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Quid des saignements sous anti dépresseurs inhibiteurs de la sérotonine y a-t-il lieu den parler 1 heure … Jeudi 15 Novembre 2012 CHU ANGERS Jeudi 15 Novembre.

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1 Quid des saignements sous anti dépresseurs inhibiteurs de la sérotonine y a-t-il lieu den parler 1 heure … Jeudi 15 Novembre 2012 CHU ANGERS Jeudi 15 Novembre 2012 CHU ANGERS

2 Entre 1988 et 2002 : 67,6 millions de nouveau patients traités par SSRIs aux USA : 6,6% de la population Entre 1988 et 2002 : 67,6 millions de nouveau patients traités par SSRIs aux USA : 6,6% de la population En France : En France : se vendrait quelques 65 millions de boîtes dantidépresseurs par an en France (championne du monde de la consommation !) se vendrait quelques 65 millions de boîtes dantidépresseurs par an en France (championne du monde de la consommation !)65 millions de boîtes dantidépresseurs65 millions de boîtes dantidépresseurs Objet dune intense et récurrente polémique Objet dune intense et récurrente polémique Journal Le FIGARO du 29/02/2008 « Les antidépresseurs, trop c'est trop ! » On se souvient des propos présentant Prozac comme la pilule du bonheur abusivement consommée par les Français ! Nouvel épisode : Prozac® et les autres antidépresseurs de nouvelle génération ne seraient …. ….Tous les médecins à travers le monde ont appris qu'un état dépressif est mieux soigné par un antidépresseur plus un soutien psychothérapique que par antidépresseur seul ou psychothérapie seule. Et ne feignons pas d'ignorer que la consommation d'antidépresseurs dans les autres pays est en train de rattraper ce qu'elle est en France : on n'arrête décidément pas le progrès ! Sur Europe 1 le 25/08/2008 « La France, championne du monde des antidépresseurs » Les Français sont champions du monde de consommation des médicaments psychotropes. Même si ce record n est pas nouveau, quinze grands médecins spécialistes viennent de lancer un cri d'alarme, paru dans "Psychologies magazine". Objectif : dénoncer "la surmédication du mal-être". Selon eux, la prescription des psychotropes devient parfois une solution de facilité pour des médecins débordés… Le Journal Du Dimanche du 24/08/2008 « Des béquilles contre la déprime » "Une surconsommation de tranquillisants? Ici, c'est un peu comme l'alcool, … Utilisation des SSRIs

3 La classe pharmacologique IMAO IMAO Non sélectif : Marsilid Non sélectif : Marsilid Sélectif A : Moclamine Sélectif A : Moclamine Imipraminiques (Tricycliques) Imipraminiques (Tricycliques) Amoxapine (Defanyl), amitryptiline (Elavil/Laroxyl), clomipramine (Anafranil), dosulepine (Prothiaden), imipramine (Tofranil), maprotiline (Ludiomil), trimipramine (Surmontil) Amoxapine (Defanyl), amitryptiline (Elavil/Laroxyl), clomipramine (Anafranil), dosulepine (Prothiaden), imipramine (Tofranil), maprotiline (Ludiomil), trimipramine (Surmontil) Certains avec action anti serotoninergique : clomipramine, imipramine Certains avec action anti serotoninergique : clomipramine, imipramine Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (5-HT) Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (5-HT) Selective serotonin reuptake inhibitors = SSRIs Paroxetine : plus puissant des inh 5HTT (Paxil et Paxil CR) Paroxetine : plus puissant des inh 5HTT (Paxil et Paxil CR) Sertraline (Zoloft) Sertraline (Zoloft) Fluoxetine (Prozac et Prozac Weekly) Fluoxetine (Prozac et Prozac Weekly) Citalopram (Seropram et génériques Celaxa USA) : inhibiteur faible Citalopram (Seropram et génériques Celaxa USA) : inhibiteur faible Fluvoxamine (Luvox USA) Fluvoxamine (Luvox USA) Escitalopram (Seroplex et Lexapro USA) Escitalopram (Seroplex et Lexapro USA) Inhibiteur de la recapture sérotonine-norépinéphrine-dopamine = NSRIs Inhibiteur de la recapture sérotonine-norépinéphrine-dopamine = NSRIs Milnacipran (Ixel) Duloxetine (Cymbalta) Venlafaxime hydrochloride (Effexor et génériques) Venlafaxime hydrochloride (Effexor et génériques) Desvenlafaxime Desvenlafaxime … amitryptiline … … amitryptiline … Autres classes Autres classes Lamotrigine (Lamictal et Lamicstart), miansérine (Athymil et génériques), mirtazapine (Norset et génériques), tianeptine (Stablon) Lamotrigine (Lamictal et Lamicstart), miansérine (Athymil et génériques), mirtazapine (Norset et génériques), tianeptine (Stablon) En développement En développement Ratio inh 5-HT/NE 1/1 10/1 30/1 10/1 8/1

4 Niveau daffinité au récepteur (K) Niveau daffinité au récepteur (K D ) hautemodéréefaible Clomipramine0,28+/-0,01Fluoxetine0,81+/-0,02Paroxetine0,13+/-0,01sertraline0,29+/-0,01DuloxetineAmitriptyline4,30+/-0,12 Amitriptyline/chlordiazapoxide Amitriptyline/perphénazine Citalopram1,16+/-0,01Escitalopram1,5Fluvoxamine2,20+/-0,20Imipramine1,40+/-0,03Venlafaxine8,90+/-0,30 Amoxapine 58+/-2 Bupropion 9100+/-300 Desipramine 17,60+/-0,70 Doxepine 68+/-1 Maprotiline 5800+/-200 /tetracyclic Mirtazapine > /- Nefazodone 200+/-20 Nortryptyline 18+/-1 Phenelzine > /- Protriptyline 19,6+/-0,5 Tranylcypromine /-2000 Trazodone 160+/-20 Trimipramine 149+/-6 (Daprès Ki, Owens 1997, Chen 2009, Castro 2012)

5 Anti sérotoninergiques non anti dépresseurs Gastro-entérologie Gastro-entérologie Antagoniste 5-HTR3 : Antagoniste 5-HTR3 : alosentron (Lotronex ®) pas dAMM en France alosentron (Lotronex ®) pas dAMM en France dans colopathie fonctionnelle avec diarrhée dans colopathie fonctionnelle avec diarrhée Cilansetron : arrêt développement Cilansetron : arrêt développement Agoniste 5-HTR4 : Agoniste 5-HTR4 : Tegaserod Tegaserod dans colopathie fonctionnelle avec constipation puis retiré pour colites ischémiques dans colopathie fonctionnelle avec constipation puis retiré pour colites ischémiques Prucalopride (Resolor®) AMM en France constipation Prucalopride (Resolor®) AMM en France constipation Antagoniste 5-HTR3 et Agoniste 5-HTR4 Antagoniste 5-HTR3 et Agoniste 5-HTR4 Renzapride Renzapride retiré pour colites ischémiques retiré pour colites ischémiques

6 1004 résidents dune unité de soins longue durée à Helsinki en 2003 (Bell) Âge 81,3 +/- 10,9 ans Âge 81,3 +/- 10,9 ans 28 % SSRIs 28 % SSRIs 38 % AINS 38 % AINS 13 % SSRIs+AINS 13 % SSRIs+AINS 22 % aucun des deux 22 % aucun des deux 24 % protecteur gastrique 24 % protecteur gastrique 27% 20% 37% 22%

7 Utilité des antidépresseurs : les biais Effet anti dépresseurs vs placebo Effet anti dépresseurs vs placebo 94% des publications avec un effet favorable de lanti dépresseur 94% des publications avec un effet favorable de lanti dépresseur Méta analyse Arroll 2005 : Méta analyse Arroll 2005 : Efficacité SSRIs vs placebo sur score MADRS OR=1,37 (1,21-1,55) p<0,00001 Efficacité SSRIs vs placebo sur score MADRS OR=1,37 (1,21-1,55) p<0,00001 ESI conduisant à arrêt : OR 2,01 (1,10-3,69) p<0,02 ESI conduisant à arrêt : OR 2,01 (1,10-3,69) p<0,02 Recherche avec F reedom O f I nformation A ct : Recherche avec F reedom O f I nformation A ct : 51% des articles publiés et non publiés avec effet favorable 51% des articles publiés et non publiés avec effet favorable Hamilton Depression Rating Scale Hamilton Depression Rating Scale Diminution de 9,6 points sous anti dépresseurs Diminution de 9,6 points sous anti dépresseurs Vs 7,8 points sous placebo (Kirsch 2008) Vs 7,8 points sous placebo (Kirsch 2008) FDA « effect of antidepressant is rather small » (Bonin 2012) FDA « effect of antidepressant is rather small » (Bonin 2012) Taux élevé de rechute sous traitement au long cours Taux élevé de rechute sous traitement au long cours 35,2 % à M6 et 45,9 à M12 sous fluoxetine (McGrath 2066) 35,2 % à M6 et 45,9 à M12 sous fluoxetine (McGrath 2066) Déclaration ESI dans caractéristiques du produit en Norvège : Aursnes 2008 Déclaration ESI dans caractéristiques du produit en Norvège : Aursnes /19 ESI à fréquence significative non mentionnée à la date de lAMM (1989) et toujours 5/19 ESI à la date de létude (2008) 11/19 ESI à fréquence significative non mentionnée à la date de lAMM (1989) et toujours 5/19 ESI à la date de létude (2008)

8 Anti sérotoninergiques et risque hémorragique Dr Philippe BEURRIER CTH CHU ANGERS Juin 2009 / Point en sept 2012 Front Psychol.Front Psychol ; 3:117. Epub 2012 Apr 24. Primum non nocere : an evolutionary analysis of whether antidepressants do more harm than good. Andrews PWAndrews PW, Thomson JA Jr, Amstadter A, Neale MC.Thomson JA JrAmstadter ANeale MC Department of Psychology, Neuroscience and Behaviour, McMaster University Hamilton, ON, Canada.

9 Historique 1954 : effet de la 5-HT sur le temps de saignement du lapin (Lecomte 1954) 1954 : effet de la 5-HT sur le temps de saignement du lapin (Lecomte 1954) 2012 perfusion de 5-HT à des souris (Ziu) 2012 perfusion de 5-HT à des souris (Ziu) 1955 : Possibilité dutilisation la 5HT dans la prévention des hémorragies per/post opératoires (Antona 1955) 1955 : Possibilité dutilisation la 5HT dans la prévention des hémorragies per/post opératoires (Antona 1955) 2012 méta-analyse de lutilisation des SSRIs dans Sd conronariens aigus (Delisle 2011) 2012 méta-analyse de lutilisation des SSRIs dans Sd conronariens aigus (Delisle 2011)

10 Les premières interrogations Hémorragies SSRIs au début des Case reports (Yaryura-Tobias 1991, Gunzberger 1992, Ottervanger 1994) au début des Case reports (Yaryura-Tobias 1991, Gunzberger 1992, Ottervanger 1994) risque dhémorragie lié à lutilisation de fluoxetine ou de fluvoxamine risque dhémorragie lié à lutilisation de fluoxetine ou de fluvoxamine études observationnelles (De Abajo 1999), explorations in vitro (Alderman 1992) études observationnelles (De Abajo 1999), explorations in vitro (Alderman 1992) Enquêtes épidémiologiques, études de cohorte rétro puis prospectives, études prospectives (double aveugle) contre placebo, Enquêtes épidémiologiques, études de cohorte rétro puis prospectives, études prospectives (double aveugle) contre placebo, méta analyses méta analyses

11 Gastrointest Endosc Jul;74(1):22-34.e1. Gastrointest Endosc Jul;74(1):22-34.e1. Gastrointest Endosc. Gastrointest Endosc. Bleeding after percutaneous endoscopic gastrostomy is linked to serotonin reuptake inhibitors, not aspirin or clopidogrel. Bleeding after percutaneous endoscopic gastrostomy is linked to serotonin reuptake inhibitors, not aspirin or clopidogrel. Richter JA, Patrie JT, Richter RP, Henry ZH, Pop GH, Regan KA, Peura DA, Sawyer RG, Northup PG, Wang AY. Richter JA, Patrie JT, Richter RP, Henry ZH, Pop GH, Regan KA, Peura DA, Sawyer RG, Northup PG, Wang AY. Richter JA Patrie JTRichter RPHenry ZHPop GHRegan KAPeura DASawyer RGNorthup PGWang AY Richter JA Patrie JTRichter RPHenry ZHPop GHRegan KAPeura DASawyer RGNorthup PGWang AY University of Virginia, Charlottesville, VA, USA. University of Virginia, Charlottesville, VA, USA. J.Clin Psychopharmaco Augl;32(4): J.Clin Psychopharmaco Augl;32(4): J.Clin Psychopharmaco. J.Clin Psychopharmaco. Antidepressant use and the risk of upper gastrointestinal bleeding in psychiatric patients: a nationwide cohort study in Taiwan. Antidepressant use and the risk of upper gastrointestinal bleeding in psychiatric patients: a nationwide cohort study in Taiwan. RLee YC, Shau WY, Chang CH, Chen ST, Lin MS, Lai MS, RLee YC, Shau WY, Chang CH, Chen ST, Lin MS, Lai MS, RLee YC Shau WYChang CHChen STLin MSLai MS RLee YC Shau WYChang CHChen STLin MSLai MS Cathay General Hospital, TAIPEI, TAIWAN. Cathay General Hospital, TAIPEI, TAIWAN.

12 Pays Bas 1993 Déclaration 1585 ESI en pharmacovigilance : (Stricker 1994) Déclaration 1585 ESI en pharmacovigilance : (Stricker 1994) Les « plus importants » : Les « plus importants » : IDM sous sumatriptan IDM sous sumatriptan Hépatites cholestatiques sous itraconazole Hépatites cholestatiques sous itraconazole Agranulocytoses sous trazodone Agranulocytoses sous trazodone Saignements sous fluoxetine et fluvoxamine Saignements sous fluoxetine et fluvoxamine … Interaction médicamenteuses fluoxetine et fluvoxamine avec coumarine Interaction médicamenteuses fluoxetine et fluvoxamine avec coumarine …

13 Pourquoi des saignement ? Physiologie de la 5-HT > 95% de la sérotonine (5-hydroxytryptamine 5-HTT) est localisée en extra cérébral > 95% de la sérotonine (5-hydroxytryptamine 5-HTT) est localisée en extra cérébral tissu entérochromaffine du tube digestif, mastocytes, cellules parafolliculaires de la thyroïde, dans les granules denses plaquettaires (99% sérotonine circulante) tissu entérochromaffine du tube digestif, mastocytes, cellules parafolliculaires de la thyroïde, dans les granules denses plaquettaires (99% sérotonine circulante) Mécanisme de captage, stockage et métabolisme identique entre plaquettes et neurones ; même gènes impliqués Mécanisme de captage, stockage et métabolisme identique entre plaquettes et neurones ; même gènes impliqués Rôle de la sérotonine au niveau plaquettaire : Rôle de la sérotonine au niveau plaquettaire : Agoniste plaquettaire faible Agoniste plaquettaire faible Potentialisation des autres agonistes majeurs (adrénaline, ADP, collagène) à de faibles doses Potentialisation des autres agonistes majeurs (adrénaline, ADP, collagène) à de faibles doses Récepteurs membranaires à la sérotonine : >14 connus en 2008 (5-HT1 à 5-HT7) et SLC6 Récepteurs membranaires à la sérotonine : >14 connus en 2008 (5-HT1 à 5-HT7) et SLC6 5-HT 2A au niveau plaquettaire (antagoniste : ketansérine, R246686) 5-HT 2A au niveau plaquettaire (antagoniste : ketansérine, R246686) Séquence protéique 5-HT 2A plaq vs cérébral identique excepté 1 AA (102 T>C) sans conséquence retrouvée Séquence protéique 5-HT 2A plaq vs cérébral identique excepté 1 AA (102 T>C) sans conséquence retrouvée

14 La sérotonine Italie 1937 Erspamer et Vially : « enteramine » Italie 1937 Erspamer et Vially : « enteramine » substance induisant contraction musculaire retrouvée à partir cellules entérochomaffines de lintestin substance induisant contraction musculaire retrouvée à partir cellules entérochomaffines de lintestin 1948 USA Rapport : 1948 USA Rapport : composé isolé de sérum bovin induisant contraction vasculaire : « sérotonine » composé isolé de sérum bovin induisant contraction vasculaire : « sérotonine » Phénomène déjà décrit chez le chien en 1896 par Weiss sans en comprendre le mécanisme Phénomène déjà décrit chez le chien en 1896 par Weiss sans en comprendre le mécanisme

15 La sérotonine Tryptophane Apport mg/j 5 hydroxy tryptamine sérotonine Acide quinolinique, Niacine, Ac kynurénique Ac xanthurénique kynurénine 5 hydroxy tryptophane Tryptophane hydroxylase TPH Décarboxylase AADC Vit B6 dép TPH1 cell entérochromaffine TPH2 neurones N formyl kynurénine kynurénine formamidase Tryptophane 2,3-dioxygenase TDO foie indoleamine 2,3-dioxygenase IDO Diverses localisations dont intestins 1% Ac 5 hydroxyindoleacétique 5HIAA kynurénine pathway 99% Melatonine (N -acetyl-5-methoxytryptamine) arylalkylamine-N-acétyltransférase AA-NAT N-acétylsérotonine N-acétyl-5 hydroxytryptamine hydroxyindole-O-méthyltransférase HIOMT Inh TPH : P-chloraphénylalanine methyl ester Inh AADC : NSD1015, Ro4-4602, carbidopa

16 Synthèse 5-HT Cerveau : raphe nuclei Neurones Sérotoninergiques = neurones Sur les neurones intestin : Cellules Entérochromaffines ~ 95% du 5-HT organisme (90% CE et 5% neurones TD) Granules plaquettes Synthétise 90% Synthétise 10% Contient ~ 5% du 5-HT organisme transport Cellules Épithéliales : Élimination sang Peau Mélanocytes Mast cell Cell de Merkel 5HIAA urinaire MAOB MAOA 1% 99%

17 Catabolisme 5HT Essentiellement par poumon même si expression MAO diffuse Essentiellement par poumon même si expression MAO diffuse 5 hydroxy tryptamine sérotonine Monoamine oxydase MAO A Aldehyde dehydrogénase Préférence NE 5HT Monoamine oxydase MAO B Préférence Dopamine mitochondries Ac 5 hydroxyindole acétique 5HIAA Ac 5 hydroxyindole acéthaldéhyde Inh MAO A : Pargyline, clorgyline

18 Physiologie plaquettaire de la 5HT Sérotonine 5-HT dopamine Épinéphrine / adrénaline Récepteur D2-like DAT/SLC6A3 ADP TG = TransGlutaminase Effecteur Phospholipase C Proteine Gα q Récepteur 5-HT2A Voie dactivation Récepteur β(2)-adrenergique Récepteur Adenosine A(2A) NET/ SLC6A1 absorption V esicular M ono A mine T ransporter Type 2 C° 5-HT plasma nM/ml C° plaq 5-HT 31,6 mM/ml Récepteur SERT/SLC6A4 Faiblement exprimé Régulation avec taux plasmatique en 5-HT Transporteur Granule α 5-HT Granule dense 5-HT TG HERG ou KCNH2 plaquettaire ? P11 + +

19 Physiologie plaquettaire « sérotonylation ou transmidation » TG dépendante des GTPases Sérotonine 5-HT TG = TransGlutaminase Effecteur Phospholipase C Proteine G αq - Récepteur 5-HT2A Voie dactivation « Serotonylation » avec activation protéine sécrétion absorption V esicular M ono A mine T ransporter Type 2 Récepteur SERT/SLC6A4 Faiblement exprimé Régulation avec taux plasmatique en 5-HT sécrétion Granule α 5-HT TG fvW, V Granule dense 5-HT GTPases Rab4, Rac, RhoA PIP2 IP3 Ca ++ 5-HT TG Rab4 P11 transport dans les granules Blocage par réserpine (Réversible par PP2 et SU6656), bafilomycine A1 Facilité par inh de Tyr-phosphatase (pervanadate) Phénomène « autocrine »

20 Mécanisme action 5HT Agoniste agrégation plaquettaire faible, réversible Agoniste agrégation plaquettaire faible, réversible Potentialisation des autres agonistes majeurs (adrénaline, ADP, collagène, FT) à de faibles doses Potentialisation des autres agonistes majeurs (adrénaline, ADP, collagène, FT) à de faibles doses Action sur dautres Gp et récepteurs membranaires : CD63/LAMP- 3/tetraspanin Hergovitch 2000, ADP-PA coll-PA, CD107a/LAMP-1, CD9/tetraspanin, GpIb, VLA-2/I α G2, PECAM-1, GpIIbIIIa, β-TG, E et P-Selectine, TBXB2 Serebruany 2001, 2003, 2005 Action sur dautres Gp et récepteurs membranaires : CD63/LAMP- 3/tetraspanin Hergovitch 2000, ADP-PA coll-PA, CD107a/LAMP-1, CD9/tetraspanin, GpIb, VLA-2/I α G2, PECAM-1, GpIIbIIIa, β-TG, E et P-Selectine, TBXB2 Serebruany 2001, 2003, 2005 relation avec GpIIbIIIa intra plaquettaire (potentialisé par Ca++ et ADP) relation avec GpIIbIIIa intra plaquettaire (potentialisé par Ca++ et ADP) Souris KO β 3 : diminution expression membranaire SERT et 70% absorption plaq 5HT (Carneiro 2008) Souris KO β 3 : diminution expression membranaire SERT et 70% absorption plaq 5HT (Carneiro 2008) Polymorphisme Pro33 β 3 (Pl A1 ) absorption 5HT x260 PLeu33 β 3 (Pl A2 ) médié par PP1/PP2A et p38MAPK Polymorphisme Pro33 β 3 (Pl A1 ) absorption 5HT x260 PLeu33 β 3 (Pl A2 ) médié par PP1/PP2A et p38MAPK dépôt de fibrinogène, vitesse et taille du caillot sur modèle de thrombose in vitro (Galan 2009) dépôt de fibrinogène, vitesse et taille du caillot sur modèle de thrombose in vitro (Galan 2009) Inhibe la nitric oxide synthase activant le GMPc (= proagrégant plaquettaire : Shen 1999) Inhibe la nitric oxide synthase activant le GMPc (= proagrégant plaquettaire : Shen 1999) Modification catabolisme nucléotides par paroxétine (hydrolyse ATP - 60%, ADP -32%, AMP -42%) : Pedrazza 2007 Modification catabolisme nucléotides par paroxétine (hydrolyse ATP - 60%, ADP -32%, AMP -42%) : Pedrazza 2007 Augmente 60% transfert intra cellulaire GpIb α par intermédiaire enz. de conversion TNF α (TACE, ADAM17) : Duerschmied 2009 Augmente 60% transfert intra cellulaire GpIb α par intermédiaire enz. de conversion TNF α (TACE, ADAM17) : Duerschmied 2009

21 Physiologie plaquettaire : interaction avec GpIb (Duerschmied 2009) Sérotonine 5-HT Proteine Gαq + Récepteur 5-HT2A Voie dactivation Récepteur SERT/SLC6A4 Granule α Granule dense P38 MAPK TACE Serotonylation GTP GpIbX GpIb α GPV + stockage Glycocalicin/GpIb α Blocage SERT par SSRIs 5HT plasmatique plus élevé Stimulation 5-HT2R Internalisation GpIb α Diminution de la capacité dadhésion plaquettaire

22 Étude Lopez-Vilchez 2009 Étude de la génération de thrombine (technique fluorogénique, Technothrombin® TGA) Étude de la génération de thrombine (technique fluorogénique, Technothrombin® TGA) PRP seul : pic 270,3 +/- 45,9 nM à 18,5 +/- 0,6 min PRP seul : pic 270,3 +/- 45,9 nM à 18,5 +/- 0,6 min 5HT : 331,2 +/- 43,5 à 19,1 +/- 0,6 min (p<0,05) 5HT : 331,2 +/- 43,5 à 19,1 +/- 0,6 min (p<0,05) TF rich -M icro V esicules : 392,1 +/- 42,9 à 3,3 +/- 0,1 min (p<0,05) TF rich -M icro V esicules : 392,1 +/- 42,9 à 3,3 +/- 0,1 min (p<0,05) Étude ultrastructurale de plaq incubées avec 5HT pendant 1 minute : Étude ultrastructurale de plaq incubées avec 5HT pendant 1 minute : Apparition de pseudopodes et centralisation des granules Apparition de pseudopodes et centralisation des granules État de préexcitation plaquettaire « coated platelet » (renforce notamment laction du FT) État de préexcitation plaquettaire « coated platelet » (renforce notamment laction du FT) Élévation expression du CD62/P-Selectin Élévation expression du CD62/P-Selectin

23 Et dautres hypothèses/mécanismes Présence de SERT dans lignées de pro géniteurs des MKs (MEG-01) à la fois en membranaire et intra cellulaire avec expression augmentant avec agent différentiant (ATRA et acide valproïque) (Hohmann 2011) Présence de SERT dans lignées de pro géniteurs des MKs (MEG-01) à la fois en membranaire et intra cellulaire avec expression augmentant avec agent différentiant (ATRA et acide valproïque) (Hohmann 2011) Possibilité intervention 5-HT et Récepteurs dans la réponse sympathique à lhémorragie aigue (Kung 2011) Possibilité intervention 5-HT et Récepteurs dans la réponse sympathique à lhémorragie aigue (Kung 2011) Augmentation ARNm TF et PAI-1 sans modification TFPI et t- PA passant par 5HT1 et 5HT2 (inhibition par methiotepine et MCI-9042) Augmentation ARNm TF et PAI-1 sans modification TFPI et t- PA passant par 5HT1 et 5HT2 (inhibition par methiotepine et MCI-9042) 5-HT intervient comme comme cofacteur du XIIIa (Transglutaminase sérotonilé) 5-HT intervient comme comme cofacteur du XIIIa (Transglutaminase sérotonilé) +/- Puissant vasoconstricteur : (revue générale Linder 2007) +/- Puissant vasoconstricteur : (revue générale Linder 2007) variable dun animal à lautre (VCI porc/rat/lapin) variable dun animal à lautre (VCI porc/rat/lapin) Par récepteurs différents : 5HT2A grosses artères et 5HT1B veines Par récepteurs différents : 5HT2A grosses artères et 5HT1B veines Activation des cell endothéliales (Zamani 2012) Activation des cell endothéliales (Zamani 2012) Contiennent 5 récepteurs (HTR1A, 1B, 1D, 2B, 7) tous couplés prot G Contiennent 5 récepteurs (HTR1A, 1B, 1D, 2B, 7) tous couplés prot G via 5-HT1B et plusieurs voies (Src kinases, PI3K, AKT, mTOR, p70S6K, ERK, p38MAPK) via 5-HT1B et plusieurs voies (Src kinases, PI3K, AKT, mTOR, p70S6K, ERK, p38MAPK) Sécrétion de molécules vasodilatatrices Sécrétion de molécules vasodilatatrices

24 5-HT et Cellule Endothéliale : voie dactivation des kinases (étude Zamani 2012) Cellules endothéliales plaquettes HTR1B Src PI3K AKT mTOR p70S6K P44/42 ERK p38MAPK G-Prot α β γ 5-HT MEK VEGFR VEGF Activation indépendante des même kinases mais moins efficace (taux nécessaire de VEGF très élevés : supra physiologiques et supra tumoraux) Très efficace taux nécessaire de 5-HT 1:10 e du taux physiologique

25 Les gènes SERT/SLC6A4 et 5HTR2A 17 q11.1-q12 17 q11.1-q12 31 kb, 14 exons 31 kb, 14 exons Gène très conservé dans espèces et évolution Gène très conservé dans espèces et évolution Intervient/interviendrait dans : Intervient/interviendrait dans : Trait anxieux, obsessionnel, compulsif Trait anxieux, obsessionnel, compulsif Autres : Autres : Sd dépressif bipolaire Sd dépressif bipolaire Sd de Gille de la Tourette Sd de Gille de la Tourette Autisme Autisme schizophrénie schizophrénie Obésité Obésité Colon irritable Colon irritable Protéine : 630 AA Protéine : 630 AA 92% homologie avec SLC6A4 cerveau du rat 92% homologie avec SLC6A4 cerveau du rat Régulé par : Ser/Thr kinases, phosphatases (PP2A), p38MAPK ITG β 3 Régulé par : Ser/Thr kinases, phosphatases (PP2A), p38MAPK ITG β 3 13 q kb, 3 exons Récepteur cellulaire du virus JC Expression à partir du gène maternel Protéine : 471 AA

26 1 p36.3-p34.3 p36- p36- 5HTR1D 5HTR6 2 q36.3-q37.1 5HTR2B 3 p12 q27 q275HTR1F 5HTR3E 5HTR3C 5HTR3D 5 p15.3 q11.2-q13 q11.2-q13 q31-q33 q31-q33 SLC6A3 SLC6A18 5HTR1A5HTR4 6 q13 q14-q15 q14-q15 q26 q265HTR1B5HTR1ESLC6A8 7 q36.1 5HTR5A 10 q21-q24 5HTR7 11 p13 q23.1 q23.1 5HTR3B 5HTR3A BDNF 13 q14-q21 5HTR2A 16 q12.2 SLC6A2 17 q11.1-q12 SLC6A4 X p11.23 q24 q24 q28 q285HTR2C MAOA et MAOB plaquettes NB : seul 5HTR3 non couplé à Prot G mais canal ionique Gi/o AMPc 5HTR5B - Gi/o AMPc Gs AMPc Gq PLC Canaux ioniques Gq PLC

27 Pourquoi des saignement ? Modèles danomalie de la 5-HT

28 Modèle pharmacodynamique Perfusion de 5-HT in vivo Down-regulation of the serotonin transporter in hyperreactive platelets counteracts the pro-thrombotic effect of serotonin. Down-regulation of the serotonin transporter in hyperreactive platelets counteracts the pro-thrombotic effect of serotonin. Ziu E, Mercado CP, Li Y, Singh P, Ahmed BA, Freyaldenhoven S, Lensing S, Ware J, Kilic F. Ziu E, Mercado CP, Li Y, Singh P, Ahmed BA, Freyaldenhoven S, Lensing S, Ware J, Kilic F. Ziu EMercado CPLi YSingh PAhmed BAFreyaldenhoven SLensing SWare JKilic F Ziu EMercado CPLi YSingh PAhmed BAFreyaldenhoven SLensing SWare JKilic F J Mol Cell Cardiol May;52(5): Epub 2012 Feb 15. J Mol Cell Cardiol May;52(5): Epub 2012 Feb 15. J Mol Cell Cardiol. J Mol Cell Cardiol. Department of Biochemistry and Molecular Biology, College of Medicine, The University of Arkansas for Medical Sciences, Arkansas, USA. Department of Biochemistry and Molecular Biology, College of Medicine, The University of Arkansas for Medical Sciences, Arkansas, USA. An elevated plasma concentration of serotonin ([5-HT]) is a common feature of cardiovascular disease often associated with enhanced platelet activation and thrombosis. Whether elevated in vivo plasma 5-HT per se represents an independent risk factor for platelet hyperreactivity or only is an epiphenomenon of cardiovascular disease is poorly understood. We examined in vitro and in vivo platelet function following a 24h elevation of plasma [5-HT] in mice. In vivo administration of 5-HT using osmotic minipumps increased plasma [5-HT] in treated mice compared to control mice instrumented with saline loaded pumps. An elevated plasma concentration of serotonin ([5-HT]) is a common feature of cardiovascular disease often associated with enhanced platelet activation and thrombosis. Whether elevated in vivo plasma 5-HT per se represents an independent risk factor for platelet hyperreactivity or only is an epiphenomenon of cardiovascular disease is poorly understood. We examined in vitro and in vivo platelet function following a 24h elevation of plasma [5-HT] in mice. In vivo administration of 5-HT using osmotic minipumps increased plasma [5-HT] in treated mice compared to control mice instrumented with saline loaded pumps. 5-HT infusion 5-HT infusion did not increase systolic blood pressure, but did not increase systolic blood pressure, but markers of platelet activation including P-selectin and (PE)Jon/A staining were increased and these findings coincided with the enhanced aggregation of isolated platelets in response to type I fibrillar collagen. markers of platelet activation including P-selectin and (PE)Jon/A staining were increased and these findings coincided with the enhanced aggregation of isolated platelets in response to type I fibrillar collagen. Tail bleeding times and the time to occlusion following chemical damage to the carotid artery were shortened in 5-HT-infused mice. Tail bleeding times and the time to occlusion following chemical damage to the carotid artery were shortened in 5-HT-infused mice. 5-HT-infused mice were treated with paroxetine (Prx) to block 5-HT uptake via the serotonin transporter (SERT). 5-HT-infused mice were treated with paroxetine (Prx) to block 5-HT uptake via the serotonin transporter (SERT). Prx lowered platelet [5-HT] and attenuated platelet activation and aggregation. Prx lowered platelet [5-HT] and attenuated platelet activation and aggregation. These results and our biochemical indices of enhanced 5-HT intracellular signaling in the platelets of 5-HT-infused mice reveal a mechanistic link between elevated plasma [5-HT], abnormal intracellular 5-HT signaling and accentuated platelet aggregation. Although a down-regulation of the serotonin transporter (SERT) on the platelet surface may counteract the pro-thrombotic influence of elevated plasma [5HT], this compensatory mechanism may fail to prevent the increased thrombotic risk caused by elevated plasma [5-HT]. These results and our biochemical indices of enhanced 5-HT intracellular signaling in the platelets of 5-HT-infused mice reveal a mechanistic link between elevated plasma [5-HT], abnormal intracellular 5-HT signaling and accentuated platelet aggregation. Although a down-regulation of the serotonin transporter (SERT) on the platelet surface may counteract the pro-thrombotic influence of elevated plasma [5HT], this compensatory mechanism may fail to prevent the increased thrombotic risk caused by elevated plasma [5-HT].

29 Modèle pharmacodynamique Blocage du Récepteur 5-HT(2A) Voie dactivation Antiplatelet and antithrombotic activity of SL , a mixed 5-HT1B/5-HT2A receptor antagonist. Antiplatelet and antithrombotic activity of SL , a mixed 5-HT1B/5-HT2A receptor antagonist. Berry CN, Lorrain J, Lochot S, Delahaye M, Lalé A, Savi P, Lechaire I, Ferrari P, Bernat A, Schaeffer P, Janiak P, Duval N, Grosset A, Herbert JM, O'Connor SE. Berry CN, Lorrain J, Lochot S, Delahaye M, Lalé A, Savi P, Lechaire I, Ferrari P, Bernat A, Schaeffer P, Janiak P, Duval N, Grosset A, Herbert JM, O'Connor SE. Berry CNLorrain JLochot SDelahaye MLalé ASavi PLechaire IFerrari PBernat A Schaeffer PJaniak PDuval NGrosset AHerbert JMO'Connor SE Berry CNLorrain JLochot SDelahaye MLalé ASavi PLechaire IFerrari PBernat A Schaeffer PJaniak PDuval NGrosset AHerbert JMO'Connor SE Cardiovascular/Thrombosis Department, Sanofi-Synthélabo, Chilly Mazarin, France. Cardiovascular/Thrombosis Department, Sanofi-Synthélabo, Chilly Mazarin, France. Thromb Haemost Mar;85(3): Thromb Haemost Mar;85(3): Thromb Haemost. Thromb Haemost. The antiplatelet and antithrombotic activity of SL (7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thieno [3,2-c]pyrin-4-yl) piperazin-1- yl]ethyl]-1,2-di-hydroquinoline-acetamide), a mixed 5-HT1B/5-HT2A receptor antagonist was investigated on 5HT-induced human platelet activation in vitro, and in rat, rabbit and canine platelet dependent thrombosis models. The antiplatelet and antithrombotic activity of SL (7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thieno [3,2-c]pyrin-4-yl) piperazin-1- yl]ethyl]-1,2-di-hydroquinoline-acetamide), a mixed 5-HT1B/5-HT2A receptor antagonist was investigated on 5HT-induced human platelet activation in vitro, and in rat, rabbit and canine platelet dependent thrombosis models. SL SL inhibited 5-HT-induced platelet shape change in the presence of EDTA (IC50 values = 35, 69 and 225 nM in rabbit, rat and human platelet rich plasma (PRP)), and also inhibited 5-HT-induced platelet shape change in the presence of EDTA (IC50 values = 35, 69 and 225 nM in rabbit, rat and human platelet rich plasma (PRP)), and also inhibited aggregation induced in human PRP by 3-5 microM 5-HT + threshold concentrations of ADP (0.5-1 microM) or collagen (0.3 microg/ml) with mean IC50 values of 49 +/- 13 and 48 +/- 6 nM respectively. SL inhibited aggregation induced in human PRP by 3-5 microM 5-HT + threshold concentrations of ADP (0.5-1 microM) or collagen (0.3 microg/ml) with mean IC50 values of 49 +/- 13 and 48 +/- 6 nM respectively. SL inhibited thrombus formation when given both intravenously 5 min and orally 2 h prior to assembly of an arterio-venous (A-V) shunt in rats as from 0.1 and 0.3 mg/kg respectively. It was active in a inhibited thrombus formation when given both intravenously 5 min and orally 2 h prior to assembly of an arterio-venous (A-V) shunt in rats as from 0.1 and 0.3 mg/kg respectively. It was active in a rabbit A-V shunt model with significant decreases in thrombus weight as from 0.1 mg/kg i. v. and at 10 mg/kg p.o. The rabbit A-V shunt model with significant decreases in thrombus weight as from 0.1 mg/kg i. v. and at 10 mg/kg p.o. The delay to occlusion in an electric current-induced rabbit femoral artery thrombosis model was increased by 251% (p <0.05) after 20 mg/kg p.o. SL (30 microg/kg i.v.) virtually abolished coronary cyclic flow variations (7.2 +/- 1.0/h to 0.6 +/- 0.6/h, p <0.05) and increased minimum coronary blood flow (1.2 +/- 0.8 ml/min to /- 8.4 ml/min, p <0.05) in a coronary artery thrombosis model in the anaesthetised dog. delay to occlusion in an electric current-induced rabbit femoral artery thrombosis model was increased by 251% (p <0.05) after 20 mg/kg p.o. SL (30 microg/kg i.v.) virtually abolished coronary cyclic flow variations (7.2 +/- 1.0/h to 0.6 +/- 0.6/h, p <0.05) and increased minimum coronary blood flow (1.2 +/- 0.8 ml/min to /- 8.4 ml/min, p <0.05) in a coronary artery thrombosis model in the anaesthetised dog. Finally, SL significantly increased the amount of blood lost after rat tail transection at 3 mg/kg p.o. Finally, SL significantly increased the amount of blood lost after rat tail transection at 3 mg/kg p.o. Thus the anti-5-HT2A component of SL is reflected by its ability to inhibit 5-HT-induced platelet activation, and platelet-rich thrombus formation. Thus the anti-5-HT2A component of SL is reflected by its ability to inhibit 5-HT-induced platelet activation, and platelet-rich thrombus formation.

30 Modèles de pathologies plaquettaires liés à la sérotonine Pathologie clinique humaine Pathologie clinique humaine Hermansky-Pudlak Sd = Déficit en granules denses isolé ( HPS) divers gènes impliqués : HPS1, HPS2, HPS3, HPS4….HPS8 divers gènes impliqués : HPS1, HPS2, HPS3, HPS4….HPS8 Maladie de Chediak Higashi (CHS) association avec albinisme Maladie de Chediak Higashi (CHS) association avec albinisme Gène LYST Gène LYST Modèle animaux Modèle animaux Souris beige (modèle du CHS) et souris Cocoa (modèle du HPS) Souris beige (modèle du CHS) et souris Cocoa (modèle du HPS) Souris Ko en Tryptophan Hydroxylase (Walther 2003) : TPH1 -/- Souris Ko en Tryptophan Hydroxylase (Walther 2003) : TPH1 -/- Survie, taux de plaquette et morphologie inchangés Survie, taux de plaquette et morphologie inchangés Taux extrêmement faible de 5-HT plaquettaire (5%) dont 40% reste non largable Taux extrêmement faible de 5-HT plaquettaire (5%) dont 40% reste non largable Agrégation plaq à Coll, IIa, TXA2 normale Agrégation plaq à Coll, IIa, TXA2 normale Captation par SERT et transport VAMT2 vers granules dense normaux Captation par SERT et transport VAMT2 vers granules dense normaux Symptomatologie hémorragique avec TS x 4 (réversible par application 5-HT et 2/3 par une injection de fvW Symptomatologie hémorragique avec TS x 4 (réversible par application 5-HT et 2/3 par une injection de fvW Protection contre thromboses / FeCl3 lié à instabilité des plaq avec détachement du thrombi du sous endothélium contrairement à thombose occlusive observée chez wild souris Protection contre thromboses / FeCl3 lié à instabilité des plaq avec détachement du thrombi du sous endothélium contrairement à thombose occlusive observée chez wild souris Élévation 5-HT et Ca++ cytoplasmique comme pré requis à agrégation Élévation 5-HT et Ca++ cytoplasmique comme pré requis à agrégation

31 basset hound dog Beige mice Cocoa mice sandy mouse Sandy mouse japanese black cattle

32 Souris KO KO SERT -/- : Blomberg 2006, Carneiro 2008, Matondo 2009 KO SERT -/- : Blomberg 2006, Carneiro 2008, Matondo 2009 Absence de 5HT intra plaquettaire 1-6% Absence de 5HT intra plaquettaire 1-6% TS 376 vs 223 sec p<0,05 TS 376 vs 223 sec p<0,05 Réduction de 80% agrég à ADP et 50% à IIa, coll nale Réduction de 80% agrég à ADP et 50% à IIa, coll nale KO TPH1 -/- : Walther 2003 KO TPH1 -/- : Walther 2003 Pas de 5HT circulant Pas de 5HT circulant TSx4 fois, Saignement sévère TSx4 fois, Saignement sévère Agrég plaq coll, IIa, TXA2 … nale ! Agrég plaq coll, IIa, TXA2 … nale ! KO Rab27b -/- : (GTP binding protein régulateur granules denses) KO Rab27b -/- : (GTP binding protein régulateur granules denses) C° intra plaq 5HT : 2.64+/-0.56 g per 10 9 plaq vs 5.76+/ témoin Captation 5HT 46.4+/-6.5% de la normale Agrégation au collagène (forte dose) 7+/-4% et (faible dose) 45+/-9% vs témoins KO Serglycin -/- : … KO Serglycin -/- : … KO Mun18b -/- : … KO Mun18b -/- : … KO SNAREs -/- : KO SNAREs -/- : ADP IIa Reserpine citalopram +/- +/- -/- Microscopie confocale veerre etfib

33 Patients avec saignements cutanéo-muqueux inexpliqués Étude prospective 280 patients évalués avec score Tossetto (Quiroga 2007) Étude prospective 280 patients évalués avec score Tossetto (Quiroga 2007) 17,9 % vWD 17,9 % vWD 23,2% anomalies plaquettaires (dont 3 ou anomalie de la coagulation autres 23,2% anomalies plaquettaires (dont 3 Déficit en granules dense δ- SPD= Hermansky-Pudlak Sd) ou anomalie de la coagulation autres 59,6% cause inexpliquée : 59,6% cause inexpliquée : taux plus faible de 5-HT plaquettaire / témoins : 559+/-199 vs 655 +/-205 ng/10 9 plaq (p<0,0001) taux plus faible de 5-HT plaquettaire / témoins : 559+/-199 vs 655 +/-205 ng/10 9 plaq (p<0,0001) ATP plus élevé 4,14 +/-1,21 vs 3,85 +/- 0,92 µM/1011 plaq (p=0,007) ATP plus élevé 4,14 +/-1,21 vs 3,85 +/- 0,92 µM/1011 plaq (p=0,007) NB : Aucune précision sur thérapeutiques autres que arrêt aspirine >7 et AINS >3 j … SSRIs ? …âge 14,5 +/- 9,6 (4 à 48 ans) NB : Aucune précision sur thérapeutiques autres que arrêt aspirine >7 et AINS >3 j … SSRIs ? …âge 14,5 +/- 9,6 (4 à 48 ans)

34 Action SSRIs sur les plaquettes Multiples : Multiples : Inhibe la capture/recapture de la sérotonine par les plaquettes en bloquant le transporteur spécifique Inhibe la capture/recapture de la sérotonine par les plaquettes en bloquant le transporteur spécifique Diminuent la concentration intra plaquettaire en sérotonine (de 83% en 2 semaines) : Javors 2000 Diminuent la concentration intra plaquettaire en sérotonine (de 83% en 2 semaines) : Javors 2000 Inhibent lagrégation plaquettaire (à épinéphrine, collagène) Inhibent lagrégation plaquettaire (à épinéphrine, collagène) Allongent les temps docclusion sur le PFA 100® Allongent les temps docclusion sur le PFA 100® Inhibent la secrétion du fvW par cellule endothéliale et plaquettes liée au 5-HT Inhibent la secrétion du fvW par cellule endothéliale et plaquettes liée au 5-HT Diminuent lexpression membranaire de GpIb Diminuent lexpression membranaire de GpIb Taux plus faible de fibrinogène (p=0,03), PAI (p=0,01), et plus élevé de complexes P α 2- A P (p=0,046), chez 31 SSRIs vs sans SSRIs ; pas de différence autres APTT, VII, VIII, fvWAg et RCo, Fragment II 1+2, TAT, DD, α 2-AP, (Geiser 2011) Taux plus faible de fibrinogène (p=0,03), PAI (p=0,01), et plus élevé de complexes P α 2- A P (p=0,046), chez 31 SSRIs vs sans SSRIs ; pas de différence autres APTT, VII, VIII, fvWAg et RCo, Fragment II 1+2, TAT, DD, α 2-AP, (Geiser 2011) Inhibent la sécrétion des granules denses (béta-thromboglobuline, Sélectines et PF4….) et marqueurs activations des Cellules Endothéliales Inhibent la sécrétion des granules denses (béta-thromboglobuline, Sélectines et PF4….) et marqueurs activations des Cellules Endothéliales (6-Keto-PGF1 et VCAM-1 ….) (Cf Walther 2003)

35 sous sertraline (n=25) vs placebo (n=39) après Sd coronarien aigu (Serebruany 2003) sous sertraline (n=25) vs placebo (n=39) après Sd coronarien aigu (Serebruany 2003) Pas de différence initiale, utilisation dautres Anti Agrégants Plaquettaires Pas de différence initiale, utilisation dautres Anti Agrégants Plaquettaires baseline6 semaines16 semaines PF4 UI/ml 54,6 +/- vs 57,4 +/- 26,9 +/- vs 38,1 +/- 37,4 +/- vs 43,6 +/- β -TG UI/ml 85,9 +/- vs 80,7 +/- 45,3 +/- vs 67,8 +/- 42,8 +/- vs 65,1 +/- PECAM-1 ng/ml 75,7 +/- vs 80,3 +/- 61,1 +/- vs 44,6 +/- 39,7 +/- vs 48 +/- P-Selectin ng/ml 113,1 +/- vs 119,7 +/- 84,3 +/- vs 82,3 +/- 70,4 +/- vs 87,4 +/- TxB2 pg/ml 52,4 +/- vs 55,8 +/- 46,1 +/- vs 43,7 +/- 42,7 +/- vs 48,9 +/- 6-Keto-PGF1 pg/ml 243,3 +/- vs 38,2 +/- 186,4 +/- vs 210,5 +/- 146,3 +/- vs 179,6 +/- E-Selectin ng/ml 84,5 +/- vs 84,5 +/- 72,0 +/- vs 81,3 +/- 62,3 +/- vs 73,4 +/- VCAM-1 ng/ml 898,2 +/- vs 838,0 +/- 756,5 +/- vs 789,1 +/- 718,1 +/- vs 813,9 +/- Vs baseline P<0,05 Vs placebo P<0,05

36 sous sertraline (n=23) vs placebo (n=32) (Serebruany 2005) sous sertraline (n=23) vs placebo (n=32) (Serebruany 2005) Pas de différence initiale, utilisation dautres Anti Agrégants Plaquettaires Pas de différence initiale, utilisation dautres Anti Agrégants Plaquettaires 6 semaines16 semaines PF4 UI/ml 26,8 +/- 12,8 vs 38,2 +/- 25,9 33,5 +/- 25,3 vs 39,7 +/- 22,8 β -TG UI/ml 41,8 +/- 13,3 vs 65,1 +/- 34,1 45,8 +/- 22,5 vs 67,2 +/- 33,5 PECAM-1 ng/ml 58,6 +/- 13,8 vs 43,8 +/- 17,4 17,5 +/- 17,6 vs 22,6 +/- 22,6 P-Selectin ng/ml 84 +/- 25,6 vs 81,6 +/- 26,3 71,1 +/- 21,5 vs 89,4 +/- 26,4 TxB2 pg/ml 49,8 +/- 23,1 vs 42,8 +/- 25,6 46,9 +/- 23,0 vs 48,2 +/- 24,5 6-Keto-PGF1 pg/ml 199,1 +/- 103,2 vs 208,9 +/- 112,2 155,9 +/- 98,7 vs 175,9 +/- 118,6 E-Selectin ng/ml 71,1 +/- 21,6 vs 80,0 +/- 17,8 60,6 +/- 16,1 vs 71,2 +/- 20,7? VCAM-1 ng/ml 786,3 +/- 271,2 vs 779,8 +/- 308,4 759,5 +/- 265,0 vs 795,2 +/- 238,5 Vs placebo P<0,05 Corrélation avec taux de sertraline Négative pour PF4, β -TG, PECAM-1, P-Selectine, TxB2 Positive pour VCAM-1

37 Techniques dexploration plaquettaires en clinique en clinique TS, PFA 100 TS, PFA 100 agrégation plaquettaire (agrégométrie avec transmission de lumière ou Multiplate®) agrégation plaquettaire (agrégométrie avec transmission de lumière ou Multiplate®) Test de sécrétion de Sérotonine Test de sécrétion de Sérotonine en technique de recherche en technique de recherche Concentration plaquettaire de sérotonine Concentration plaquettaire de sérotonine TEG TEG Génération de thrombine : pas de données publiées Génération de thrombine : pas de données publiées Marqueurs dactivation plaquettaire (CD62-P/P- Selectin, AN exin V-binding, PF4, Thromboglobuline) Marqueurs dactivation plaquettaire (CD62-P/P- Selectin, AN exin V-binding, PF4, Thromboglobuline) Laser Induced Breakdown Spectroscopy Laser Induced Breakdown Spectroscopy PET : traceur α-[ 11 C]methyltryptophan chez souris (Janusonis 2006) PET : traceur α-[ 11 C]methyltryptophan chez souris (Janusonis 2006)

38 J Thromb Haemost Dec;9(12): doi: /j x. J Thromb Haemost Dec;9(12): doi: /j x. J Thromb Haemost. J Thromb Haemost. Fondaparinux treatment of acute heparin- induced thrombocytopenia confirmed by the serotonin-release assay : a 30-month, 16-patient case series. Fondaparinux treatment of acute heparin- induced thrombocytopenia confirmed by the serotonin-release assay : a 30-month, 16-patient case series. Warkentin TE, Pai M, Sheppard JI, Schulman S, Spyropoulos AC, Eikelboom JW. Warkentin TE, Pai M, Sheppard JI, Schulman S, Spyropoulos AC, Eikelboom JW. Warkentin TEPai MSheppard JISchulman SSpyropoulos ACEikelboom JW Warkentin TEPai MSheppard JISchulman SSpyropoulos ACEikelboom JW Departments of Pathology and Molecular Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Canada. Departments of Pathology and Molecular Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Canada. Cest Le test de référence Cest Le test de référence > Elisa Ac anti PF4 > Elisa Ac anti PF4

39 Granules α + Héparine (glycosaminoglycane) - PF4 Complexe PF4-héparine IgG + Activation plaquettaire Thrombogénèse Élimination plaquettaire Récepteur FcγRIIa Contaminants de lhéparine ? Joseph 1975, Greinacher 2008, Adiguzel TIH Ser Granule dense

40 Étude de Musselman 1996 Allongement des temps docclusion du PFA 100® chez 31% des volontaires sains recevant paroxetine 20 mg/j vs placebo (p<0,02) Allongement des temps docclusion du PFA 100® chez 31% des volontaires sains recevant paroxetine 20 mg/j vs placebo (p<0,02) Étude de Kotzailias 2006 Crossover placebo et paroxetine chez volontaires sains : pas de différence PFA- 100® Crossover placebo et paroxetine chez volontaires sains : pas de différence PFA- 100®

41 Étude de Serebruany 2001 Étude plaq en présence de C° croissante de sertraline (S) et N-desméthylsertraline (DS) vs sans drogue Étude plaq en présence de C° croissante de sertraline (S) et N-desméthylsertraline (DS) vs sans drogue Agrégation plaquettaire Agrégation plaquettaire Diminuée significativement pour ADP, coll et IIa dès 18,1 ng/ml de S, dose dépendante, mais pas pour DS Diminuée significativement pour ADP, coll et IIa dès 18,1 ng/ml de S, dose dépendante, mais pas pour DS PFA-100® PFA-100® significativement allongés pour S (ADP et Epi) et DS (ADP forte dose) significativement allongés pour S (ADP et Epi) et DS (ADP forte dose) Expression membranaire Expression membranaire Significatif pour CD9 (aussi avec DS), GpIb, GpIIbIIIa et P-Selectine (S à 44,7 ng/ml et plus) Significatif pour CD9 (aussi avec DS), GpIb, GpIIbIIIa et P-Selectine (S à 44,7 ng/ml et plus) pas pour VLA-2, CD51/61, PECAM-1 pas pour VLA-2, CD51/61, PECAM-1

42 Étude Hergovich 2000 Concentration sérotonine plaquettaire diminue de 83% (p<0,01) après 14j de paroxetine 20 mg/j et PFA 100® sallonge de 31% (p<0,05) Concentration sérotonine plaquettaire diminue de 83% (p<0,01) après 14j de paroxetine 20 mg/j et PFA 100® sallonge de 31% (p<0,05)

43 Étude McCloskey 2008 volontaires rémunérés : 29 sous bupropion et 32 sous SSRIs (1 citalopram, 10 fluoxetine, 2 venlafaxine, 3 paroxetine, 16 sertraline) > 6 semaines volontaires rémunérés : 29 sous bupropion et 32 sous SSRIs (1 citalopram, 10 fluoxetine, 2 venlafaxine, 3 paroxetine, 16 sertraline) > 6 semaines PFA100® épi/coll et ADP/coll non différents (p=0,127 et 0,580) PFA100® épi/coll et ADP/coll non différents (p=0,127 et 0,580) Agrégation plaquettaires : Agrégation plaquettaires : Ac arachidonique significativement diminuée (p=0,00001 et nulle chez 14/32) sous SSRIs avec diminution release ATP (p=0,009 et anormal chez 16/32) Ac arachidonique significativement diminuée (p=0,00001 et nulle chez 14/32) sous SSRIs avec diminution release ATP (p=0,009 et anormal chez 16/32) Collagène : diminution significative (p=0,016) avec diminution release (p=0,006 et anormal chez 25/32) Collagène : diminution significative (p=0,016) avec diminution release (p=0,006 et anormal chez 25/32) Épinéphrine et ADP diminution mais non significative Épinéphrine et ADP diminution mais non significative Thrombine : pas de différence Thrombine : pas de différence

44 Étude de Hougardy Patients recrutés par journal local (sous paroxetine depuis > 4 sem, 18 à 70 ans, exclusion : plaq, BH et créat, grossesse …) 43 Patients recrutés par journal local (sous paroxetine depuis > 4 sem, 18 à 70 ans, exclusion : plaq, BH et créat, grossesse …) Questionnaire et bilan sanguin Questionnaire et bilan sanguin PFA 100®, symptomatologie clinique, polymorphisme SERT allèle court S vs long L PFA 100®, symptomatologie clinique, polymorphisme SERT allèle court S vs long L Pas de corrélation PFA et allèle, ni symptomatologie clinique et allèle Pas de corrélation PFA et allèle, ni symptomatologie clinique et allèle allèle PFA (s) ecchymoses Épistaxis, hémorragie conjonctivales LL (19) 122,5 +/- 24,1 7 (36,8%) 4 (21,1%) SL (18) 122,6 +/- 33,8 3 (16,7%) SS (6) 126,3 +/- 38,3 2 (33,3%) 1 (16,7%) SL et SS (24) 123,5 +/- 34,1 5 (20,8%) 4 (16,7%)

45 Étude du polymorphisme SLC6A4 du gène (encore appelé SERTs) : Étude du polymorphisme SLC6A4 du gène (encore appelé SERTs) : Associé Associé à lactivité transcriptionnelle du gène (lAllèle S a environ 50% de réduction de la 5-HT) à lactivité transcriptionnelle du gène (lAllèle S a environ 50% de réduction de la 5-HT) Au taux de recapture de la sérotonine Au taux de recapture de la sérotonine Répartition dans la population caucasienne : Répartition dans la population caucasienne : Allèle S=43% et L=57% Allèle S=43% et L=57% LL 32%, LS 49%, SS 19% LL 32%, LS 49%, SS 19% Étude de Abdelmalik 2008

46 19 patients avant et après tt par paroxétine 20 mg/j 19 patients avant et après tt par paroxétine 20 mg/j avant À 6 semaines P= plaquettes252+/ /-590,547 TS (min) 4,3+/-1,15,3+/-20,083 PFA ADP (s) 85,7+/-18,488,9+/-18,90,530 PFA épi (s) 112,4+/-26,4119,5+/-33,90,329 PF4 (UI/106 plaq) 15,915,90,925 PF4 plasma (UI/ml) 6,95,80,983 Β-TG (UI/106 plaq) 33,530,70,016 Β-TG plasma 35,8280,879 5HT plaq (ng/plaq) 667 ( ) 128 (80-141) <0,001

47 Escalade de dose jusquà 40 ou 50 mg/j chez 11 Escalade de dose jusquà 40 ou 50 mg/j chez 11 À 6 semaines À 12 semaines P= plaquettes242+/ /-530,470 TS (min) 5,6+/-2,35,8+/-2,30,523 PFA ADP (s) 88+/-16,491,7+/-15,30,502 PFA épi (s) 122,6+/-39,7124+/-300,923 PF4 (UI/106 plaq) 16150,799 PF4 plasma (UI/ml) 6,45,20,575 β-TG (UI/106 plaq) β-TG (UI/106 plaq)31,232,80,575 β-TG plasma β-TG plasma2822,70,074 5HT plaq (ng/plaq) 118 (74-143) 100 (86-145) 0,799 Conclusion : Plus de modification (saturable, échappement)

48 Résultat du polymorphisme : Résultat du polymorphisme : SS=3, SL=9, LL=6 SS=3, SL=9, LL=6 Pas de modification du T emps de S aignement chez génotype LL mais significatif pour 2 autres polymorphismes p=0,032 (2,3 minutes) Pas de modification du T emps de S aignement chez génotype LL mais significatif pour 2 autres polymorphismes p=0,032 (2,3 minutes) Autres critères : changement entre 6 et 12 semaines sous paroxetine vs taux de base Autres critères : changement entre 6 et 12 semaines sous paroxetine vs taux de base SS SL et LL P = PFA100® ADP (sec) 23-0,50,001 PFA100® épi (sec) 4740,001 PF4 (UI/10 6 plaq) 3,2-0,40,003 5HT plaq (ng/plaq) ,035 Personnes homozygotes SS plus sensibles ?

49 Étude Flöck patients avec Sd dépressif et 91 témoins 91 patients avec Sd dépressif et 91 témoins Randomisation escitalopram mg/j vs nortriptyline mg/j Randomisation escitalopram mg/j vs nortriptyline mg/j Étude agrégation plaquettaire ADP et Collagène à J et tardif J84 Étude agrégation plaquettaire ADP et Collagène à J et tardif J84 De base : agrégation plaquettaire à ADP diminuée de 26% vs témoins (p=0,006), NS augmentée avec collagène De base : agrégation plaquettaire à ADP diminuée de 26% vs témoins (p=0,006), NS augmentée avec collagène Pas de modification agrégation plaq ADP sous escitalopram et réduction 10% à J21 pour collagène Pas de modification agrégation plaq ADP sous escitalopram et réduction 10% à J21 pour collagène Pas de corrélation avec réponse clinique au Sd dépressif (combinaison de score programme CATEGO) Pas de corrélation avec réponse clinique au Sd dépressif (combinaison de score programme CATEGO) J84 : diminution agrég plaq 23% (p=0,03) pour ADP et 15% (p=0,03) coll par rapport à initial avec escitalopram vs 29% (p=0,046) et NS pour nortriptyline J84 : diminution agrég plaq 23% (p=0,03) pour ADP et 15% (p=0,03) coll par rapport à initial avec escitalopram vs 29% (p=0,046) et NS pour nortriptyline

50 Étude Bismuth-Evenzal Patients depuis 6 mois sous SSRIs (citalopram=5, escitalopram=2, paroxetine=4, fluoxétine=1, sertraline=2) vs 15 étudiants groupe contrôle 14 Patients depuis 6 mois sous SSRIs (citalopram=5, escitalopram=2, paroxetine=4, fluoxétine=1, sertraline=2) vs 15 étudiants groupe contrôle C° plaquettaire 5-HT diminuée de 66% (p<0,019) C° plaquettaire 5-HT diminuée de 66% (p<0,019) 763 +/- 145 vs 262 +/-121 ng/10 6 plaq 763 +/- 145 vs 262 +/-121 ng/10 6 plaq Diminution agrégation plaq de 52% avec épinéphrine, 14 et 34% avec collagène (1,5 et 5 µg/ml), 10% avec ADP Diminution agrégation plaq de 52% avec épinéphrine, 14 et 34% avec collagène (1,5 et 5 µg/ml), 10% avec ADP

51 Mais attention : problèmes techniques Brand 2011 étude comparative des 101 publications dosant le 5-HT plasmatique chez sujets sains Brand 2011 étude comparative des 101 publications dosant le 5-HT plasmatique chez sujets sains 31,6 nM/l mais SD 38,9 31,6 nM/l mais SD 38,9 0,6 à 179 0,6 à 179 Fonction du nombre de patient étudié (plus bas avec beaucoup de patients), année de publication (taux à la baisse), technique utilisée (plus bas avec HPLC) Fonction du nombre de patient étudié (plus bas avec beaucoup de patients), année de publication (taux à la baisse), technique utilisée (plus bas avec HPLC) Crédible entre <1 et 3 nM/l Crédible entre <1 et 3 nM/l

52 Dans les essais humains Dans les essais humains Les SSRIs font indéniablement baisser la C° plaquettaire de sérotonine Les SSRIs font indéniablement baisser la C° plaquettaire de sérotonine Résultat sur lhypoagrégabilité plaquettaire et PFA100 variable, +/- significative, mais de quelle valeur clinique ? … faible Résultat sur lhypoagrégabilité plaquettaire et PFA100 variable, +/- significative, mais de quelle valeur clinique ? … faible Pas dindication détude en routine dans létat actuel de la science (2012) Pas dindication détude en routine dans létat actuel de la science (2012) biologique

53 Les études cliniques en faveur dune relation Hémorragies SSRIs …

54 Épidémiologique : évaluation des ulcères gastro- duodénaux dans hospitalisation population anglaise 1989 à 1999 (Higham 2002 Historique Historique En 1857 : ulcères gastriques +++ rares en duodénal En 1857 : ulcères gastriques +++ rares en duodénal 20e siècle : inversion avec ulcères duodénaux en augmentation : 20e siècle : inversion avec ulcères duodénaux en augmentation : prévalence UD +33% femmes et +49% hommes prévalence UD +33% femmes et +49% hommes et taux dhémorragies duodénales +50% femmes et +65% hommes de >75 ans et taux dhémorragies duodénales +50% femmes et +65% hommes de >75 ans Mortalité en baisse Mortalité en baisse Sauf femme > 65 ans stable Sauf femme > 65 ans stable Aspirine 75 mg % AVK % AINS + 13 % SSRIs % Inh pompe à proton % traitement H pylori … Alcool, tabac …

55 Étude Hollande : risque dêtre hospitalisé pour saignement en fonction du type de traitement antidépresseur (Meijer 2004) patients sous anti dépresseurs suivi moyen de 229 jours : 196 avec saignement appareillés à 972 contrôles patients sous anti dépresseurs suivi moyen de 229 jours : 196 avec saignement appareillés à 972 contrôles Affinité de lanti dépresseur N= OR ajusté faible 18 (9,2 %) Référence Mirtazipine, maprotiline, miansérine, nefazodone, trazodone, doxepin, despiramine, bupropion 12 extrêmes : 1,8 à 7,1 (0,1 à 53,2) nortriptyline4 7,2 (1,0-53,6) moclobemide2 4,4 (1,1-114,0) intermédiaire 75 (38,3 %) 1,9 (1,1-3,5) Venlafaxine, dothiepin, imipramine, citalopram 7 extrêmes : 2,0 à 3,4 (0,5 à 24,9) Amitriptyline48 5,6 (1,1-29,1) fluvoxamine20 7 (1,3-37,5) Élevé 103 (52,6%) 2,6 (1,4-4,8) Fluoxétine18 7,6 (1,4-41,9) Sertraline3 4,9 (0,6-39,6) Clomipramine21 9,4 (1,7-52,6) paroxetine61 6,4 (1,3-32,6) Total : 196 = 4,9 / 1000 personnes année

56 De Abajo 1999 : hémorragie gastro-intestinale haute OR 3.0 ( ) De Abajo 1999 : hémorragie gastro-intestinale haute OR 3.0 ( ) Dune 2000 : hémorragie gastro-intestinale haute OR ? Dune 2000 : hémorragie gastro-intestinale haute OR ? Van Walraven 2001 : hémorragie digestive en gériatrie OR 1,10 (1,02- 23,9) Van Walraven 2001 : hémorragie digestive en gériatrie OR 1,10 (1,02- 23,9) 2002 WHO : 400 cas HIC documentées avec anti Ser 2002 WHO : 400 cas HIC documentées avec anti Ser Dalton 2003 : suivi de population Jutland hémorragie gastro- intestinale Dalton 2003 : suivi de population Jutland hémorragie gastro- intestinale SSRI 3,6 (2,7-4,7), vs NSRI 2,3 (1,5-3,4) vs autres classes 1,7 (0,8-3,1) SSRI 3,6 (2,7-4,7), vs NSRI 2,3 (1,5-3,4) vs autres classes 1,7 (0,8-3,1) Movig 2003 : saignement post op et transfusion en orthopédie OR 3,71 (1,35-10,18) Movig 2003 : saignement post op et transfusion en orthopédie OR 3,71 (1,35-10,18) Meijer 2004 : saignements tous type OR 1,9 (1,1-3,5) et 2,6 (1,4-4,8) Meijer 2004 : saignements tous type OR 1,9 (1,1-3,5) et 2,6 (1,4-4,8) Weinrieb 2005 : augmentation risque de transfusion Weinrieb 2005 : augmentation risque de transfusion Tata 2005 : hémorragie gastro-intestinale haute 2,38 (2,08-2,72) Tata 2005 : hémorragie gastro-intestinale haute 2,38 (2,08-2,72) Wessinger 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute 1,5 (1,2-2) Wessinger 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute 1,5 (1,2-2) Dalton 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute Dalton 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute Xiong 2006 : pontage coronarien : mortalité OR 1,545 (1,129-2,114) saignement Non Précisé Xiong 2006 : pontage coronarien : mortalité OR 1,545 (1,129-2,114) saignement Non Précisé Ziegelstein 2007 : tous saignements en post Sd coronarien aigue : OR 1,65 (1,02-2,66) Ziegelstein 2007 : tous saignements en post Sd coronarien aigue : OR 1,65 (1,02-2,66)

57 Opatrny 2008 : GPR eserch D atabase de 400 G eneral P ractinionners depuis 1980 en UK Opatrny 2008 : GPR eserch D atabase de 400 G eneral P ractinionners depuis 1980 en UK 4028 hémorragies digestives hautes entre 01/00 et 12/05 appareillé témoins 4028 hémorragies digestives hautes entre 01/00 et 12/05 appareillé témoins 4028cas contrôles OR OR ajusté 95% CI antidépresseurs SSRIs8,3%4,4%1,971,331,09-1,62 Anti dép tricycliques 6,5%4,4%1,521,040,83-1,30 Venlafaxine1,4%0,6%2,481,851,34-2,55 Anticoagulants/agrégants Warfarine7%2,8%2,642,171,82-2,59 clopidogrel4%1,3%3,162,071,66-2,58

58 Lewis 2008 : Lewis 2008 : Étude cas contrôle Delaware 357 patients et 1888 contrôles (nbeuses caractéristiques différentes) : utilisation SSRIs 17,1% vs 10,4% OR 2 (1,4-3) Étude cas contrôle Delaware 357 patients et 1888 contrôles (nbeuses caractéristiques différentes) : utilisation SSRIs 17,1% vs 10,4% OR 2 (1,4-3) De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie digestive haute vs contrôles De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie digestive haute vs contrôles Utilisation SSRIs 3% des patients OR 1,6 (1,2-2,1) et venlafaxine 1,1% avec 2,9 (1,5-5,6) Utilisation SSRIs 3% des patients OR 1,6 (1,2-2,1) et venlafaxine 1,1% avec 2,9 (1,5-5,6) Barbui 2009 : étude cas témoin Barbui 2009 : étude cas témoin patients admis pour saignement inexpliqué appareillés à témoins patients admis pour saignement inexpliqué appareillés à témoins Total antidépresseurs OR 0,99 (0,90 à 1,08) Total antidépresseurs OR 0,99 (0,90 à 1,08) Vrai aussi pour sous groupe SSRIs, tricycliques, autres Vrai aussi pour sous groupe SSRIs, tricycliques, autres 1008 hémorragies digestives appareillées avec 1990 contrôles 1008 hémorragies digestives appareillées avec 1990 contrôles Total antidépresseurs OR 1,34 (1,01 à 1,80) Total antidépresseurs OR 1,34 (1,01 à 1,80) sous groupe SSRIs OR 1,31 (0,91 à 1,88), autres 1,74 (1,04 à 2,93) sous groupe SSRIs OR 1,31 (0,91 à 1,88), autres 1,74 (1,04 à 2,93) Van-Haelst 2011 : saignement sur PTH 95 ml (9-181) de plus si SSRIs vs sans antidépresseur, sans retentissement sur transfusion Van-Haelst 2011 : saignement sur PTH 95 ml (9-181) de plus si SSRIs vs sans antidépresseur, sans retentissement sur transfusion Richter 2011 : Gastrostomie endoscopique per cutanées : OR 4,1 (1,1 à 13,4) Richter 2011 : Gastrostomie endoscopique per cutanées : OR 4,1 (1,1 à 13,4) Källen 2012 : hémorragie intra ventriculaire néonatales enfants entre : risque lié à utilisation maternelle SSRIs et associés Källen 2012 : hémorragie intra ventriculaire néonatales enfants entre : risque lié à utilisation maternelle SSRIs et associés

59 Risque corrélé avec la puissance du médicament ? Van Walraven 2001 : gastro intestinal : Van Walraven 2001 : gastro intestinal : faible affinité, affinité modérée et haute affinité ; vrai pour tous les sous groupes (âges, sexe, diabète, saignements antérieurs, AINS, aspirine, corticoïdes, protecteurs gastriques) sauf anticoagulants faible affinité, affinité modérée et haute affinité ; vrai pour tous les sous groupes (âges, sexe, diabète, saignements antérieurs, AINS, aspirine, corticoïdes, protecteurs gastriques) sauf anticoagulants Tous saignement (utérin, gastro-intest, cérébral, autres) Meijer 2004 Tous saignement (utérin, gastro-intest, cérébral, autres) Meijer 2004 SSRIs de haute affinité : OR 2,6 (1,4-4,8) SSRIs de haute affinité : OR 2,6 (1,4-4,8) SSRIs daffinité modérée : OR 1,9 (1,1-3,5) SSRIs daffinité modérée : OR 1,9 (1,1-3,5) Lewis 2008 : Étude cas contrôle Delaware Lewis 2008 : Étude cas contrôle Delaware SSRIs de haute affinité : OR 2,1 (1,3-3,3) SSRIs de haute affinité : OR 2,1 (1,3-3,3) SSRIs daffinité modérée : OR 2 (1,1-3,6) SSRIs daffinité modérée : OR 2 (1,1-3,6) Antidépresseurs autres ou faible affinité : 1 (0,4-2,3) Antidépresseurs autres ou faible affinité : 1 (0,4-2,3) Chen 2009 : pas de corrélation : faible OR 0,38 (0,11-1,41), modérée 0,93 (0,37-2,31) et haute 0,82 0,44-1,55) affinité vs témoins sur AVC hémorragique Chen 2009 : pas de corrélation : faible OR 0,38 (0,11-1,41), modérée 0,93 (0,37-2,31) et haute 0,82 0,44-1,55) affinité vs témoins sur AVC hémorragique Lee 2012 : suivi de patients à Taiwan sous antidépresseurs appareillés à sans traitement Lee 2012 : suivi de patients à Taiwan sous antidépresseurs appareillés à sans traitement SSRIs à haute affinité : OR 1,38 (1,11-1,71) SSRIs à haute affinité : OR 1,38 (1,11-1,71) SSRIs à affinité intermédiaire : OR 1,11 (0,88-1,41) SSRIs à affinité intermédiaire : OR 1,11 (0,88-1,41) risque corrélé à affinité : p<0,01 risque corrélé à affinité : p<0,01 Castro 2012 : données UK patients sous SSRis et saignement digestif Castro 2012 : données UK patients sous SSRis et saignement digestif haute affinité 601/21462 vs faible/moyenne affinité 333/14927 OR 1,17 (1,02-1,34) haute affinité 601/21462 vs faible/moyenne affinité 333/14927 OR 1,17 (1,02-1,34) Pas retrouvé pour Labos 2011 lors association avec A nti A grég P laq Pas retrouvé pour Labos 2011 lors association avec A nti A grég P laq

60 Risque au début du traitement ? Layton 2001 New Zeland Layton 2001 New Zeland Étude observationnelle de cohorte base de donnée de pharmacovigilance Étude observationnelle de cohorte base de donnée de pharmacovigilance 1 er mois : RR 1,38 (0,82-2,34) 1 er mois : RR 1,38 (0,82-2,34) Mois 2 à 6 : RR 1,17 (0,81-1,68) Mois 2 à 6 : RR 1,17 (0,81-1,68) NS après ajustement sur âge et sexe NS après ajustement sur âge et sexe Après arrêt du traitement ? Dalton 2003 et tous les autres … Dalton 2003 et tous les autres … Retour à la normale du risque en quelques jours après interruption du SSRIs Retour à la normale du risque en quelques jours après interruption du SSRIs

61 … et les études … non en faveur Hémorragies SSRIs

62 De Abajo 2000 : 65 patients avec HIC RR 0,8 (0,3-2,3) De Abajo 2000 : 65 patients avec HIC RR 0,8 (0,3-2,3) Layton 2001 : saignement de tous types RR 1,38 (0,82-2,34) Layton 2001 : saignement de tous types RR 1,38 (0,82-2,34) Bak 2002 : HIC RR 1,0 (0,6-1,6) Bak 2002 : HIC RR 1,0 (0,6-1,6) Tata 2005 : hémorragie gastro-intestinale haute 1,1 (0,9-1,4) Tata 2005 : hémorragie gastro-intestinale haute 1,1 (0,9-1,4) Andreasen 2006 en chirurgie cardiaque pour réintervention et mortalité à J30 OR 1.0 ( ). Transfusion OR 1.1 ( ). Andreasen 2006 en chirurgie cardiaque pour réintervention et mortalité à J30 OR 1.0 ( ). Transfusion OR 1.1 ( ). Kharofa 2007 : Cincinnati 916 HIC et sous arachnoïdiennes sous SSRIs apparéillés 1776 patients Kharofa 2007 : Cincinnati 916 HIC et sous arachnoïdiennes sous SSRIs apparéillés 1776 patients Sous SSRIs 7,8% et 8,9% Sous SSRIs 7,8% et 8,9% SSRIs non retrouvés comme facteur de risque univarié OR 0,9 (0,6-1,2) ou multivarié OR 0,8 (0,5-1,2) SSRIs non retrouvés comme facteur de risque univarié OR 0,9 (0,6-1,2) ou multivarié OR 0,8 (0,5-1,2) Vidal 2008 : 2783 hémorragie digestive et 7058 contrôle Vidal 2008 : 2783 hémorragie digestive et 7058 contrôle 3% et 2,2% de SSRIs : OR 1,24 (0,88-1,76) 3% et 2,2% de SSRIs : OR 1,24 (0,88-1,76) Salked 2008 : 2460 hémorragie post partum Ontario 01/99 à 03/05 avec antidépresseurs appareillées contrôles Salked 2008 : 2460 hémorragie post partum Ontario 01/99 à 03/05 avec antidépresseurs appareillées contrôles OR 1,30 (0,98-1,72) pour SSRIs et 1,30 (0,62-2,01) pour non SSRIs OR 1,30 (0,98-1,72) pour SSRIs et 1,30 (0,62-2,01) pour non SSRIs Kim 2009 : Étude rétrospective 1380 adultes tt avec antidépresseurs entre 2003 et 2006 avant chir de pontage coronarien Kim 2009 : Étude rétrospective 1380 adultes tt avec antidépresseurs entre 2003 et 2006 avant chir de pontage coronarien 1076 = 78% avec SSRIs ; 304 autre que SSRIs 1076 = 78% avec SSRIs ; 304 autre que SSRIs Pas de différence mortalité hospitalière ou saignement ( hématome, hémorragie gastro intestinale, reprise chirurgicale ) entre SSRIs 9,4% vs autres tt 8,2% : OR 0,93 (0,50 à 1,76) Pas de différence mortalité hospitalière ou saignement ( hématome, hémorragie gastro intestinale, reprise chirurgicale ) entre SSRIs 9,4% vs autres tt 8,2% : OR 0,93 (0,50 à 1,76)

63 Chen 2009 : Études des bases Medicaire au USA 45 millions de patients entre 01/98 et 12/02 Chen 2009 : Études des bases Medicaire au USA 45 millions de patients entre 01/98 et 12/ Sd dépressifs avec > 6 mois de traitement Sd dépressifs avec > 6 mois de traitement 92 patients avec AVC appareillés avec 552 contrôles 92 patients avec AVC appareillés avec 552 contrôles SSRIs OR 0,82 (0,44 à 1,55) SSRIs OR 0,82 (0,44 à 1,55) Paroxetine 1,20 (0,67 à 2,48), sertraline 1,29 (0,67 à 2,48), fluoxetine 0,55 (0,19 à 1,54) Paroxetine 1,20 (0,67 à 2,48), sertraline 1,29 (0,67 à 2,48), fluoxetine 0,55 (0,19 à 1,54) Douglass 2010 : AVC hémorragique OR 1,15 (0,86 à 1,54) Douglass 2010 : AVC hémorragique OR 1,15 (0,86 à 1,54) Carvajal 2011 : hémorragie digestive OR 1,06 (0,57 à 1,96) Carvajal 2011 : hémorragie digestive OR 1,06 (0,57 à 1,96) Napenas 2011 : non retrouvé dans chirurgie dentaire : rétrospective chez 92 patients sous SSRIs vs témoins à Singapour Napenas 2011 : non retrouvé dans chirurgie dentaire : rétrospective chez 92 patients sous SSRIs vs témoins à Singapour Harirchian 2012 : pas de complications hémorragiques en chirurgie plastique lié à SSRIs Harirchian 2012 : pas de complications hémorragiques en chirurgie plastique lié à SSRIs Tully 2012 Tully 2012 Pas de sur risque morbidité, transfusion, saignement, mortalité dans 105 SSRIs vs 4031 non SSRis avec chirurgie cardiaque (et même moins de transfusions plaquettaires) Pas de sur risque morbidité, transfusion, saignement, mortalité dans 105 SSRIs vs 4031 non SSRis avec chirurgie cardiaque (et même moins de transfusions plaquettaires) Maschino 2012 database française de pharmacovigilance sur 3 ans : Maschino 2012 database française de pharmacovigilance sur 3 ans : 1977 ESI avec A nti A grég P laq +/- SSRIs dont 67,3% concernant saignement : OR 0,8 (0,5-1,2) 1977 ESI avec A nti A grég P laq +/- SSRIs dont 67,3% concernant saignement : OR 0,8 (0,5-1,2)

64 Méta analyses… Hémorragies gastro intestinales : Loke 2008 Hémorragies gastro intestinales : Loke 2008 Retient 4 études (De Abajo 1999, Tata 2005, Dalton 2003, Helin-Salmivaara) Retient 4 études (De Abajo 1999, Tata 2005, Dalton 2003, Helin-Salmivaara) étude Type détude année N hémorragie Risque SSRIs seul Risque AINS seul Risque cumulé des 2 De Abajo Cas contrôle / ,6 (1,7-3,8) 3,7 (3,2-4,4) 15,6 (6,6-36,5) Tata Cas contrôle 90/ ,6 (2,2-3,1) 2,2 (2,1-2,3) 2,9 (2,3-3,8) Helin- Salmivaara Cas contrôle 00/049191/ ,3 (1,1-1,5) 2,8 (2,7-3) 4,2 (3,3-5,3) Dalton Cohorte rétrospective sous SSRIs ,6 (2,7-4,7) 4,5 (3,9-5,2) 12,2 (7,1-19,5) Total : 2,36 (1,44-3,85) 3,16 (2,40-4,18) 6,33 (3,40-11,82)

65 Sous population à risque ? Médications associées Médications associées Substratum génétique Substratum génétique Pathologies associées Pathologies associées

66 Interaction avec dautres médications ? Association AINS et SSRIs : Association AINS et SSRIs : Kusunoki 2007 Kusunoki 2007 Case report : Van Cann 2008 (naproxen 500 et sertraline 100) Case report : Van Cann 2008 (naproxen 500 et sertraline 100) Vidal 2008 : ne renforce pas risque des AINS seuls OR 7,82 (6,79-9) : 8,32 (4,69-14,76) Vidal 2008 : ne renforce pas risque des AINS seuls OR 7,82 (6,79-9) : 8,32 (4,69-14,76) Lewis 2008 : pas de relation avec AINS dans hémorragies digestives hautes Lewis 2008 : pas de relation avec AINS dans hémorragies digestives hautes Loke 2008 : méta analyse association avec AINS : Loke 2008 : méta analyse association avec AINS : Risque X 2 hémorragies gastro intestinale Risque X 2 hémorragies gastro intestinale De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie digestive haute vs cas contrôle De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie digestive haute vs cas contrôle Avec AINS OR 4,8 (2,8-8,3) Avec AINS OR 4,8 (2,8-8,3) Pinto 2009 : 4 études de cohorte et 5 études cas contrôle Pinto 2009 : 4 études de cohorte et 5 études cas contrôle OR entre 1,8 et 15,6 avec suivi entre 6 mois et 13 ans OR entre 1,8 et 15,6 avec suivi entre 6 mois et 13 ans Dall 2011 : OR 3,91 (2,03-7,52) Dall 2011 : OR 3,91 (2,03-7,52)

67 Association AVK et SSRIs : Association AVK et SSRIs : Nb : Fluoxetine et fluvoxamine = inhibiteurs du CYP2C9 Nb : Fluoxetine et fluvoxamine = inhibiteurs du CYP2C9 Kurdyak 2005 : analyse introduction SSRis chez patients sous warfarine depuis >1 an entrant pour hémorragie gastro-intestinale : OR 1,2 (0,8-1,7) fluoxetine/fluvoxamine et 1,1 (0,8-1,7) pour autres SSRIs Kurdyak 2005 : analyse introduction SSRis chez patients sous warfarine depuis >1 an entrant pour hémorragie gastro-intestinale : OR 1,2 (0,8-1,7) fluoxetine/fluvoxamine et 1,1 (0,8-1,7) pour autres SSRIs Cas clinique Glueck 2006 : Cas clinique Glueck 2006 : Cas clinique Monastero 2007 : déséquilibre INR brutal chez une patiente avec une valve cardiaque traitée par duloxetine (cytochrome P450) Cas clinique Monastero 2007 : déséquilibre INR brutal chez une patiente avec une valve cardiaque traitée par duloxetine (cytochrome P450) Schalekamp 2008 : étude cas contrôle acenocoumarol et phenprocoumon avec SSRIs Schalekamp 2008 : étude cas contrôle acenocoumarol et phenprocoumon avec SSRIs 1848 patients avec saignement nécessitant hospitalisation 1848 patients avec saignement nécessitant hospitalisation Sous SSRIs OR 0,8 (0,4-1,5) pour saignement gastro-intestinaux et OR 1,7 (1,1-2,5) pour saignement autres Sous SSRIs OR 0,8 (0,4-1,5) pour saignement gastro-intestinaux et OR 1,7 (1,1-2,5) pour saignement autres Wallerstedt 2009 : warfarin : étude de cohorte dans fa Wallerstedt 2009 : warfarin : étude de cohorte dans fa N=117 entre 01/99 et 09/05 N=117 entre 01/99 et 09/05 Saignement 17 patients (23 saignements) avec SSRIs et 2 patients avec 2 saignements sans SSRIs : p=0,0003 Saignement 17 patients (23 saignements) avec SSRIs et 2 patients avec 2 saignements sans SSRIs : p=0,0003 Risque OR 51,4 et 23,9 par année patient Risque OR 51,4 et 23,9 par année patient Pas associé à un changement de la dose de warfarine ou de lINR Pas associé à un changement de la dose de warfarine ou de lINR

68 Hauta-Aho 2009 Hauta-Aho 2009 Saignement chez 6772 patients hospitalisés à Turku sous warfarine Saignement chez 6772 patients hospitalisés à Turku sous warfarine 48% des patients avec interaction médicamenteuse possible 48% des patients avec interaction médicamenteuse possible OR pour saignement : OR pour saignement : Inhibiteurs du CYP2C9 : 3,6 (2,4-5,6) Inhibiteurs du CYP2C9 : 3,6 (2,4-5,6) AINS : 2,6 (1,6-4,2) AINS : 2,6 (1,6-4,2) Coxibs : 3,1 (1,4-6,7) Coxibs : 3,1 (1,4-6,7) SSRIs : 2,6 (1,5-4,3) SSRIs : 2,6 (1,5-4,3) Non SSRIs : 1,2 (0,3-4,3) Non SSRIs : 1,2 (0,3-4,3) Anti Agrég Plaq : 1,6 (0,8-3,1) Anti Agrég Plaq : 1,6 (0,8-3,1) Cochran 2011 : Cochran 2011 : Étude rétrospective unicentrique : warfarine en ambulatoire avec quelconque (n=46) vs sans (n=54) antidépresseur Étude rétrospective unicentrique : warfarine en ambulatoire avec quelconque (n=46) vs sans (n=54) antidépresseur Calcul de risque avec Beyth et Kuijers Bleeding risk score Calcul de risque avec Beyth et Kuijers Bleeding risk score Équilibration INR non différente Équilibration INR non différente Saignement 22/46 (48%) vs 17/54 (32%) = OR 2,0 (0,9-4,5) Saignement 22/46 (48%) vs 17/54 (32%) = OR 2,0 (0,9-4,5) saignement sévère 6/46 (13%) vs 3/54 (6%) = OR 2,6 (0,6-1,1) saignement sévère 6/46 (13%) vs 3/54 (6%) = OR 2,6 (0,6-1,1) Hospitalisation pour saignement 5/46 (11%) vs 2/75 (2,7%) = OR 6,5 (0,7-57) Hospitalisation pour saignement 5/46 (11%) vs 2/75 (2,7%) = OR 6,5 (0,7-57) SSRis vs non SSRis SSRis vs non SSRis Saignement OR 2,6 (1,01-6,4) p=0,04 et saignement majeur OR 7,0 (1,2-40) p=0,03, hospitalisation OR 7,0 (1,2-40) p=0,03 Saignement OR 2,6 (1,01-6,4) p=0,04 et saignement majeur OR 7,0 (1,2-40) p=0,03, hospitalisation OR 7,0 (1,2-40) p=0,03 Teichert 2011 : risque surdosage pour acenocoumarol retrouvé avec fluvoxamine RR 2,63 (1,49-4,66) et venlafaxine RR 2,19 (1,21-3,99) mais pas autres SSRIs Teichert 2011 : risque surdosage pour acenocoumarol retrouvé avec fluvoxamine RR 2,63 (1,49-4,66) et venlafaxine RR 2,19 (1,21-3,99) mais pas autres SSRIs Hackam 2012 Hackam 2012 Dans HIC, association SSRIs avec anticoagulants oraux RR 1,56 (1,33-1,83) Dans HIC, association SSRIs avec anticoagulants oraux RR 1,56 (1,33-1,83)

69 Association antiagrégants plaq et SSRIs : Association antiagrégants plaq et SSRIs : clopidrogel et paroxetine : Fernandez-Fernandez 2008 clopidrogel et paroxetine : Fernandez-Fernandez 2008 De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie digestive haute vs cas contrôle De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie digestive haute vs cas contrôle OR 4,7 (2,6-8,3) OR 4,7 (2,6-8,3) Labos 2011 : clopidogrel+SSRis vs clopidogrel seul OR 1,54 (0,70-3,39) Labos 2011 : clopidogrel+SSRis vs clopidogrel seul OR 1,54 (0,70-3,39) Association aspirine et SSRIs Association aspirine et SSRIs De Abajo 1999 : De Abajo 1999 : Dalton 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute Dalton 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute Kotzailas 2006 : pas de renforcement paroxetine sur inh plaquettaire à aspirine chez hommes fumeurs (évalué sur PFA, cytométrie TAR CD62P) Kotzailas 2006 : pas de renforcement paroxetine sur inh plaquettaire à aspirine chez hommes fumeurs (évalué sur PFA, cytométrie TAR CD62P) Lewis 2008 : pas de relation avec aspirine dans hémorragies digestives hautes Lewis 2008 : pas de relation avec aspirine dans hémorragies digestives hautes Étude expérimentale chez le rat : (Yamaguchi 2008) Étude expérimentale chez le rat : (Yamaguchi 2008) paroxetine stimule la sécrétion gastrique acide paroxetine stimule la sécrétion gastrique acide Co administration avec aspirine synergique sur la sécrétion acide avec saignement gastrique Co administration avec aspirine synergique sur la sécrétion acide avec saignement gastrique Labos 2011 : ASA+SSRis vs ASA seul OR 1,42 (1,08-1,87) Labos 2011 : ASA+SSRis vs ASA seul OR 1,42 (1,08-1,87) Dall 2011 : OR 3,00 (0,94-9,54) Dall 2011 : OR 3,00 (0,94-9,54) Association aspirine+clopidogrel et SSRIs Association aspirine+clopidogrel et SSRIs Labos 2011 OR 1,57 (1,07-2,32) Labos 2011 OR 1,57 (1,07-2,32)

70 Analyse registres de pharmacovigilance (USA et Canada) Analyse registres de pharmacovigilance (USA et Canada) 101 rapports 101 rapports 44% homme et 56 % femme 44% homme et 56 % femme Âge moyen 66 ans (38% inf à 60 ans) Âge moyen 66 ans (38% inf à 60 ans) Délai moyen de 25 semaines après début SSRIs Délai moyen de 25 semaines après début SSRIs Utilisation autres méd : Utilisation autres méd : 67% AINS (dont 23/68 avec anti COX-2) 67% AINS (dont 23/68 avec anti COX-2) 31% aspirine 31% aspirine Clopidogrel 2 et ticlopidine 1 Clopidogrel 2 et ticlopidine 1 AVK ou héparine 11 cas AVK ou héparine 11 cas Conclusion risque x 500 en coadministration AINS et SSRIs (sensiblement identique au risque aspirine+AINS) Conclusion risque x 500 en coadministration AINS et SSRIs (sensiblement identique au risque aspirine+AINS)

71 Prédisposition individuelle ? femme 27 ans avec même symptômes (ecchymoses, hématomes) sous venlafaxine puis paroxetine puis sertraline ; bilan hémostase avec agrég plaq… nale ; réintroduction venlafaxine dose croissante 75 puis 75+37,5/j avec reprise des symptômes (Sarma 2006) femme 27 ans avec même symptômes (ecchymoses, hématomes) sous venlafaxine puis paroxetine puis sertraline ; bilan hémostase avec agrég plaq… nale ; réintroduction venlafaxine dose croissante 75 puis 75+37,5/j avec reprise des symptômes (Sarma 2006) étude agrég plaq témoins avec anomalies coll et ac ara sans 2e vague étude agrég plaq témoins avec anomalies coll et ac ara sans 2e vague interruption venlafaxine sans nouvelle étude agrég plaq chez la patiente … interruption venlafaxine sans nouvelle étude agrég plaq chez la patiente … Risque retrouvé au niveau familial… Risque retrouvé au niveau familial… Anomalies plaquettaires préalables méconnues ? Anomalies plaquettaires préalables méconnues ? Polymorphisme du 5-HTR / SLC6A4 Polymorphisme du 5-HTR / SLC6A4 Non retrouvé pour pour la paroxetine (Abdelmalik 2009) Non retrouvé pour pour la paroxetine (Abdelmalik 2009)

72 Pathologies associées facteur de confusion pour études de saignement sous SSRIs facteur de confusion pour études de saignement sous SSRIs « Âge » « Âge » NB : Taux de 5HT diminue avec âge (Hervig 1996) NB : Taux de 5HT diminue avec âge (Hervig 1996) enfant, préférence femme 2/3, jeune ou personne âgée pour saignement gastro-intestinaux enfant, préférence femme 2/3, jeune ou personne âgée pour saignement gastro-intestinaux Quelque soit lA nti A grég P laq ou la combinaison dAPP associé au SSRis : OR entre 1,18 et 1,55 (min 1,06 à max 2,16) (Labos 2011) Quelque soit lA nti A grég P laq ou la combinaison dAPP associé au SSRis : OR entre 1,18 et 1,55 (min 1,06 à max 2,16) (Labos 2011) Insuffisance rénale pour ASA, anémie ou pathologie hématologique et traitement antidiabétique pour ASA+clopidogrel Insuffisance rénale pour ASA, anémie ou pathologie hématologique et traitement antidiabétique pour ASA+clopidogrel H pylori H pylori Dall 2011 : étude 53 Hémorragies gastro-intestinales sévères sous SSRIs ; OR 2,73 (1,17-6,36) avec vs sans H pylori Dall 2011 : étude 53 Hémorragies gastro-intestinales sévères sous SSRIs ; OR 2,73 (1,17-6,36) avec vs sans H pylori

73 Quels type de saignement ? Graves ou mineurs mineurs très souvent rapportés mais peu étudiés statistiquement : cutanéo-muqueux (revue dans Serebruany 2006) mineurs très souvent rapportés mais peu étudiés statistiquement : cutanéo-muqueux (revue dans Serebruany 2006) Ecchymoses, purpura pétéchial, épistaxis, hématomes sous cutanés, ménorragies, hémorragies sous conjonctivales Ecchymoses, purpura pétéchial, épistaxis, hématomes sous cutanés, ménorragies, hémorragies sous conjonctivales Chez le nouveau né : rares HIC (sous diagnostiquées ?) Chez le nouveau né : rares HIC (sous diagnostiquées ?) HIC, rétro péritonéales, digestives HIC, rétro péritonéales, digestives Avec anémie et transfusion Avec anémie et transfusion Décès exceptionnel Décès exceptionnel

74 Sur 196 motifs dhospitalisations pour saignement sous SSRis (Meijer 2004) Sur 196 motifs dhospitalisations pour saignement sous SSRis (Meijer 2004) 93 = 47,4% cause génitale 93 = 47,4% cause génitale ménorragies, métrorragies, saignement post ménopause ménorragies, métrorragies, saignement post ménopause 31 = 15,8% Gastro-intestinal haut 31 = 15,8% Gastro-intestinal haut ulcères, hématémèses, méléna, rectal ulcères, hématémèses, méléna, rectal 21 = 10,7% Cérébral 21 = 10,7% Cérébral sous arachnoïdienne, HIC, sous dural sous arachnoïdienne, HIC, sous dural 45 = 23% autres 45 = 23% autres Hématurie, épistaxis, hémoptysies, hémarthrose, hématomes, saignements anormaux post opératoires Hématurie, épistaxis, hémoptysies, hémarthrose, hématomes, saignements anormaux post opératoires

75 Hémorragies digestives Ahsberg 2010 Ahsberg 2010 Prévalence en 1984, 1994, 2004 sur Lund Prévalence en 1984, 1994, 2004 sur Lund SSRIs associés aux hémorragies hautes non ulcéreuses et non sur varices oesophagiennes ainsi quaux hémorragies basses SSRIs associés aux hémorragies hautes non ulcéreuses et non sur varices oesophagiennes ainsi quaux hémorragies basses

76 HIC Méta analyse Hémorragies Intra Crânienne et SSRIs (Hackam 2012) Méta analyse Hémorragies Intra Crânienne et SSRIs (Hackam 2012) Analyse avec ajustement RR 1,51 (1,26-1,81) Analyse avec ajustement RR 1,51 (1,26-1,81) HICérébrale RR 1,42 (1,23-1,65) HICérébrale RR 1,42 (1,23-1,65) Association avec anticoagulants oraux RR 1,56 (1,33- 1,83) Association avec anticoagulants oraux RR 1,56 (1,33- 1,83) Ensemble des analyses Ensemble des analyses de cohorte = RR 1,61 (1,04-2,51) de cohorte = RR 1,61 (1,04-2,51) cas/contrôle = 1,34 (1,20-1,49) cas/contrôle = 1,34 (1,20-1,49) étude cross-over = 4,24 (1,95-9,24) étude cross-over = 4,24 (1,95-9,24)

77 Néo natal SSRIs traversent la barrière placentaire SSRIs traversent la barrière placentaire Taux NN 65-72% celui de la mère Taux NN 65-72% celui de la mère Passent dans le lait Passent dans le lait 10% du taux sanguin maternel 10% du taux sanguin maternel Plus petit poids de naissance OR 3,64 (1,01-13,08), plus grande fréquence séjours en néonatologie OR 3,30 (1,45-7,54), prématurité OR 4,08 (1,20-19,93) Plus petit poids de naissance OR 3,64 (1,01-13,08), plus grande fréquence séjours en néonatologie OR 3,30 (1,45-7,54), prématurité OR 4,08 (1,20-19,93) Rares complications hémorragiques i ntra c érébrales : Rares complications hémorragiques i ntra c érébrales : Hématomes cutanés chez le rat Stanford 1993 Hématomes cutanés chez le rat Stanford 1993 Källen 2012 : hémorragie intra ventriculaire néonatales enfants entre : risque lié à utilisation maternelle SSRIs et associés Källen 2012 : hémorragie intra ventriculaire néonatales enfants entre : risque lié à utilisation maternelle SSRIs et associés Hématome Intra Cérébral avec nécessité dune dérivation ventriculaire 5HT plaq 93 mère, 143 enfant (nale >400 ng/10 9 plaq ) Duijvestijn 2003 Hématome Intra Cérébral avec nécessité dune dérivation ventriculaire 5HT plaq 93 mère, 143 enfant (nale >400 ng/10 9 plaq ) Duijvestijn 2003

78 Intoxications au SSRIs Syndrome Sérotoninergique Syndrome Sérotoninergique Pas de saignements signalés … Pas de saignements signalés … CAP USA : Nelson Clinical Toxicology 2007 CAP USA : Nelson Clinical Toxicology 2007 Ou rapporté à lHTA (epistaxis Maréchal 2011) Ou rapporté à lHTA (epistaxis Maréchal 2011)

79 Nelson 2007 : données des Centre anti poison aux USA Nelson 2007 : données des Centre anti poison aux USA signalements en signalements en % déclarés par structures de soins 65 % déclarés par structures de soins 17 % pour moins de 16 ans 17 % pour moins de 16 ans 1426 Atteintes graves avec 103 décès mais 100 avec polymédications 1426 Atteintes graves avec 103 décès mais 100 avec polymédications Sd sérotoninergique : dysautonomie, confusion-coma, épilepsie, Sd extrapyramidal sévère, hyperhermie Sd sérotoninergique : dysautonomie, confusion-coma, épilepsie, Sd extrapyramidal sévère, hyperhermie Allongement du QT pour certains (citalopram) Allongement du QT pour certains (citalopram) Sous déclaration peu probable, effet saturable au niveau des plaquettes, pas un problème … ? Sous déclaration peu probable, effet saturable au niveau des plaquettes, pas un problème … ?

80 La plupart des études retrouvent une augmentation du risque : significative ou natteignant pas le seuil de significativité (manque de puissance des études) La plupart des études retrouvent une augmentation du risque : significative ou natteignant pas le seuil de significativité (manque de puissance des études) Symptomatologie hémorragique de faible gravité de type hémostase primaire Symptomatologie hémorragique de faible gravité de type hémostase primaire identique aux anomalies des Granules denses, vWD types 1, thrombopathies identique aux anomalies des Granules denses, vWD types 1, thrombopathies Le considérer comme équivalent à un Anti Agrégant Plaquettaire Le considérer comme équivalent à un Anti Agrégant Plaquettaire À intégrer aux autres facteurs : À intégrer aux autres facteurs : type de chirurgie (haut risque hémorragique) type de chirurgie (haut risque hémorragique) autres médications AINS, aspirine, AVK … attention Cytochromes autres médications AINS, aspirine, AVK … attention Cytochromes Sensibiliser les patients et autres thérapeutes avec possibles interruption transitoire (chirurgie) Sensibiliser les patients et autres thérapeutes avec possibles interruption transitoire (chirurgie) Question dun éventuel avantage anti thrombotique (pas validé) Question dun éventuel avantage anti thrombotique (pas validé) Pas un problème de santé publique majeur Pas un problème de santé publique majeur clinique

81 Eur. J Clin Pharmacol Apr 15. Eur. J Clin Pharmacol Apr 15. Bleeding adverse drug reactions (ADRs) in patients exposed to antiplatelet plus S erotonin R euptake I nhibitor drugs: analysis of the French Spontaneous Reporting Database for a controversial ADR. Bleeding adverse drug reactions (ADRs) in patients exposed to antiplatelet plus S erotonin R euptake I nhibitor drugs: analysis of the French Spontaneous Reporting Database for a controversial ADR. Maschino F, Hurault-Delarue C, Chebbane L, Fabry V, Montastruc JL, Bagheri H; French Association of Regional Pharmacovigilance Centers. Maschino F, Hurault-Delarue C, Chebbane L, Fabry V, Montastruc JL, Bagheri H; French Association of Regional Pharmacovigilance Centers. Maschino FHurault-Delarue CChebbane LFabry VMontastruc JLBagheri HFrench Association of Regional Pharmacovigilance Centers Maschino FHurault-Delarue CChebbane LFabry VMontastruc JLBagheri HFrench Association of Regional Pharmacovigilance Centers CONCLUSION: CONCLUSION: « The data did not demonstrate any significant association between bleeding ADRs and exposure to SRI + antiplatelet agents versus antiplatelets alone. Considering other conflicting results, this risk should be kept in mind by physicians when treating patients with several risk factors » « The data did not demonstrate any significant association between bleeding ADRs and exposure to SRI + antiplatelet agents versus antiplatelets alone. Considering other conflicting results, this risk should be kept in mind by physicians when treating patients with several risk factors »

82 Étude de Coupland UK 2011 Patients de plus de 65 ans (moyenne 75 ans) Patients de plus de 65 ans (moyenne 75 ans) Diagnostic de dépression entre 1996 et 2007 Diagnostic de dépression entre 1996 et 2007 Risque de décès à 1 an : Risque de décès à 1 an : 7,04 % sans antidépresseur 7,04 % sans antidépresseur 8,12 % antidépresseurs tricycliques 8,12 % antidépresseurs tricycliques 10,61 % SSRIs 10,61 % SSRIs 11,43 % autre classe 11,43 % autre classe

83 … phase de Sensibilisation … Dall 2012 Danemark Dall 2012 Danemark Étude de la re prescription après une hémorragie gastro-intestinale hospitalisée : Étude de la re prescription après une hémorragie gastro-intestinale hospitalisée : À 1 an À 1 an 82% des SSRIs 82% des SSRIs 25% AINS 25% AINS 43% aspirine faible dose 43% aspirine faible dose 68% AVK 68% AVK 55% clopidogrel 55% clopidogrel 71% dipyridamole 71% dipyridamole En association inh pompe à proton 75% 97% 95% 99% 83% 94%

84 … Phase de précaution … Banque de sang ne prélevant pas ou ne conservant pas de CP de donneurs sous SSRIs Banque de sang ne prélevant pas ou ne conservant pas de CP de donneurs sous SSRIs Étude de plaquettes conservées 5 j (8 donneurs SSRIs vs 10 contrôle) (Reikvam 2012) Étude de plaquettes conservées 5 j (8 donneurs SSRIs vs 10 contrôle) (Reikvam 2012) Taux intra plaquettaire effectivement plus faible Taux intra plaquettaire effectivement plus faible Agrégométrie, TEG, analyse Gp en CMF sans différence Agrégométrie, TEG, analyse Gp en CMF sans différence

85 … phase de recherche … étude de lIferanserin en application locale sur hémorroïdes vs placebo : Phase II (Herold 2012) étude de lIferanserin en application locale sur hémorroïdes vs placebo : Phase II (Herold 2012) Antagoniste sélectif 5-HT 2A Antagoniste sélectif 5-HT 2A 100% de saignement dans chaque bras 100% de saignement dans chaque bras Mais moins importants (p<0,0001) Mais moins importants (p<0,0001) Étude antagoniste 5HTR2A (APD791 Arena Pharmaceuticals) dans modèle canin de thrombose coronarienne : maintien flux coronarien obtenu 58-59% vs % solution saline (Przyklenk 2010) Étude antagoniste 5HTR2A (APD791 Arena Pharmaceuticals) dans modèle canin de thrombose coronarienne : maintien flux coronarien obtenu 58-59% vs % solution saline (Przyklenk 2010)

86 Sils favorisent le saignement les SSRIs diminuent-il les processus thrombotiques ?

87 Substratum pré clinique Souris KO Souris KO ApoE -/- avec injection carotidienne de FeCl3 et régime riche en graisse 16 semaines : 100 % de sténose ApoE -/- avec injection carotidienne de FeCl3 et régime riche en graisse 16 semaines : 100 % de sténose ApoE -/- et HPS3 -/- : complètement résistante ApoE -/- et HPS3 -/- : complètement résistante (King 2009) (King 2009) Alors que résultats controversés avec anti GpIIbIIIa, non obtenus avec aspirine, inh de P2Y 12 Alors que résultats controversés avec anti GpIIbIIIa, non obtenus avec aspirine, inh de P2Y 12 Taux élevés de 5HT dans les sténoses coronariennes vs pas de sténose (avant coronarographie) : OR 3,4 (1,2-9,8), et surtout < 70 ans 15,29 (1,58-147,6), (Vikenes 1993) Taux élevés de 5HT dans les sténoses coronariennes vs pas de sténose (avant coronarographie) : OR 3,4 (1,2-9,8), et surtout < 70 ans 15,29 (1,58-147,6), (Vikenes 1993) tabagisme 4,8 (1,9-12,2), hypercholestérolémie 2,9 (1,1-7,6), thrombocytose 3,0 (1,0-9,5), pathologie coronarienne familiale 2,3 (1,0-5,2) tabagisme 4,8 (1,9-12,2), hypercholestérolémie 2,9 (1,1-7,6), thrombocytose 3,0 (1,0-9,5), pathologie coronarienne familiale 2,3 (1,0-5,2) Injection de 5HT intra coronarien : vasoconstriction (Golino 1991, 1994) Injection de 5HT intra coronarien : vasoconstriction (Golino 1991, 1994)

88 En effet la sérotonine intervient : Participe à agrégation et adhésion plaquettaire Participe à agrégation et adhésion plaquettaire Mais aussi : Mais aussi : Puissant mais complexe vasoconstricteur Puissant mais complexe vasoconstricteur Effet toxique direct (Kishi 1989) et mitogénique sur cell endothéliales et cell musc lisses (réf 29 de King) Effet toxique direct (Kishi 1989) et mitogénique sur cell endothéliales et cell musc lisses (réf 29 de King) Avec lhistamine augmente la perméabilité vasculaire Avec lhistamine augmente la perméabilité vasculaire Synergie avec TXA2 Synergie avec TXA2 Avec ADP renforce le burst oxidatif sur : leukocyte-platelet interaction Avec ADP renforce le burst oxidatif sur : leukocyte-platelet interaction …

89 Les nouveaux AAP de demain …! 1° Risque cardio vasculaire augmenté chez le patient déprimé (cf revue Pozuelo 2009) 1° Risque cardio vasculaire augmenté chez le patient déprimé (cf revue Pozuelo 2009) 2° Taux de 5-HT élevé dans la dépression 2° Taux de 5-HT élevé dans la dépression 3° SSRIs font baisser le taux de 5-HT 3° SSRIs font baisser le taux de 5-HT Les SSRIs peuvent ils faire baisser le risque vasculaire … Les SSRIs peuvent ils faire baisser le risque vasculaire …

90 Études cliniques En Chirurgie cardiaque : peut être selon étude dédiée à autre chose lors de Sd dépressif post chirurgie cardiaque En Chirurgie cardiaque : peut être selon étude dédiée à autre chose lors de Sd dépressif post chirurgie cardiaque Durée dhospitalisation plus courte, même mortalité ; Durée dhospitalisation plus courte, même mortalité ; morbidité saignement/thrombose non précisée dans labstract (Hata 2011) morbidité saignement/thrombose non précisée dans labstract (Hata 2011)

91 En post pathologie coronarienne aigue En post pathologie coronarienne aigue Pas de différence 2 bras étude randomisée paroxétine vs placebo (Strik 2000) Pas de différence 2 bras étude randomisée paroxétine vs placebo (Strik 2000) SADHART 2003 : OR 0,77 ( ), SADHART 2003 : OR 0,77 ( ), ENRICHD 2005 (Taylor) : bénéfice mortalité 0,57 ( ), récidive IDM 0,53 ( ), mais biais (HTA, tabac, artérite…entre populations SSRIs, autres antidépresseus, témoins) ENRICHD 2005 (Taylor) : bénéfice mortalité 0,57 ( ), récidive IDM 0,53 ( ), mais biais (HTA, tabac, artérite…entre populations SSRIs, autres antidépresseus, témoins) Ziegelstein 2007 : plus de saignement mais moins de récurrence coronarienne cardiaque OR 1,65 ( ), Ziegelstein 2007 : plus de saignement mais moins de récurrence coronarienne cardiaque OR 1,65 ( ), Plus faible taux de réadmission (Delisle 2011) Plus faible taux de réadmission (Delisle 2011) Métanalyse retenant 5/20 études randomisées vs placebo : simple diminution réH mais NS pour décès, IDM ou patho coronarienne majeure (Mazza 2010) Métanalyse retenant 5/20 études randomisées vs placebo : simple diminution réH mais NS pour décès, IDM ou patho coronarienne majeure (Mazza 2010) Méta analyse retenant 5/11 études randomisées vs placebo : diminution réH pour cause coronarienne OR 0,63 ( ), décès 0,56 ( ), score de dépression (Pizzi 2011) Méta analyse retenant 5/11 études randomisées vs placebo : diminution réH pour cause coronarienne OR 0,63 ( ), décès 0,56 ( ), score de dépression (Pizzi 2011) Améliorerait anti agrégation post stent Améliorerait anti agrégation post stent Pourrait rattraper 30% résistant clopidogrel Pourrait rattraper 30% résistant clopidogrel question triple antiagrégation : ASA-clopidogrel-SSRIs (Duerschmied 2012) question triple antiagrégation : ASA-clopidogrel-SSRIs (Duerschmied 2012)

92 En pré pathologie coronarienne : En pré pathologie coronarienne : Étude Meier 2001 chez patients à risque : pas de modification délai 1er IDM OR 1.1 ( ). Étude Meier 2001 chez patients à risque : pas de modification délai 1er IDM OR 1.1 ( ). Dans Insuffisance cardiaque Dans Insuffisance cardiaque Étude SSRIs sur agrégation plaq PRP et sang total, PFA100®, marqueurs membranaires plaq (CD31/PECAM-1, CD41/GpIIbIIIa, CD42/GpIb, CD62p/P-Selectine, CD63/LAMP-3, CD107a/LAMP-1, CD107b/LAMP- 2) et microparticules (CD151 et CD14) (Serebruany 2003) Étude SSRIs sur agrégation plaq PRP et sang total, PFA100®, marqueurs membranaires plaq (CD31/PECAM-1, CD41/GpIIbIIIa, CD42/GpIb, CD62p/P-Selectine, CD63/LAMP-3, CD107a/LAMP-1, CD107b/LAMP- 2) et microparticules (CD151 et CD14) (Serebruany 2003) Pas détude clinique Pas détude clinique Risque AVC ischémique Risque AVC ischémique Bak 2002 : RR 1,1 (0,9-1,4) Bak 2002 : RR 1,1 (0,9-1,4) En post AVC ischémique En post AVC ischémique Meilleure récupération neurologique ? (étude FLAME Chollet 2011 ) Meilleure récupération neurologique ? (étude FLAME Chollet 2011 ) récidive (Lorge 2003) récidive (Lorge 2003)

93 Recherche pharmaceutique de nouvelle molécules versant prévention des thromboses Recherche pharmaceutique de nouvelle molécules versant prévention des thromboses effet mixte anti 5HTR1B/2A : SL (Berry 2001) effet mixte anti 5HTR1B/2A : SL (Berry 2001) Étude antagoniste 5HTR2A : APD791 (Arena Pharmaceuticals) dans modèle canin de thrombose coronarienne : maintien flux coronarien obtenu 58-59% vs 21-28% solution saline (Przyklenk 2010) Étude antagoniste 5HTR2A : APD791 (Arena Pharmaceuticals) dans modèle canin de thrombose coronarienne : maintien flux coronarien obtenu 58-59% vs 21-28% solution saline (Przyklenk 2010)

94 Domaines non encore bien évalués dans les saignements (ECM) meilleure méthodologie/puissance des études potentiel anti agrégant bénéfiques Tout nest pas dit

95 5-HT et hémorragies Anomalies des plaquettes Anomalies de la Coagulation Anomalies des Cellules endothéliales Anomalies du sous endothélium : matrix Extra cellulaire SIRs ?

96 Psychopharmacology (Berl) Nov;116(3): Psychopharmacology (Berl) Nov;116(3): Psychopharmacology (Berl). Psychopharmacology (Berl). Platelet serotonin uptake sites increased in drinkers of ayahuasca. Platelet serotonin uptake sites increased in drinkers of ayahuasca. Callaway JC, Airaksinen MM, McKenna DJ, Brito GS, Grob CS. Callaway JC, Airaksinen MM, McKenna DJ, Brito GS, Grob CS. Callaway JCAiraksinen MMMcKenna DJBrito GSGrob CS Callaway JCAiraksinen MMMcKenna DJBrito GSGrob CS Department of Pharmacology and Toxicology, University of Kuopio, Finland. Department of Pharmacology and Toxicology, University of Kuopio, Finland. The binding of [3H]citalopram to the platelet 5-hydroxytryptamine (5-HT) transporter was measured in a group of healthy male drinkers of ayahuasca, a psychoactive sacrament indigenous to Amazonia, and a group healthy male controls. An increased number of binding sites (Bmax) in the platelets of ayahuasca drinkers was found, while the dissociation constant (Kd) remained the same for both groups. If indicative of neuronal 5-HT uptake activity, these results would suggest a decreased concentration of extracellular 5-HT, or a response to increased production and release of 5-HT. Such changes in 5-HT synaptic activity, in this case, should not be misinterpreted as an indication of developing neurological or psychiatric illness. The binding of [3H]citalopram to the platelet 5-hydroxytryptamine (5-HT) transporter was measured in a group of healthy male drinkers of ayahuasca, a psychoactive sacrament indigenous to Amazonia, and a group healthy male controls. An increased number of binding sites (Bmax) in the platelets of ayahuasca drinkers was found, while the dissociation constant (Kd) remained the same for both groups. If indicative of neuronal 5-HT uptake activity, these results would suggest a decreased concentration of extracellular 5-HT, or a response to increased production and release of 5-HT. Such changes in 5-HT synaptic activity, in this case, should not be misinterpreted as an indication of developing neurological or psychiatric illness.


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