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La superfamille des immunoglobulines Les immunogobulines chez le nouveau né Les immunogobulines comme outils biotechnologique et thérapeutique ED 2A Oct.

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1 La superfamille des immunoglobulines Les immunogobulines chez le nouveau né Les immunogobulines comme outils biotechnologique et thérapeutique ED 2A Oct 2008

2 I. La superfamille de Immunoglobulines

3 chaîne lourde (H) CH2CH2 CH2CH2 CH3CH3 CH3CH3 CH1CH1 VHVH VHVH Ctal CH1CH1 S S S S S S S S Ntal chaîne légère (L) CLCL VLVL Ntal Ctal chaîne légère (L) CLCL VLVL Ntal Ctal paratope charnière paratope Les immunoglobulines ont une structure en domaines de 110 acides aminés Ces types domaines sont retrouvés dans dautres protéines membranaires => superfamille des immunoglobulines 110 aa SS

4 Dérive dun gène ancestral Co-évolution indépendante, pas de relations génétiques ou fonctionnelles

5 Les récepteurs des immunoglobulines appartiennent à la superfamille des Ig

6 Les récepteurs des IgG Fc RI (CD64)Kd = 10-9 Mmacrophages, neutrophilesphagocytose Fc RII (CD32) Kd = 10-7 M type A : macrophages, neutrophilesphagocytose (6 isoformes)type B: LBinhibition des LB Fc RIII (CD16) Kd = 10-6 M type A : cellules NKADCC type B : neutrophilesphagocytose

7 II. Les anticorps chez le nouveau-né

8 Transfert de limmunité de la mère à lenfant = immunisation passive - au cours de la vie fœtale par transports des IgG à travers le placenta - après la naissance par lallaitement (IgG et IgA) - A la naissance, le système immunitaire du nouveau-né est immature (ganglions et rate sous-développés, excepté lors dinfection intra-utérines) - IgM = première Ig produite par le nouveau-né = Ac naturels (tx adulte à partir de 9 mois). => l essentiel de la protection vient des Ac de la mère

9 Les récepteurs des IgG Fc RI (CD64)Kd = 10-9 Mmacrophages, neutrophilesphagocytose Fc RII (CD32) Kd = 10-7 M type A : macrophages, neutrophilesphagocytose (6 isoformes)type B: LBinhibition des LB Fc RIII (CD16) Kd = 10-6 M type A : cellules NKADCC type B : neutrophilesphagocytose FcRn = récepteur néonatal Présent sur les cellules endothéliales, épithéliales, hépatocytes rôles majeurs du FcRn….. => Rôle essentiel du récepteur FcRn pour le transfert des Ac de la mère à lenfant

10 Les récepteurs des immunoglobulines appartiennent à la superfamille des Ig

11 2 microglobuline FcRn mb CMH I

12 1. Acquisition des IgG maternelles chez le foetus => Protection lors de la vie utérine et lors des premières semaines après la naissance

13 2. Acquisition des IgG chez le nouveau-né => Protection du nouveau-né lors des premièrs mois

14 3. Transport des IgG chez ladulte => Recyclage des IgG

15 III. Les anticorps, outils technologiques

16 Les anticorps sont : polyclonaux: obtenus après immunisation par un antigène haute affinité, hétérogènes (reconnaissance des différents épitopes) monoclonaux: obtenus à partir dun seul clone de LB immortalisé monospécifiques (un seul épitope reconnu), purs, grande quantité Ag réponse polyclonale (mélange anticorps) immunisation nombreux LB activés (1 LB / épitope) Ag réponse monoclonale (un type danticorps) immunisation Immortalisation des LB activés Tri des hybridomes

17 I. Utilisation des Ac polyclonaux en thérapeutique A partir de plasma humain Les Ig polyvalentes humaines TÉGÉLINE, OCTAGAM, ENDOBULINE, GAMMAGARD -> traitement de substitution et modulateur Les Ig spécifiques NATEAD -> protection contre l'alloimmunisation de la mère Rh- IMOGAM RAGE -> immunisation anti-rabique A partir de plasma animal (sérum hétérologue) Les Ig spécifiques -Ig antilymphocytaires LYMPHOGLOBULINE (cheval), THYMOGLOBULINE (lapin) - Sérums antitoxiniques (anti-diphtériques SERUM ANTI-DIPHTÉRIQUE, anti-tétaniques GAMMATETANOS) contre envenimation (vipère (VIPERFAV), scorpions..) ….

18 Ac monoclonal de souris 100% souris Ac monoclonal humanisé 90 % homme 10% souris Ac monoclonal chimérique souris-homme 75% homme 25% souris Ac monoclonal humain II. Les différents types d Ac monoclonaux

19 Immunisation antigène X cellules tumorales (HGPRT - ou TK - ) fusion en présence de PEG hybridomes Production des anticorps monoclonaux milieu HAT dilution limite des hybridomes (clonage) Clone produisant Ac anti-antigène X culture cellulaire (20-30 g Ac / ml) production: ascite tumorale (5 mg Ac / ml) injection hybridome Tests ELISA sur les surnageants de culture (criblage) cellules spléniques

20 Voie de récupération des nucleotides Voie de novo Voie de récupération thymidinehypoxanthine phosphoribosyl pyrophosphate + uridylate HGPRT + TK + aminoptérine Nucléotides ADN

21 Caractéristique des différents types dAc murinhumainhumanisé Immunogénicité 1/2 vie Propriétés effectrices Production

22 Les fractions d'anticorps Utilisation de fragments contenant les régions variables des Ig Fab, F(ab') 2, scFv, diabodies Les formes dérivées des Ac monoclonaux

23 papaïne Ig = molécules bifonctionnelles fragment Fc fragment Fab 2 fragments Fab 1 fragment Fc papaïne pepsine fragment F(ab) 2 pepsine scfv diabodies

24 Les fractions d'anticorps Utilisation de fragments contenant les régions variables des Ig Fab, F(ab') 2, scFv, diabodies Les anticorps conjugués (immunotoxines = toxine létale + domaine variable Ac) Ricin, toxine de Shigella, toxine diphtérique (inhibition de la synthèse protéique) Les formes dérivées des Ac monoclonaux Les anticorps marqués Fluorochrome, enzymes, éléments radioactifs

25 Traitement anti-cancéreux Anti-HER2 (HERCEPTINE) -> traitement cancer du sein Anti-CD20 (RITUXAN, MABTHERA) -> traitement lymphome …. Traitement immunosuppresseur (maladie autoimmune et inflammatoires, rejet de greffe) Anti-CD3 (Orthoclone OKT3) -> anti-rejet de greffe Anti-TNF (INFLIXIMAB) -> maladie de Crohn, rectocolite hémorragique Anti récepteurs IL-2 (SIMULECT, ZENAPAX) -> anti-rejet de greffe … III. Les domaines d'application des anticorps monoclonaux III. 1 Thérapeutique

26 Traitement anti-infectieux Prophylaxie anti VRS (SYNAGIS) Anti-hépatite B …. Traitement anti-allergique Anticorps anti-IgE (RHUMAB-E25) Traitement cardiologie Antiagrégant plaquettaire après angioplastie (REOPRO)

27 Effets secondaires parfois graves Réponse anti-anticorps Utilisations répétées des Ac difficiles Réactions d'hypersensibilité Les limites de l'utilisation des Ac en thérapeutiques Expression variable des Ag à la surface des cellules cancéreuses Masse tumorale trop importante ou Ag trop faiblement exprimés Problèmes commerciaux Spécificité importante -> marché réduit Un Ac contre tous les cancers -> inenvisageable

28 III. 2 Diagnostic (Immunodétection d'Ag) Parasitologie, bactériologie, virologie Détection et typage des microorganismes par des Ac spécifiques Sérodiagnostic par ELISA, immuno empreinte (Western blot)… Grossesse Détection de l'hormone HCG dans l'urine Détermination groupe sanguins Hémagglutination avec des Ac spécifiques de groupe sanguin Imagerie médicale Détection cancer du sein avec Ac marqué radioactif spécifique d'un marqueur cancéreux

29 III. 3 Recherche Cytométrie en flux Détection de populations cellulaires en fonction de marqueurs de surface Purification dantigènes, de cellules Chromatographie d'affinité Immunohistochimie Détection de phénomènes cellulaires par marquage in situ

30 III. 4 Biochimie Les anticorps enzymatiques (abzymes) Blocage des molécules à l'état de transition M/S 19:519

31 Les abzymes induits M/S 19:519

32 Les abzymes naturels production naturelle dans le lait maternel dAc à activité protéine kinase, désoxyribonucléase présence naturelle: présence pathologique: maladies autoimmunes Ac hydolysant lADN et lARN dans le lupus érythémateux disséminé (LED) Ac hydolysant le facteur VIII chez hémophile A participation à lélimination des débris ?


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