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1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives.

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1 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

2 2 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Préambule Actualité des marqueurs tumoraux Perspectives de nouveaux marqueurs Conclusion Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

3 3 Généralités sur le cancer du sein Quelques chiffres en France en 2000: - Le cancer du sein est au premier rang de tous les cancers en terme de fréquence: nouveaux cas estimés en 2000 en France - Concerne environ 1 femme sur 10 - Premier rang des décès par cancer chez la femme - Taux dincidence standardisé= 88.9/ habitants (Région Nord/Pas de Calais= 114.9) - Taux de mortalité standardisé= 19.7/ habitants BEH N°44/2004

4 4 Généralités sur le cancer du sein Schéma évolutif : Un cancer sur deux va récidiver dans les 10 ans après le traitement initial, 80% des récidives ayant lieu durant les 5 premières années, 25% sous forme loco-régionale et 75% sous forme métastatique (localisations osseuses, pléuro-pulmonaires, hépatiques et cérébrales par ordre de fréquence). Teissier E., Cancer du sein - Compte rendu de cancérologie Saint Paul de Vence, 2005.

5 5 Généralités sur le cancer du sein Facteurs pronostiques : récidive locale FNCLCC, SOR 2001

6 6 Généralités sur le cancer du sein FNCLCC, SOR 2001 Facteurs pronostiques : récidive métastatique

7 7 Généralités sur le cancer du sein Tumeur loco-régionale Traitement néoadjuvant Chimiothérapie 1ère (Hormonothérapie 1ère) Cancer métastatique Chirurgie - Radiothérapie Hormonothérapie (RH +) Chirurgie Traitement adjuvant Chimiothérapie Hormonothérapie (RH+) Radiothérapie Traitement palliatif Chimiothérapie Hormonothérapie Immunothérapie Radiothérapie Chirurgie palliative Biphosphonates Antalgiques Traitements de confort Cancer du sein invasif confirmé + Immunothérapie par Herceptin (anticorps monoclonal) si HER2 + Stratégies thérapeutiques

8 8 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Préambule Actualité des marqueurs tumoraux Perspectives de nouveaux marqueurs Conclusion Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

9 9 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Actualité des marqueurs tumoraux Définitions Les marqueurs tumoraux sériques Intérêts dans cancer du sein Analyse de la littérature Expérience au Centre Oscar Lambret Bilan et perspectives

10 10 En théorie: molécule ou une fonction cellulaire « Un biomarqueur tumoral est une molécule ou une fonction cellulaire caractéristique dun cancer par rapport à sa contre-partie normale (tissus ou population), ou une molécule associée à une fonction cellulaire qui caractérise le potentiel évolutif particulier dun processus tumoral (prolifération, néo-angiogénèse…). » (1) En pratique: - Nombreux marqueurs tumoraux putatifs identifiés durant ces 20 dernières années, - Mais peu de marqueurs tumoraux promus et recommandés dans une utilisation clinique courante, faute de stratégie dévaluation cohérente. 1- P.-M Martin. Cancer du sein- Compte rendu cancérologie, Saint Paul de Vence, Définitions Actualité des marqueurs tumoraux

11 11 Recommandations établies par des instances officielles: - American Society of Clinical Oncology (ASCO en 2000/2006) - European group on Tumor Marqueurs (EGTM, 2005) - Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC, SOR 2001) - Haute Autorité de Santé (HAS, anciennement ANAES,1999) Ces recommandations ont été élaborées par des experts selon les meilleures preuves scientifiques disponibles au moment de leur rédaction (méta-analyses, essais randomisés ou études non randomisées). En labsence de preuves scientifiques fiables, les recommandations sont basées sur laccord des experts au travers de leur expérience professionnelle. Définitions Actualité des marqueurs tumoraux

12 12 Dans le cancer du sein, Le Groupe Européen des Marqueurs Tumoraux définit deux classes de marqueurs (1) : - Marqueurs sériques ou circulants (2) : Marqueur de référence: CA15-3, Marqueurs secondaires: ACE, TPA, MCA, CA27.29, CA549… - Marqueurs tissulaires (3) : Récepteurs Oestrogène, Progestérone (pronostic et prédictif) LOE I: Récepteur HER2 (pronostic et prédictif) uPA et PAI-1 (pronostic) LOE II/III: Thymidine kinase, VEGF, IGF R. Molina, Tumor Biology, Bioforma - Cahier 32 - Marqueurs tumoraux sériques des tumeurs solides, P.-M Martin, Cancer du sein- Saint Paul de Vence, Définitions Actualité des marqueurs tumoraux

13 13 Un marqueur tumoral circulant est « une molécule produite lors d'un processus tumoral et libérée dans un liquide de lorganisme (sang, urine, liquide dascite, liquide céphalorachidien…) où sa concentration peut être mesurée. dosagesensible spécifiquefacilerapide peuonéreux Son dosage devrait être sensible et spécifique, facile à mettre en oeuvre, rapide et peu onéreux. » Spécificité en Oncologie: Spécificité en Oncologie: Synthèse du marqueur seulement par les cellules cancéreuses, Marqueur spécifique - de la maladie cancéreuse (diagnostic bénin/ malin) - d'un organe (localisation de la tumeur primitive) - d'une localisation métastatique Spécificité 100 % = absence de faux positifs Sensibilité en Oncologie Sensibilité en Oncologie Détection précoce dune élévation du marqueur lors du développement tumoral, Sensibilité 100 % = absence de faux négatifs - Bioforma- Cahier 32 - Marqueurs tumoraux sériques des tumeurs solides Actualité des marqueurs tumoraux Définitions

14 14 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Définitions Les marqueurs tumoraux sériques Intérêts dans cancer du sein Analyse de la littérature Expérience au Centre Oscar Lambret Bilan et perspectives Actualité des marqueurs tumoraux

15 15 Les marqueurs tumoraux sériques Recommandations FNCLCC, 2001: ACE et surtout CA 15.3 = marqueurs tumoraux sériques les plus usités dans les cancers du sein (standard). Autres marqueurs en cours dévaluation= épitopes présents sur des glycoprotéines appartenant au groupe des mucines. A ce jour, absence de preuve de leur utilité, leur dosage nest donc pas recommandé. Pas dassociation systématique de plusieurs marqueurs car bénéfice insuffisant (standard, niveau de preuve B2). Association dautres marqueurs proposée uniquement dans le cadre dessais thérapeutiques visant à démontrer lintérêt du diagnostic et du traitement précoces des métastases (accord dexperts). Actualité des marqueurs tumoraux

16 16 Les marqueurs tumoraux sériques : CA15-3 Structure: Glycoprotéine circulante de haut poids moléculaire (300 à 400 kDa) appartenant à la famille des mucines, possédant une immunoréactivité avec 2 Ac monoclonaux (115D8 et DF3) Rôle: - expression sérique de la Polymorphic Epithelial Mucin (PEM) - codé par le gène MUC-1 activateur du système oncogène Ras, Interaction de MUC-1 avec molécule ICAM-1 favorisant ladhésion des cellules tumorales à lendothélium vasculaire, Liaison avec la valeur pronostique péjorative dun taux élevé de CA15-3. J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, Valeurs de référence: Seuils entre 25 et 35 U/ml ou kU/l Absence de standard international Le CA 15.3 est le marqueur sérique de référence dans le cancer du sein Actualité des marqueurs tumoraux

17 17 Variations physiologiques: 2 à 7% des sujets sains ont des valeurs supérieures au seuil Grossesse (taux jusquà 80 kU/l) Allaitement Variations pathologiques: Affections bénignes du sein, maladies hépatiques, sarcoïdose, tuberculose, maladie auto-immune, ulcères duodénaux, polypose du côlon (Taux <50 kU/l) Traitement par Interféron Autres cancers: ovariens, hépatiques, pulmonaires, gastriques, colorectaux, pancréatiques et utérins. J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, Les marqueurs tumoraux sériques : CA15-3 Actualité des marqueurs tumoraux Mais manque de spécificité...

18 18 Techniques de dosage - Dosage immunométrique, « Elisa sandwich » (amplification détection, ex: TRACE ® ) - Les réactifs commercialisés utilisent pour la plupart les Ac mc 115D8, DF3 (brevetés) Variabilité importante des résultats inter techniques nécessitant le suivi de chaque patient par une même technique Les marqueurs tumoraux sériques : CA15-3 Actualité des marqueurs tumoraux

19 19 Les marqueurs tumoraux sériques : ACE Antigène Carcino Embryonnaire décrit à partir de 1965 par Gold et Freedman. Structure: Glycoprotéine de 200 kDa appartenant à la super-famille des immunoglobulines, constituée de 45% de protéines et 55% dhydrates de carbones. Synthèse: Antigène oncofoetal localisé: - chez ladulte, sur tractus gastro-intestinal, foie, pancréas, poumon et sein. - chez le foetus au niveau intestin, foie, pancréas pendant les 2 premiers mois de gestation. Rôle: Propriétés adhésives, différentiation cellulaire au cours de lembryogenèse… Participation active dans la cancérogenèse et la dissémination métastatique pour le cancer du côlon. Valeurs de référence: 5 µg/L J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, LACE est un marqueur sérique de 2ème intention après le CA15-3 Actualité des marqueurs tumoraux

20 20 Les marqueurs tumoraux sériques : ACE Variations physiologiques: Taux plus élevés chez les hommes, sujets agés, 2 premiers trimestres de grossesse, Tabac (seuil à 10 µg/L). Variations pathologiques: Lésions bénignes inflammatoires hépatiques, digestives, pulmonaires, Insuffisance rénale chronique, hémodialyse (jusquà 25 µg/L ), Ethylisme, Autres cancers: digestif, ovarien, pulmonaire, utérin, thyroïdien, Lymphome, mélanome, tumeur neuro-endocrine. J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, Actualité des marqueurs tumoraux Mais manque de spécificité...

21 21 Les marqueurs tumoraux sériques : Autres marqueurs J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, Famille des mucines: CA CA 549 (seuil 12 kU/L) MCA (Mucin-like Carcinoma) (radio-immunométrie, seuil=13 kU/L) - TPA (antigène tissulaire polypeptidique) (prolifération tumorale) Recommandations FNCLCC, 2001: Si lon veut sappuyer sur des paramètres biologiques pour apprécier lefficacité dun traitement, il peut être intéressant de disposer dun autre marqueur efficace (ACE, TPA) quand le CA 15.3 reste normal (recommandations, accord dexperts). Association CA15-3 avec ACE et TPA apporte un gain de sensibilité de 5 à 10% mais une perte de spécificité de 4 à 10% Marqueurs non recommandés en dehors dessais thérapeutiques Actualité des marqueurs tumoraux

22 22 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Définitions Les marqueurs tumoraux sériques Intérêts dans cancer du sein Analyse de la littérature Expérience au Centre Oscar Lambret Bilan et perspectives Actualité des marqueurs tumoraux

23 23 Recommandations ANAES, 1999: - Utilisation clinique du CA15-3 impose que les dosages pour une même patiente soient effectués dans un même laboratoire et avec la même technique. - Une première valeur supérieure aux valeurs usuelles doit être vérifiée sur un autre prélèvement. - Le résultat dun dosage de marqueur sérique doit être interprété en fonction du contexte clinique et des résultats dautres examens. Analyse de la littérature Recommandations FNCLCC, 2001: Si le taux de CA 15.3 est initialement élevé, il ny a pas lieu de doser dautres marqueurs en routine (standard, accord dexperts). Actualité des marqueurs tumoraux

24 24 Dépistage/ Diagnostic Elévation du CA15-3 dans seulement 30% des cas au diagnostic, en particulier 9% des stades I et 19% des stades II (masse tumorale faible) (4), Selon méta-analyse de 23 études publiées entre 1988 et 1998 (5) : Sensibilité Sensibilité comprise entre 13 et 65% Spécificité Spécificité variant de 87 à 100% pour le CA15-3 dans le diagnostic du cancer du sein 4- J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, Basuyau et Coll, Bull Cancer Recommandations FNCLCC, 2001: ne doit pas être utilisé comme test de dépistage ou de diagnostic Le CA 15.3 ne doit pas être utilisé comme test de dépistage ou de diagnostic en raison de sa faible sensibilité (standard, niveau de preuve B2). Dans le cadre du diagnostic de métastase dadénocarcinome dorigine inconnue, le CA 15.3 est susceptible dorienter le diagnostic, donc le choix thérapeutique (options, accord dexperts). Analyse de la littérature Actualité des marqueurs tumoraux

25 25 Intérêt du taux initial -Valeur de référence individuelle permettant dévaluer lefficacité dun traitement ou pour réaliser un suivi ultérieur. -Valeur pronostique: Environ 5% des patientes ayant un cancer localisé présentent des métastases asymptomatiques plus souvent rencontré dans les formes évoluées que dans les formes localisées Un taux initialement élevé de CA 15.3 est plus souvent rencontré dans les formes évoluées que dans les formes localisées (standard, niveau de preuve B2) avant tout traitement est un facteur pronostique reconnu Le taux de CA 15.3 avant tout traitement est un facteur pronostique reconnu, mais dont lindépendance nest pas prouvée (standard, niveau de preuve B2). Risque de métastases ultérieures est de: 67% si taux initial >30 kU/L 83% si taux initial >40 kU/L 91% si taux initial >50 kU/L - Monge M. Cancer du sein - Marqueur tumoraux organe/organe Cancérologie et Biologie - Elsevier2006 Analyse de la littérature Actualité des marqueurs tumoraux

26 26 Intérêt du taux initial FNCLCC, 2001: Valeur initiale >50 kU/Lrechercher activement une éventuelle dissémination Valeur initiale >50 kU/L doit donc faire rechercher activement, et avant toute décision thérapeutique, une éventuelle dissémination (standard, accord dexperts), surtout si la connaissance de celle-ci va faire modifier la stratégie thérapeutique. Evaluation comparative des sensibilités respectives dans le bilan dextension: Sensibilité Radiographie de thorax: 62 % CA 15.3: 71 %Sp 97 % Echo hépatique : 75 % Scintigraphie osseuse: 90 % Analyse de la littérature Actualité des marqueurs tumoraux - Conférence Bioformation, L. Vanlemmens, Dec 2006

27 27 Intérêt du taux initial Absence de consensus entre les différentes instances: ANAES 1999: pas de dosage CA15-3 au stade initial ASCO 2000: données insuffisantes pour doser CA15-3 dans le staging FNCLCC 2001: taux initial de CA15-3 est une valeur de référence si on est amené ultérieurement à suspecter une récidive métastatique EGTM 2005: Utilisation recommandée en association avec dautres facteurs pronostiques Exemples en pratique: -Référentiel Régional de Haute-normandie recommande, depuis Juin 2004, le dosage de CA15-3 dans le bilan initial dextension dun cancer du sein. - Martin A. et al, Anticancer Research, Sept. 2006: Elévation des taux de CA15-3 en préopératoire corrélée avec taille tumorale (T3/T4), envahissement ganglionnaire. Analyse de la littérature Actualité des marqueurs tumoraux

28 28 Récidives Récidives loco-régionales: Sensibilité du CA15-3 médiocre (20%), Mais: - Taux de CA15-3 significativement plus élevés quand récidive locale suivie dune métastase: VPP= 97% si Taux CA15-3>40 kU/L VPP= 88.2% si Taux CA15-3>30kU/L - Relation entre Taux CA15-3 à la récidive locale par rapport au délai dapparition des métastases. J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, Analyse de la littérature Actualité des marqueurs tumoraux

29 29 Récidives Récidives métastatiques: VPP comprise entre 81 et 91% avec spécificité supérieure à 75% - Sensibilité variable selon le site dévolution métastatique: 80% si localisation osseuse ou hépatique 50 à 70% si localisation pulmonaire 15-20% si localisation cutanée, ganglionnaire ou cérébrale 91% si localisations multiples - Elévation du CA15-3 anticipe une récidive clinique/radiologique avec un délai médian de 6 à 9 mois (extrêmes 0 à 18 mois) J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, Analyse de la littérature Actualité des marqueurs tumoraux

30 30 Récidives FNCLCC, 2001: Lefficacité des marqueurs tumoraux et en particulier du CA 15.3 dans le diagnostic précoce de métastases de cancer du sein est reconnu (standard, niveau de preuve A). Le bénéfice pour les patients du diagnostic précoce en termes de délai dapparition des signes cliniques et de survie globale, nest pas prouvé. Actuellement, traitement précoce des métastases infracliniques controversé par labsence de connaissances sur le gain en terme de survie globale, au détriment dune altération de la qualité de vie potentiellement générée par ce traitement. Analyse de la littérature Actualité des marqueurs tumoraux

31 31 Récidives Ethiquement difficilement imaginable de réaliser de larges études prospectives randomisées montrant quun diagnostic précoce des récidives apporte ou non un gain en terme de survie globale si traitement ou pas des métastases au stade infraclinique… De plus, dosage régulier de marqueur= composante anxiogène pour le patient ANAES, FNCLCC, ASCO: pas de dosage de CA15-3 après traitement initial de cancer du sein en labsence de signes cliniques de récidive. EGTM, 2005: Dosage CA15-3 et ACE tous les 2 à 4 mois durant les 5 premières années après le diagnostic puis tous les 6 mois après 3 ans, puis tous les ans. Référentiel Régional Haute Normandie, 2004: Dosage de CA15-3 tous les 6 mois pendant 2 ans après traitement initial, puis tous les ans. Si élévation significative, contrôler 1 à 2 mois plus-tard. Analyse de la littérature Actualité des marqueurs tumoraux

32 32 Surveillance thérapeutique Traitement dune forme localisée: évolution cliniquediminution des taux Bonne corrélation entre évolution clinique et diminution des taux CA15-3 / ACE FNCLCC, 2001: Si le CA 15.3 est initialement élevé, sa non-normalisation constitue un index dinefficacité thérapeutique et un facteur puissant de mauvais pronostic (standard, niveau de preuve C). Analyse de la littérature Actualité des marqueurs tumoraux J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.

33 33 Surveillance thérapeutique Traitement dune forme métastatique: - Variation du marqueur sous traitement selon les critères du WGTM, 1990: Si augmentation >25%= signe de progression tumorale, (tenir compte dun éventuel « effet de pointe »= relargage initial du marqueur en cas de destruction tumorale importante par chimiothérapie) Si variation <25% = stabilisation tumorale, Si diminution >50% = rémission partielle. - En termes de « cinétique », une décroissance exponentielle de la concentration du CA15-3, en comparaison à sa demi-vie normale, est en faveur de labsence de maladie résiduelle. - Rémission complète non définissable par lexistence dune concentration normale de marqueur, nécessité dune confirmation clinique. Analyse de la littérature Actualité des marqueurs tumoraux

34 34 Surveillance thérapeutique Traitement dune forme métastatique: FNCLCC, 2001: Il existe une corrélation entre lévolution biologique et lévolution clinique des patientes, pendant le traitement de leurs métastases (niveau de preuve C). Le dosage du CA 15.3 pendant le suivi du traitement des phases métastatiques constitue une aide à lévaluation de lefficacité thérapeutique qui ne doit pas remplacer lexamen clinique. La mise en place dessais prospectifs prenant en compte les critères définis par le WGTM et la cinétique du marqueur est hautement souhaitable (recommandations, accord dexperts). Analyse de la littérature Actualité des marqueurs tumoraux

35 35 Surveillance thérapeutique Traitement dune forme métastatique: Tampellini, Breast Cancer Research Treatment (Aug, 2006) 98: Evaluation prospective des taux de base de CA15-3 puis après 3 et 6 mois de chimiothérapie à base danthracyclines chez 526 patientes métastatiques: Sensibilité: 84,8% à 3 mois et 76,3% à 6 mois Spécificité: 55,6% à 3 mois et 53,8% à 6 mois Patientes réparties en 4 groupes en fonction de la variation du CA15-3 par rapport au temps de progresion (TP) et médiane de survie (MS) : Taux CA15-3 <30 kU/L et stableTP 15,3 moisMS 42,3 mois Taux CA15-3 >30 kU/L et >25%TP 11,7 moisMS 29,7 mois Taux CA15-3 >30 kU/L et stableTP 9,6 moisMS 28,5 mois Taux CA15-3 >30 kU/L et >25%TP 8,6 moisMS 24,8 mois Suivi CA15-3 pendant première ligne chimiothérapie métatastique = Bonne information pronostique Analyse de la littérature Actualité des marqueurs tumoraux

36 36 Surveillance thérapeutique Traitement dune forme métastatique: EGTM 2005: Dosage réalisé à chaque cure de chimiothérapie et tous les 3 mois pour les patientes sous hormonothérapie. Augmentation >25% est significative et doit être contrôlée sur un autre prélèvement un mois après. Diminution confirmée >50% sassocie à une réponse tumorale favorable. ASCO, 2006: Summary of 2006 Guideline Recommendation for Breast Cancer Surveillance: CA15-3, CA27-29 and carcinoembryonic antigen are not recommended. Actualité des marqueurs tumoraux Analyse de la littérature

37 37 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Définitions Les marqueurs tumoraux sériques Intérêts dans cancer du sein Analyse de la littérature Expérience au Centre Oscar Lambret Bilan et perspectives Actualité des marqueurs tumoraux

38 38 Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à 2006) Place du CA15-3 par rapport aux autres marqueurs tumoraux: Marqueurs tumoraux CA15-3 Actualité des marqueurs tumoraux

39 39 Répartition des prescriptions de CA15-3 en fonction des départements: Répartition des prescriptions en fonction des secteurs dactivités: Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à 2006) Actualité des marqueurs tumoraux

40 40 Prescriptions de CA15-3 associées à dautres marqueurs tumoraux Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à 2006) Actualité des marqueurs tumoraux

41 41 Entre 2003 et 2006, 69% des patients ont eu une prescription unique de CA 15-3 Nombre de prescriptions de CA15-3 Nombre de patients Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à 2006) Renouvellement des prescriptions de CA 15-3 Actualité des marqueurs tumoraux

42 42 Expérience au Centre Oscar Lambret Etude rétrospective réalisée en 2006 sur 55 dossiers de patientes suivies pour un cancer du sein. Indication des prescriptions de CA 15-3 Taux initial Clinique Chimio/ hormono Suivi régulier Actualité des marqueurs tumoraux

43 43 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Marqueurs tumoraux actuels Définitions Les marqueurs tumoraux sériques Intérêts dans cancer du sein Analyse de la littérature Expérience au Centre Oscar Lambret Bilan et perspectives

44 44 Bilan et Perspectives Dépistage/DiagnosticNon Taux initialValeur de référence/pronostic dans le bilan dextension+/- Récidive Intérêt +/- controversé Surveillance thérapeutiqueNotion de valeur seuil insuffisante Cinétiques de marqueurs? Mises en garde: - Eviter le nomadisme biologique, - Toute augmentation isolée doit être contrôlée sur un autre prélèvement, - Evaluer la composante anxiogène pour la patiente. Marqueurs tumoraux actuels

45 45 Bilan et Perspectives Dosage dans le LCR (6) Aide au diagnostic différentiel dun envahissement métastatique (méningite carcinomateuse) quand la cytologie est négative. Corrélation avec les taux sériques. Association à la TEP-18FDG (7) Suspicion de récidive locale ou métastatique: Sensibilité de 92 à 96% et spécificité de 75 à 90% si exploration suite à élévation sérique du CA Guepratte S. IBS, Lamy PJ. Bull. Cancer, Marqueurs tumoraux actuels

46 46 Bilan et Perspectives Développement de logiciels de cinétique LAnalyse mathématique des courbes dévolution individuelle des taux de CA15-3 en fonction du temps permet de définir différents paramètres indicateurs: - Efficacité thérapeutique: - de la concentration initiale (valeur de référence) - de la demi-vie apparente du marqueur (reflet de la sensibilité de la tumeur au traitement: plus traitement efficace plus demi-vie courte) Attention à effet de pointe sous chimiothérapie - du type de décroissance (mono ou bi exponentielle) décroissance avec demi-vie constante et courte est de bon pronostic - du Nadir (taux le plus bas mesuré sous traitement) et de son délai dobtention - Reprise évolutive: - Cinétique de croissance - Temps de doublement Riedinger JM., Eche N. Spectra Bio. Mai Marqueurs tumoraux actuels Dans cancer du sein non métastatique= Nadir du CA15-3 post-opératoire à 30kU/L.

47 47 Bilan et Perspectives Développement de logiciels de cinétique Exemple de cinétique Riedinger JM., Eche N. Spectra Bio. Mai Figure cinétique marqueur page 46 spectra bio 152 mai 2006 Marqueurs tumoraux actuels

48 48 Bilan et Perspectives Développement de logiciels de cinétique Limites: - Nécessité dun respect strict du calendrier de prélèvements, - Interprétation délicate des profils dévolution et signification de valeurs, - Accès au dossier clinique du patient afin de disposer des données cliniques et thérapeutiques, - Accès au bilan biochimique pour connaître létat des fonctions dépuration, - Rôle majeur du dialogue clinico-biologique. Riedinger JM., Eche N. Spectra Bio. Mai Marqueurs tumoraux actuels

49 49 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Préambule Actualité des marqueurs tumoraux Perspectives de nouveaux marqueurs Conclusion Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

50 50 Perspectives de nouveaux marqueurs Nombreuses perspectives de nouveaux marqueurs dans le cancer du sein avec les avancées technologiques: Protéomique Protéomique: SELDI-TOF et profils protéiques... Génomique Génomique: CGH array, biopuces à ADN et signatures moléculaires Phénomènes épigénétiques... Voies encore réservées aux seuls laboratoires de Recherche, Toutefois, développement de méthodes de détection standardisées et agréées par FDA pour des marqueurs de découverte récente, - HER2 sérique - Cellules tumorales circulantes (CTC) - Marqueurs dangiogénèse (VEGF), Homocystéine...

51 51 HER2 sérique Perspectives de nouveaux marqueurs

52 52 HER2 : physio-pathologie Perspectives de nouveaux marqueurs Le récepteur HER2 (ou CerbB-2) Récepteur membranairede facteur de croissance Epidermique Humain - est le Récepteur membranaire de facteur de croissance Epidermique Humain, participe à la croissance et à la différenciation cellulaire, - est présent à la surface des cellules normales où il participe à la croissance et à la différenciation cellulaire, le gène Cerb-B2 ou HER-2/neu, proto-oncogène - est codé par le gène Cerb-B2 ou HER-2/neu, proto-oncogène situé sur le chromosome 17, protéine trans-membranaire de 185 Kda (P185) -est une protéine trans-membranaire de 185 Kda (P185) composée de trois domaines: - un domaine interne tyrosine kinase - un domaine transmembranaire - un domaine extracellulaire (ECD) Ce domaine extracellulaire pouvant être clivé par des métallo-protéases et libéré dans la circulation sanguine (HER sérique) - RAVANEL, N. IBS, CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004

53 53 Gène HER2 (découvert en 1980) joue un rôle à différents niveaux dans le processus tumoral: - prolifération cellulaire, - transformation maligne de lignées cellulaires en culture, - mobilité cellulaire (potentiel métastatique). Dans le cancer du sein, activation de loncogène HER2 par phénomène damplification génique (multiplication du nombre de copies du gène HER2 normal) aboutissant à stimulation de sa transcription et donc une augmentation du nombre de récepteurs (P185). Au plan cellulaire, une surexpression dHER2 induit une augmentation de la croissance cellulaire (via activité tyrosine kinase intrinsèque) et du potentiel métastatique. Sur-expression dHER2 retrouvée dans 20 à 30% des cancers du sein, mais aussi autres cancers: prostate, ovaire, estomac, endomètre, adénome NPC. - RAVANEL, N. IBS, Mazouni C and coll. CANCER, vol 109, 2007 HER2 : physio-pathologie Perspectives de nouveaux marqueurs

54 54 La sur-expression du récepteur HER2 sur cellules tumorales dans cancer du sein - est associée à un plus mauvais pronostic, - est un facteur prédictif de moindre réponse aux traitements par Tamoxifène, ou par des combinaisons de chimio-thérapies sans anthracyclines. 20 ans après découverte du gène HER2, développement dune « Thérapie ciblée » avec le Trastuzumab (Herceptin ® ) = Anticorps monoclonal humanisé, dirigé contre ECD de HER2, va inhiber le clivage par les métalloprotéases. BELKACEMI Y. Bull Cancer Modèle de traitement innovant et révolutionnaire dans le devenir dune population de patientes avec des tumeurs surexprimant HER2. HER2 : physio-pathologie Perspectives de nouveaux marqueurs

55 55 Détection tissulaire (toutes les tumeurs mammaires invasives) Deux principales méthodes sur tissu tumoral: Détection de la surexpression du récepteur Cerb-B2 par Immuno-HistoChimie (IHC): Résultat semi-quantitatif: score 0 ou+ = HER2 négative score 2+ = réponse douteuse, autre technique nécessaire score 3+ = surexpression Recherche de lamplification du gène HER2 par FISH (fluorescent in situ Hybridation): Comptage du nombre de copies du gène HER2 (amplification si supérieur à 4 spots) ASCO, Guideline for HER2 Testing in breast Cancer – JCO, HER2 : détections 2 Seules méthodes officiellement reconnues Perspectives de nouveaux marqueurs

56 56 Penault-Llorca F. Cancer du sein - Saint Paul de Vence, 2003 HER2 : détections Figure1 SPDV page 334 Détection tissulaire (toutes les tumeurs mammaires invasives) Perspectives de nouveaux marqueurs

57 57 HER2 : détections Dosage du CerbB2 sérique (sHER2) Non recommandé en pratique courante contrairement aux méthodes tissulaires. Intérêt: Prélèvement peu invasif (prise de sang), Dosages itératifs (aspect évolutif, suivi) Tumeur dont statut HER2 ne peut être déterminé Méthodes immunoenzymatiques (ELISA « sandwich ») standardisées agréées par FDA: - manuelle microplaque (OSDI), - automatisée (technique avec séparation magnétique de particules, Advia Centaur, Siemens-Bayer-Healthcare). Bonne corrélation entre les techniques manuelles et automatisées. - PAYNE et coll, Clin Chem Perspectives de nouveaux marqueurs

58 58 HER2 : détection Dosage du CerbB2 sérique (sHER2) Performances techniques automatisées: - Utilisation danticorps monoclonaux (Ac mc NB-3 et TA-1) dirigés contre épitopes indépendants de sHER2, - Optimisation de la séparation des immuns complexes formés par utilisation de particules magnétiques. - Linéarité de 0.1 à 250 µg/L, - Répétabilité CV<6%, - Absence deffet crochet jusque µg/L, - Absence dinterférence avec les Ac hétérophyles, Ac anti souris, FR, Herceptin ®, - Valeur seuil = 15 µg/L. - PAYNE et coll, Clin Chem Mazouni C and coll. CANCER, vol 109, 2007 Perspectives de nouveaux marqueurs

59 59 HER2 : Intérêts cliniques du dosage sérique Prévalence de sHER2? Méta-analyse de Carney et coll, 2004: - 25 études sur 2623 malades en stade non métastatique prévalence moyenne sHER2 = 18.1% (extrêmes de 0 à 38%) - 50 études sur 5044 malades en stade métastatique prévalence moyenne sHER2 = 45.6% (extrêmes de 23 à 80%) -PAYNE et coll, Clin Chem CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004 Prevalence of HER2/neu ECD in patient with breast cancer Pas de précision de la prévalence du statut HER2 tissulaire de ces patientes Perspectives de nouveaux marqueurs

60 60 HER2 : Intérêts cliniques du dosage sérique Valeur pronostique du taux initial? Taux élevés sHER2 seraient plus souvent associés à: - survenue de métastases (68% des cas) que récidive locale (19% des cas) (8) - survenue métastases hépatiques et pulmonaires (8) - tumeur de grande taille (8) - envahissement ganglionnaire (8) - GHP élevé (9) Attention: - Faux positifs possibles en cas de pathologie hépatique (cirrhose), - Seulement 28% patientes (11/39) avec tumeur primitive HER2+ ont un taux HER2 sérique >15 ng/ml (10) 8- CARNEY WP, Clin Breast Cancer, Imoto S., Int. J. Cancer, Mazouni C and coll. CANCER, vol 109, 2007 Evaluation limitée de la corrélation HER2 sérique/HER2 tumoral au diagnostic. Perspectives de nouveaux marqueurs

61 61 HER2 : Intérêts cliniques du dosage sérique Détection de récidive? Elévation des taux sériques dHER2 3 à 6 mois après la chirurgie est en faveur dun résidu tumoral. Elévation des taux sériques dHER2 précède de 2 à 9 mois larrivée des signes cliniques de récidive en particulier si association à autres marqueurs (CA15-3 et ACE): Se=76% et Sp=100% Valeur pronostique péjorative dun taux anormal dHER2 sérique au moment de la rechute au niveau du temps de progression et de la survie globale. 23 à 34% des patientes avec tumeur primitive HER2 négative mais sHER2>15 ng/ml au stade métastatique : - manque de sensibilité des techniques tissulaires? (seuil à 10%) - manque de spécificité des techniques sériques? - évolution du statut HER2? - CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004 Perspectives de nouveaux marqueurs Impact du taux circulant dHER2 sur prise en charge???

62 62 HER2 : Intérêts cliniques du dosage sérique Valeur prédictive? Selon méta-analyse de Carney (8), sous chimiothérapie, sans Herceptin ® : corrélation entre les variations des taux dHER2 sérique (ECD) et la réponse au traitement: Taux ECD lors de progression sous traitement Taux ECD avec réponse favorable au traitement Augmentation taux HER2 sériques associés à une réduction efficacité de lhormonothérapie 8- CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004 Concordance moyenne dans 70 à 90% des cas Perspectives de nouveaux marqueurs

63 63 HER2 : Intérêts cliniques du dosage sérique Valeur prédictive? Selon méta-analyse de Carney (8), sous chimiothérapie, avec Herceptin ® : - Augmentation du taux de réponse avec le taux dHER2 sérique: sHER2<15ng/ml 23% chance de réponse entre 15 et 50ng/ml 35% chance de réponse >50ng/ml 46% chance de réponse - Décroissance à huit jours ou à 4 semaines permettrait de prédire lefficacité ou la résistance CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004 Evaluation faite sur études rétrospectives ou sur faibles cohortes... Perspectives de nouveaux marqueurs

64 64 HER2: intérêt clinique du dosage sérique En conclusion, Selon H Roché (Institut Claudius Regaud, Toulouse), - Existence dune population HER2- (tumeur primitive) et sHER2+ redevable dun traitement par Herceptin ® : un essai spécifique à ce groupe serait justifié… - Patientes dont statut HER2 tumoral est inconnu ou non évaluable, lindication dun traitement dépreuve par Herceptin ® paraît recevable si sHER2 anormalement élevé. - Le suivi per-thérapeutique des taux dECD ne peut se justifier quen cas dabsence dautres critères de jugement (cf recommandations faites pour dautres marqueurs tel que CA15-3). -H. Roché - Cancer du sein - Compte rendu Cancérologie Saint Paul de Vence, 2005 Perspectives de nouveaux marqueurs

65 65 Cellules tumorales circulantes circulantes Perspectives de nouveaux marqueurs

66 66 Recherche de cellules circulantes tumorales - Cristofanilli M, N ENG J MED, Aug Riethdorf S., et coll, Clin Cancer Res, 2007 Principe Le système CellSearh (Veridex, Johnson-johnson) a été validé par la FDA pour la détection et identification de rares cellules circulantes tumorales (CTC) dans le sang. Nécessite prélèvement de sang sur tube EDTA ou CellSave ® (stabilité 72h) Basé sur la numération de cellules épithéliales - séparées du sang par réaction immuno-magnétique semi-automatisée (billes magnétiques cotées avec anticorps anti-EpCAM) - distintion CTC/leucocytes par Ac mc (cytokératin-phycoérythrin/CD45-allophycocyan respectivement) - identification et numération des CTC avec CellSpotter Analyser ®, (microscope à fluorescence semi-automatisé relié un système informatique permettant la reconstruction dimage cellulaire). Valeur significative supérieure à 5 CTC/7.5ml de sang Perspectives de nouveaux marqueurs CTC EpCAM+ CD45 – CK+

67 67 Recherche de cellules circulantes tumorales -Cristofanilli M, JCO, Mar 2005 Intérêt potentiel Facteur pronostique dans cancer du sein métastatique (CSM) Avant la première ligne de chimiothérapie: Corrélation du taux CTC avec Survie Sans Récidive (SSR): SSR= 4.9 mois si CTC>5 versus 9.5 mois si CTC<5 Survie Globale (SG): SG= 14.2 mois si CTC>5 versus >18 mois si CTC<5 Detection de CTC avant linitiation de la première ligne de chimiothérapie pour les patients en stade métastatique de cancer du sein, est fortement prédictive en terme de survie sans récidive et survie globale. Perspectives de nouveaux marqueurs

68 68 Recherche de cellules circulantes tumorales -Budd T, et Cristofanilli M, Clin Cancer Res, Nov Intérêt potentiel Facteur pronostique dans cancer du sein métastatique (CSM) Selon la ligne de chimiothérapie et en comparaison avec limagerie Etude prospective longitudinale en double aveugle sur 138 patientes - traitées en première ligne (ou plus) de chimiothérapie métastatique, - et suivies: - en imagerie, à linclusion puis toutes les 9 à 12 semaines, - par dosage CTC à linclusion puis mensuellement pendant 6 mois, Comparaison des moyennes de survie globale en fonction du taux de CTC et des résultats en imagerie. Perspectives de nouveaux marqueurs

69 69 Recherche de cellules circulantes tumorales Facteur pronostique dans cancer du sein métastatique (CSM) -Budd T, et Cristofanilli M, Clin Cancer Res, Nov 2006 Perspectives de nouveaux marqueurs

70 70 Recherche de cellules circulantes tumorales Intérêt potentiel Facteur pronostique dans cancer du sein métastatique (CSM) Selon la ligne de chimiothérapie et en comparaison avec limagerie Etude prospective longitudinale en double aveugle sur 138 patientes CSM - traitées en première ligne (ou plus) de chimiothérapie métastatique, - et suivies: - en imagerie, à linclusion puis toutes les 9 à 12 semaines, - par dosage CTC à linclusion puis mensuellement tous les 6 mois, Comparaison des moyennes de survie globale en fonction du taux de CTC par rapport aux résultats en imagerie. Nombre de CTC est le reflet de limportance clinico-biologique de la maladie. Evaluation des CTC semble être un meilleur facteur pronostique des patientes avec cancer du sein métastatique que limagerie. -Budd T, et Cristofanilli M, Clin Cancer Res, Nov 2006 Perspectives de nouveaux marqueurs

71 71 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Préambule Actualité des marqueurs tumoraux Perspectives de nouveaux marqueurs Conclusion Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

72 72 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives Conclusion La place des marqueurs tumoraux actuels (CA15-3) dans le cancer du sein reste controversée (manque de sensibilité, spécificité, variabilité des techniques, valeurs « seuil »…) Le développement de profils individualisés via les logiciels de cinétique permettra peut-être de leur donner un second souffle… Le développement des nouveaux « biomarqueurs » semble prometteur dans un contexte de thérapie ciblée… Mais ces nouvelles perspectives ne peuvent se mettre en place quau sein dune collaboration efficace entre laboratoires de Recherche et ceux de Production assurant ainsi un fil conducteur entre la Recherche et les Cliniciens dans le cadre détudes cliniques.


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