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Pour éviter de telles choses : Être conduit au cimetière avant lheure.

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2 Pour éviter de telles choses : Être conduit au cimetière avant lheure

3 Introduction Physiopathologie du DIABETE Accroissement épidémique de la fréquence 3 millions de cas en France dont qui signorent Augmentation de la glycémie correspond à 2 types de diabète

4 Type 1 : insulinodépendance Type 2 : non insulinodépendance Type 1 : Absence de production dinsuline endogène Traitement par linsuline Type 2 : Sécrétion importante dinsuline Mais PROBLEMES : Sécrétion inadaptée au poids Cinétique de sécrétion anormale Sensibilité à linsuline diminuée donc pas traité par insuline

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6 2 millions de cas contre pour le type 1 Prob. Vasculaires irréversibles Œil 37% de rétinopathies qui peuvent amener à des cécités Rein Néphropathie diabétique qui aboutit à une insuffisance Microalbuminémie est un marqueur de gravité générale surtout au niveau cardiovasculaire Cardiovasculaire Infarctus AVC Atteinte des membres < Neurologique Neuropathies périphérique

7 10% lié au gènes MODY 90% multifactoriels MODY 5 gènes sont mis en cause : multifactoriels Gène de la glucokinase 4 gènes codant pour des TF Pour la différenciation de C insulino-sécrétrices Pour des gènes du métabolisme du Glc Sédentarité Surcharge pondérale Tabagisme Environnement Terrain génétique seul les gènes à effet mineur sont connus

8 LA VOIE METABOLIQUE DU GLC

9 LENJEU DU TRAITEMENT PREVENTIF DU DNID EPIDEMIQUE : PROBLEME : Le DNID est rarement pris au sérieux avant une complication donc : UN TRAITEMENT GLOBAL DE LA PATHOLOGIE : correction de lhyperglycémie (sulfamides) normalisation de la TA normalisation des graisses sériques Arrêt du tabagisme mode de vie différent (alimentation et activité) forte pop à risque âgée due a accroissement de la longévité doublement de la morbidité cardio-vasc 13% de sujets âgés dialysés La 1° cause de cécité avant 50 ans

10 LIMITES : Pas de baisses totale de mortalité significative Échappement secondaire aux sulfamides en monothérapie Recours à linsuline ou à la metformine pour 44% des patients après 6ans Fonction cellulaire Béta encore plus altérée après échec

11 SYNTHESE :

12 STRUCTURE CHIMIQUE : Sulfamide : Analogies structurales de glimépiride glibenclamide avec de nvx agents hypoglycémiants nappartenant pas aux Sulfonylurée Analyse conformationelle Structure générale en forme de U Interactions hydrophobes cycles hydrophobes aux extrémités chaîne aliphatique +ou - longue Liaison peptidique Étude de puissance + la forme en U est prononcée + les composés sont actifs pharmacophore déterminant laction insulinotrope

13 PRESENTATION DES FORMES :

14 CLASSE DES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS : 1°sulfonylurée en 1955 pr le traitement de ce Diabète : Arylsulfonylurée substituée sur le benzène et urée 1° génération Tolbutamide (Dolipol) 0,5-2g/jr fractionnée Action 6-12h Bien résorbé et rapidement oxydé ds le foie Indication pr pers âgées Chlorpropamide (Diabinèse) 0,1-0,5g/jr monoprise Action 60h Métabolisation lente,intéraction av meds à métabolisme hépatique oxydatif

15 Tolazamide 0,1-1g/jr fractionnée ou non Action 10-14h Durée daction +courte Même profil que Chlorpropamide 2° génération 3 molécules puissantes associées à une fréquence élevée de réactions hypoglycémiques graves Réponse possible si échec des 1° générations Action proche de celle du Chlorpropamide avec – deffets indésirés Prudence : pers âgées et qd affections cardiovasculaires Glibenclamide (Daonil) 0, ,02g/jr Action 10-24h Glipizide (Glibenèze) 0,005-0,003g/jr Action 10-24h Plus faible possibilité à donner des acc hypoglycémiques graves (1/2 vie courte)

16 Glimepiride (Amarel) 0,001-0,008g/jr Action 12-24h Dose efficace la plus basse Longue durée daction, ½ vie 5h Monothérapie Amélioration de lobservance Son apport en efficacité et en sécurité reste à démontrer

17 MODE DACTION : 1 Action sur la C Béta pancréatique Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant dont le mécanisme daction principal est la stimulation de la sécrétion dinsuline par la C B Sa cinétique de liaison au récepteur membranaire diffère de celle de glibenclamide : Il sassocie 2,5 à 3 fois plus vite et se dissocie 8 à 9 fois plus rapidement Ces caractéristiques pourraient expliquer un effet de sensibilisation au Glc plus prononcé

18 Cinétique de liaison à la C B pancréatique

19 Cinétique de dissociation à la C B pancréatique

20 2.1 Action extra-pancréatique : Lors de traitement par le Glimépiride, on constate une action extra-pancréatique chez lanimal pouvant persister de 24 à 48h Ceci se manifeste par un effet hypoglycémiant prolongé et une sécrétion dinsuline limité dans le temps Résultat : amélioration de la captation cellulaire périphérique du Glc par linsuline au cours de la prise de Glimépiride

21 2.2 Les principaux mécanismes de laction extra-pancréatique Stimulation de la synthèse de la Glycogène synthase Activation de la lipogénèse par augmentation de la Glycérol-3-phosphate acyltransférase Stimulation de la translocation et de la phosphorylation de transporteurs du Glc ( GLUT4)( GLUT4) Diminution de la production hépatique de Glc par augmentation du fructose-2,6-diphosphate

22 Action du GLIMEPIRIDE sur les transporteurs du Glc : GLUT4 Myocyte ou adipocyte

23 3 Autres effets Effet sur la sécrétion de glucagon : Une faible activité glucagonotropique qui explique sa longue durée daction et son effet hypoglycémiant rapide Effets cardiovasculaires : Moins marqués que les sulfonylurées conventionnelles pas en 1° intention quand risque cardio-vascu

24 PHARMACOCINETIQUE : 1 De labsorption à la distribution : Administration orale Absorption rapide et complète Bio disponibilité proche de 100% Forte liaison aux protéines plasmatiques Volume de distribution de 8,8 litres (proche de celui de lalbumine)

25 2 Lélimination de Glimépiride : Demie vie plasmatique courte M1 Cyclohexylhydroxyméthyl Double élimination : 58% rénale 35% biliaire 5 à 8h Métabolisation complète : M2 Dérivé carboxyl

26 Participe à lactivité du glimépiride ½ vie 3-6h

27 Sans activité ½ vie 5-6h M1 a effet hypoglycémiant démontré versus placébo Etant inhabituelle pour une sulfonylurée, ça conforte la prescription en mono prise DONC : Totalement métabolisé M1 (Hydroxylé) M2 (Carboxylé)

28 3 Concentrations plasmatiques et sanguines de C14 glimépiride après administration de 0,97mg :

29 4 Linéarité pharmacocinétique en fonction de la dose : On a donc une cinétique linéaire lors de létude des variations de la dose de mono prise On dira que la cinétique est reproductible avec une faible variation intraindividuelle

30 EFFICACITE CLINIQUE : Les différentes études sur lefficacité clinique sorganisent en 3 grp : Efficacité dAMAREL versus placébo Comparaison efficacité et tolérance versus Glibenclamide Aspects particuliers du traitement par AMAREL

31 1 Étude jugeant de lefficacité versus placebo Efficacité hypoglycémiant dès la dose de 1mg par baisse de la glycémie à jeun Stimule sécrétion dinsuline surtout au moment du pic post prandial Induit faible sécrétion dinsuline et peptide C à jeun 1.1 Action sur la glycémie

32 1.2 Action sur la HbA1c Effet hypoglycémiant plus marqué quand HbA1c initiale est Gde

33 2 Comparaison de lefficacité et de la tolérance dAmarel versus Glibenclamide Le Glimépiride présente un effet plus prononcé sur lutilisation périphérique du Glc La régulation physiologique de la sécrétion dinsuline à leffort est mieux préservée

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35 3 Étude des aspects particuliers du traitement par AMAREL Les études de phase 3 1 à 8 mg/jr en mono prise Sur + d1 an Contrôle métabolique suffisant sur 24h Insulinémie Peptide C Bas par rapport à Glibenclamide (effets extra pancré + gd)

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37 TOLERANCE : Amélioration vis à vis du restant de la classe des SULFAMIDES (stt hépatique et rénale) Hypoglycémie 2 fois plus faible le 1° mois par rapport à Glibenclamide Trbles digestifs faibles En co-administration Interactions méd Aspirine Antihistaminique H2 Propranolol Warfarine Ramipril GROSSESSE C.I. tous antidiabétiques oraux

38 TOXICOLOGIE : 1 toxicité aiguë Étude rat souris chien Per os intrapéritonéale Faible pour glimépiride et ses métabolites

39 2 Toxicité subchronique et chronique glycémie Dégranulation des C B langerhans Hyperplasie des C des ilots adénomes Effet pharmacodynamique intense Stimulation chronique des C B Carcinogène Mutagène génotoxique

40 CONDUITE DU TRAITEMENT : INiTIATIONADAPTATION Relais ou non Bénéfice réel contre le DNID 1 prise par jour 1° intention 1mg/jr en 1 fois Augmentation si équilibre pas atteint (1 à 2 sem. De pallier) Max=6mg/jr Association av Metformine Qd patient a un surpoids non contrôlé par ex physique Relais dun autre ATD Remplacement de la Metformine si survenu deffets indésirables avant poso max Qd échec de la mono thérapie des alpha glucosidases Remplacement des ATD à ½ vie longue (Tjs fenêtre de 3 jrs pr éviter synergie) Association à linsuline Qd poso max par Amarel s'avère insuffisante (installation progressive de linsuline) bonne compliance

41 Action sur la C Béta pancréatique

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