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Audrey Dewailly Sophie Croxo vous présentent lhistoire très compliquée dune molécule: ® aprépitant.

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1 Audrey Dewailly Sophie Croxo vous présentent lhistoire très compliquée dune molécule: ® aprépitant

2 Quest ce que la substance P ? = un neuropeptide de la famille des tachykinines Elle se localise surtout au niveau du SNC Son action est centrale et périphérique: neurotransmetteur de la douleur entraîne des variations du comportement, neurochimiques contrôle le vomissement Donc Joue un rôle dans: la douleur, la migraine, linflammation, lanxiété la schizophrénie, les vomissements…

3 localisation: -dans racine dorsale de la ME, striatum, amygdale, cortex cérébral... -sur des cellules immunitaires: LT, LB, PN Liaison de la substance P à NK1 par sa partie C-term. (Il existe dautres sous types de récepteurs: NK2 et NK3 mais la substance P a peu daffinité pour ceux-ci.) Elle agit surtout grâce à un récepteur: NK1 = récepteur couplé à une protéine G

4 Structure de la substance P Découverte en 1931 par Von Euler et Gaddum Séquençage en 1971: Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-Nh2 Cible thérapeutique idéale comme antidouleur ! De nombreux laboratoires se lancent dans des recherches.

5 A la recherche d un antagoniste - dabord peptidique découvert en 1981: Arg-D-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-D-Trp-Gly-Leu-Met-Nh2 Mais digéré par VO rapidement métabolisé par des peptidases ne passe pas la barrière hemato encéphalique (BHE) -Donc 2 antagonistes non peptidiques découverts: par Pfizer en 1991 le CP 96,345

6 CP 96,345 découvert par screening à haut débit sur récepteurs humains clonés par Rhône-Poulenc : le RP 67,580 Mais découvert à partir de récepteurs de rat (obtenu par un broyat de membranes de cerveau) Principe: Le récepteur NK1 est cloné, ses clones sont déposés dans des puits de quelques ng. On passe alors une chimiothèque dessus et on observe les molécules qui inhibent celui-ci.

7 Létude de leurs liaisons aux récepteurs du rat et de lhomme montre que: - le CP a 70 fois plus daffinité pour les récepteurs humains (CI50=0,5nm) que pour les récepteurs du rat (CI50=35nm) -à linverse: le RP a 5 fois moins daffinité pour les récepteurs humains (CI50=20nm) que pour les récepteurs du rat (CI50=4nm) A ce stade, les recherches sont arrêtées pour le RP Cela montre lintérêt des récepteurs humains clonés

8 Du CP96345 à laprépitant: le MK860 Le CP 96,345 structure quinuclidique problème: affinité importante pour les canaux calciques donc -effet cardiaque: torsade de pointe -effet anti-nociceptif Ki=0,66 nM On tente d augmenter l affinité pour le R NK1 Le CP 99,994 structure de pipéridine amine -meilleure affinité pour le récepteur NK1 -passe facilement la BHE -moins affins pour les canaux ca²+ Ki=0,17 nM

9 Mais La pharmacocinétique en étude pré-clinique chez le chien montre: -phénomène de 1er passage hépatique -mauvaise biodisponibilé: peu soluble -métabolisation rapide De plus, laffinité pour le récepteur Ca²+ reste importante ( IC50=400 nM ) dû à la basicité du N pipéridinique donc Essaye de la basicité en introduisant un groupement électro-attracteur

10 On obtient le: L 733,060 structure de piperidine ether -bonne affinité pour NK1 ( IC50=0,87 nM ) -sélectivité pour NK1 par rapport au NK2 et NK3 ( IC50>1000 nM ) - + faible affinité pour les canaux calciques ( IC50=760 nM ) Essaye d optimiser la molécule ( encore affinité pour R Ca²+) En ajoutant un autre groupement électro-attracteur sur le N pipéridinique, on baisse la basicité donc laffinité pour les canaux calciques

11 En ajoutant un groupement méthylène-amide, on diminue encore la liaison avec les canaux Ca²+ ( IC50=30 mM ) et garde une bonne affinité pour NK1 ( IC50=1,3 nM ) L 736,281

12 Tente améliorer les propriétés pharmacocinétiques L 741,671 structure triazolone Remplace le groupement méthylène- amide par un hétérocycle: IC50=0,07 nM

13 Meilleure biodisponibilité Mais facilement oxydable par le CYT P450 au niveau de ces 2 positions = points de faiblesses MK 860 aprépitant Lajout dun méthyl et dun fluor en para permet de diminuer loxydation donc daméliorer la biodisponibilité Dès lors, le brevet est posé (la molécule ne subit plus aucunes modifications structurales)

14 Aprépitant : propriétés pharmacocinétiques Pharmacocinétique non linéaire ( laugmentation de la dose ninduit pas une augmentation linéaire des [C] ) si dose alors CLt et F Absorption: -F=67% gélule de 80mg/ VO 59% gélule de 125mg/ VO Élimination: -voie métabolique ( non excrété sous forme inchangée dans les urines) après dose de 100mg en IV d aprépitant. 45% dans les selles. 57% dans les urines - CLt= ml/min - t½= 9-13 h Distribution: -liaison aux protéines: 97% -Vd= 66L

15 Métabolisme: -voie oxydative prédominante par le CYP 450 métabolisation importante.via le CYP 3A4 surtout par O et N-désalkylation.à moindre échelle par CYP 1A2 et 2C19 par O-désalkylation - 12 métabolites faiblement actifs

16 Passage de la BHE: -Pénétration rapide dans le cerveau -retenu jusquà 48h -taux de liaison à NK1: ±95% -liaison doses et [C] dépendantes -seul M-1 et M-3 passe la BHE mais fixation à NK1 inférieure que pour MK-860 Étude pré-clinique Étude clinique

17 Aprépitant: un nouvel analgésique ? Bien que les études pré-cliniques montraient une activité analgésique de laprépitant, chez lhomme, cette propriété ne sera plus démontrée. Le laboratoire arrête donc les recherches Étude pré-clinique: Les études chez lanimal, démontrent une activité analgésique de laprépitant sur la douleur. Étude clinique :

18 Aprépitant: un nouvel antidépresseur? Étude pré-clinique: Étude clinique:

19 Les résultats de létude clinique sont décevants: Le développement daprépitant en tant quantidépresseur est stoppé à ce stade

20 Aprépitant: un nouvel anti-émétique? Étude pré-clinique: Létude pré-clinique chez le furet appuie lhypothèse du pouvoir anti-émétique de laprépitant

21 Étude clinique: 59 defficacité avec aprépitant Les résultats sont encourageants: Aprépitant sera un anti-émétique

22 EMEND aprépitant Indication Prévention des nausées et vomissements aigus et retardés induits par les chimiothérapies comportant du cisplatine (CINV) ®

23 Etiologie des vomissements

24 Les vomissements liés à la chimiothérapie Les vomissements liés à la chimiothérapie se décomposent en 3 phases: anticipés aigus retardés

25 Schéma thérapeutique daprépitant La dexaméthasone est administrée à des doses inférieures aux traitements standards dû à leffet inducteur enzymatique de laprépitant. Laprépitant est un traitement de 3 jours consécutifs. La 1ère gélule de 125mg est administrée par VO 1h avant le début de la chimio, la 2ème et 3ème gélule de 80mg sont administrées par VO le matin à la même heure.

26 Les autres traitements anti-émétique anti H1 antagoniste D2 benzodiazepine corticoïde (dexamethasone) anti 5HT3 (ondansetron) antagoniste de la substance P (aprepitant)

27 Aprépitant sera til le « gold standard » du CINV ?

28 APREPITANT versus traitement standard Cette étude montre lavantage daprépitant par rapport au traitement standard (ondansetron+dexamethasone)

29 Traitement le mieux adapté aux CINV: Ondansetron + dexamethasone + aprépitant Aprépitant a un gros avantage par rapport au traitement standard sur les vomissements retardés.

30 Stratégie thérapeutique daprépitant Lemploi daprépitant dépend:.du nombre de cures de chimiothérapie déjà effectuées.de la sensibilité du patient aux nausées.

31 Formulation galénique Forme ville: boîte de 3: 1gel de 125mg + 2gel de 80mg boîte de 1: 1gel de 80mg boîte de 2: 2gel de 80mg boîte de 1: 1gel de 125mg Forme hospitalière: boîte de 5: 5gel de 125mg boîte de 5: 5gel de 80mg La première prescription daprépitant doit être hospitalière et réalisée sur une ordonnance à 4 volets.

32 Aprépitant: une forme injectable? Lajout dun groupement phosphate améliore la solubilité daprépitant pour un emploi plus large.

33 Effets indésirables Effets indésirables les plus fréquents: fatigue,asthénie constipation anorexie hoquet

34 Contre-indications Chez le patient hypersensible à lun des composants (sucrose, cellulose microcristalline, laurylsulfate de NA+, gelatine, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge et jaune) Associations médicamenteuses interdites: pimozide (neuroleptique) terfénadine astemizole (anti-histaminique) cisapride (stimulant de la motricité digestif) Linhibition de lisoenzyme du CYP3A4 par laprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

35 Précautions demploi Warfarine ( temps de Quick) contraceptif oraux (risque de grossesse) alcaloïde dérivé de lergot de seigle ( les concentrations) rifampicine, phénytoïne, carbamazepine, phénobarbital ( les concentrations daprépitant) ritonavir, kétoconazole, clarithromycine, télithromycine ( les concentrations daprépitant) Emend est un: substrat du CYP3A4 inhibiteur modéré du CYP3A4 inducteur du CYP3A4 inducteur du CYP2C9 Il y a donc des associations à risque:

36 Quel est le marché d EMEND ? Les effets émétisants du cisplatine ont pour conséquences: de la fonction physique de la fonction cognitive de la fonction sociale de la qualité de vie La population cible dEMEND* est de à patients Soit à cycles de chimiothérapie

37 Perspective davenir pour EMEND Ouverture dAMM: EMEND* pourra être utilisé dans la prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse MOYENNEMENT émétisante Des recherches sont en cours dans la perspective de développer un antidépresseur à partir dun antagoniste de la substance P ®

38 Références: S. Harrison, P. Geppeti, substance P, J. bioch. Cell. 33 (2001) T, Hokleft, T. Bartfai, neuropeptides: opportunities or drug discovery, The Lancet vol2 August P. Diemunsch, Grélot, potential of substance P antagonists as antiemetics, DrugS 2000 Sep; 30 v(3): T. Dando, C. Perry, Aprepitant: a review of its use in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting, Drugs 2004; 64 (7)/ Mentions obligatoires completes, EMD 080/125 MOC CUR F.D. Tattersall, W. Rycroft, R.J. Hargreaves, The novel NK1 receptor antagonist MK-890 (L-754,030) and its water soluble phosphoryl prodru, L-758,298, inhibit te and delayed cisplatin-induced emesis in ferrets, neuropharmacology 39 (2000) M. Bergstom, R. Hargreaves, W. Battisti, J. Hietala, Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant, Biol Psychiatry : S. Huskey, B. Dean, R. Sanchez, D. Hora, brain penetration of aprepitant, a substance P receptor antagonist, in ferrets, Drugs Meta And Dispo 31, n°6, 1017/1068 N. Rupniak, M. Kramer, discovery of the anti-depressant and anti-emetic efficacy of substance P receptor (NK1) antagonists. M.S.Kramer,update on substance P (NK1- receptor) antagonists in clinical trials for depression. N.M.J.Rupniak, M.S.Kramer, discovery of the anti-depressant and anti-emetic efficacy of substance P receptor (NK1) antagonists. T.M.Dando,C.M.Perry, aprépitant a review of its use in prevention of chemotherapy-induced Nausea and vomiting.

39 S.Poli-Bigelli, J.Rodrigues-Pereira, A.D.Crides, Guogang Julie Ma, K.Eldridge, A.Hipple, J.K.Evans, K.J.Horgan, F.Lawson, addition of the Neurokinin 1 Receptor Antagonist Aprepitant to standard Antiemetic Therapy Improves Control of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. P.J.Hesketh, S.Van Belle, M.Aapro F.D.Tattersall, R.J.Naylor, R.Hargreaves, A.D.Carides, J.K.Evans, K.J.Horgan, differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists F.D.Tattersall, W.Rycroft, M.Cumberbatch, G.Mason, S.Tye,D.J.Williamson, J.J.Hale, S.G.Mills, P.E.Finke, M.MacCoss, S.Sadowsski, E.Ber, M.Cascieri, R.G.Hill, D.E.MacIntyre, R.J.Hargreaves, the novel NK1 receptor antagonist MK-0869 (L-754,030) and its water soluble phosphoryl prodrug, L- 758,298, inhibit acute and delayed cisplatin-induced emesis in ferrets. S.P.Chawla, S.M.Grunberg, R.J.Gralla, P.J.Hesketh, C.Rittenberg, M.E.Elmer, C.Schmidt, A.Taylor, A.D.Carides, J.K.Evans, K.J.Horgan, establishing the dose of the Oral NK1 Antagonist Aprepitant for Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. MSD, monographie AFSSAPS, Avis de la commission.


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