : mutation présente ou risque statistique (pas recommandé si <20%) Technique : mastectomie totale avec conservation de létui cutané (SSM) et exérèse (discutée et à discuter) de la plaque aréolo- mamelonnaire (PAM) Reconstruction immédiate Analyse histologique Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein

52 Chirurgie prophylactique Peu justifié avant trente ans Consultation psychologique, délai de réflexion, CCP, Suivi médical et psychologique IRM avant et après Efficacité >95% Satisfaction >70% Décision individuelle Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein

53 Surveillance : Intérêt très discuté –Peu sensible, peu spécifique, cancers dintervalle –Examen clinique, échographie pelvienne par voie vaginale, doppler couleur –CA125 –« A défaut de mieux… » –Avancées attendues : analyse plasmatiques Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer de l'ovaire

54 Chirurgie préventive –Annexectomie bilatérale sous cœlioscopie –Cytologie du Douglas +/- lavage –Extraction protégée –Histologie –Pas dindication dhystérectomie sauf utérus pathologique Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer de l'ovaire

55 Chirurgie préventive –Recommandée pour toute femme porteuse dune mutation BRCA ou à risque élevé de cancer de lovaire –Non justifiée avant 35 ans –TSH éventuel jusquà 50 ans –Suivi clinique et psychologique –Validation par un CCP –Persistance d'un risque de cancer du péritoine: 1- 3% –Intérêt supplémentaire : réduction denviron 50% du risque de cancer du sein même en post- ménopause. Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer de l'ovaire

56 Contraception orale : a priori pas de contre-indication, mais envisager aussi les autres moyens. Possible augmentation du risque de cancer du sein (si pris tôt, longtemps, etc..) mais réduction du risque de cancer de lovaire TSH : augmentation du risque non démontrée mais probable chez les femmes à risque... doù prudence, surtout si risque de cancer du sein > 30 % Stimulations ovariennes : pas de contre-indication formelle mais prudence et considérer ovariectomie ultérieurement si risque de cancer de l ovaire Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire

57 Traitements oncologiques identiques: –Chimiothérapie –Hormonothérapie –Chirurgie –Prise en compte du risque de second cancer Attention, une carcinomatose péritonéale peut être primitive même sil y a déjà un ATCD néoplasique Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire

58 Hommes avec une mutation de BRCA –Pas de recommandation de dépistage mammaire mais vigilance –Prostate : si dépistage : PSA annuel Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire

59 Points divers : –Pas de dépistage anténatal (a priori) –Pas de contre-indication au don du sang –Don de moelle non contre-indiqué –Don de gamètes ou dembryons déconseillé Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire

60 Polypes du colon en nombre variable surtout à droite Cancers du colon surtout à droite et apparaissant à un âge précoce Présence d' autres tumeurs, surtout des adénocarcinomes : endomètre, estomac, ovaire, voies urinaires, voies biliaires... Le Syndrome de Lynch (HNPCC)

61 Cancer du colon à 46 ans Cancer de l' utérus à 48 ans Cancer du colon droit Cancer du caecum Polypes du colon à 44 ans Syndrome de Lynch (HNPCC) -

62 Colon 60 Colon 21 Colon 32 Endomètre 46 Sein 48 Colon 36 Intestin grêle 38 Polypes colon #40 EOA digestif Syndrome de Lynch (HNPCC) -

63 Suivi dans les syndromes de Lynch Coloscopie tous les 2 ans à partir de ans Echographie endovaginale de l'endomètre à partir de 30 ans une fois par an, Cytologie, hystéroscopie si doute

64 La Consultation de Génétique Oncologique Recueil de données

65 La Consultation de Génétique Oncologique Recueil de données Vérification des informations

66 La Consultation de Génétique Oncologique Recueil de données Vérification des informations Analyse en terme de syndrome

67 La Consultation de Génétique Oncologique Recueil de données Vérification des informations Analyse en terme de syndrome Collecte et conditionnement de matériel génétique en vue de l analyse moléculaire

68 La Consultation de Génétique Oncologique Recueil de données Vérification des informations Analyse en terme de syndrome Collecte et conditionnement de matériel génétique en vue de l analyse moléculaire Organisation des actions de prévention et de dépistage

69 La Consultation de Génétique Oncologique Recueil de données Vérification des informations Analyse en terme de syndrome Collecte et conditionnement de matériel génétique en vue de l analyse moléculaire Organisation des actions de prévention et de dépistage Prise en charge psychologique

70 Aspects Éthiques Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille

71 Aspects Éthiques Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille Notification d'un risque de maladie grave

72 Aspects Éthiques Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille Notification d'un risque de maladie grave Usage détourné des informations : ségrégation sociale, professionnelle, assurances

73 Aspects Éthiques Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille Notification d'un risque de maladie grave Usage détourné des informations : ségrégation sociale, professionnelle, assurances Diagnostic anté-natal et avortement thérapeutique

74 Aspects Éthiques Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille Notification d'un risque de maladie grave Usage détourné des informations : ségrégation sociale, professionnelle, assurances Diagnostic anté-natal et avortement thérapeutique Responsabilités médico-légales

75 Perspectives Nouvelles techniques de recherche de mutation

76 Perspectives Nouvelles techniques de recherche de mutation Identification de nouveaux syndromes

77 Perspectives Nouvelles techniques de recherche de mutation Identification de nouveaux syndromes Clonage de nouveaux gènes de prédisposition

78 Perspectives Nouvelles techniques de recherche de mutation Identification de nouveaux syndromes Clonage de nouveaux gènes de prédisposition Précision accrue dans la quantification des risques

79 Perspectives Nouvelles techniques de recherche de mutation Identification de nouveaux syndromes Clonage de nouveaux gènes de prédisposition Précision accrue dans la quantification des risques Prise en compte de facteurs environnementaux

80 Perspectives Nouvelles techniques de recherche de mutation Identification de nouveaux syndromes Clonage de nouveaux gènes de prédisposition Précision accrue dans la quantification des risques Prise en compte de facteurs environnementaux optimisation du conseil


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