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1 Cours commun de radiobiologie appliquée à la thérapeutique Niveau Master Pr Jacques BALOSSO Université Joseph Fourier 3 heures Radiobio 1_Cours comm.

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1 1 Cours commun de radiobiologie appliquée à la thérapeutique Niveau Master Pr Jacques BALOSSO Université Joseph Fourier 3 heures Radiobio 1_Cours comm radiobio appli_ ppt

2 2 Plan Les phénomènes physiques initiaux Les phénomènes radio-chimiques Les phénomènes moléculaires et bio- chimiques primordiaux TEL et EBR Effet oxygène La réaction cellulaire à lirradiation La mutagenèse radio-induite Leffet différentiel pour traiter les tumeurs Le spectre de la radiosensibilité humaine

3 3 Léchelle des temps en radiobio- logie

4 4 Les phénomènes physiques initiaux

5 5 Les différents types de radiations (1) Particules neutres Photons Neutrons Interactions aléatoires Atténuation exponentielle Faisceau de sortie Particules chargées Electrons, positons Protons, antiprotons Noyaux datomes (He, C, O, …) Interactions obligatoires Absorption et arrêt des particules Pas de faisceau de sortie

6 6 Les différents types de radiations (2) Particules neutres Interactions photon-électrons –Effets photo-électrique –Effets Compton +++ –Création de paires (e- e+) mise en mouvement délectrons Interactions neutrons-protons –Protons de recul de faible énergie et de très haut TEL mise en mouvement délectrons Particules chargées Toutes les particules chargées mettent en mouvement des électrons par les forces de Coulomb –Avec des densités dionisation variables (TEL) selon la vitesse et la charge –Avec des trajectoires plus ou moins diffusées Toutes les interactions aboutissent finalement à la mise en mouvement délectrons qui sont les agents effectifs de lionisation de la matière

7 7 Les interactions photons - électrons

8 8 Les différents types de radiations (3) Particules neutres Interactions photon-électrons –Effets photo-électrique –Effets Compton +++ –Création de paires (e- e+) mise en mouvement délectrons Interactions neutrons-protons –Protons de recul de faible énergie et de très haut TEL mise en mouvement délectrons Particules chargées Toutes les particules chargées mettent en mouvement des électrons par les forces de Coulomb –Avec des densités dionisation variables (TEL) selon la vitesse et la charge –Avec des trajectoires plus ou moins diffusées Toutes les interactions aboutissent finalement à la mise en mouvement délectrons qui sont les agents effectifs de lionisation de la matière

9 9 Aspects comparés: µ et macro- dosimétriques pour photons, e- et ions

10 Que ce passe-t-il dans un champ de neutrons rapides?

11 11 Les phénomènes radio- chimiques

12 12 Interactions électrons-matière vivante Notre organisme est composé à 60 – 70% deau, ainsi le phénomène principal est la radiolyse de leau A s des ionisations et des excitations, H 2 O H 2 O + + e - H 2 O H 2 O* A s ces systèmes excités produisent des radicaux très réactifs OH et des atomes H, selon : H 2 O + H + + (OH) H 2 O* H + (OH) A s lélectron devient solvaté : e - e - aq

13 13 Ce sont les radicaux libres qui produisent les lésions moléculaires attribuées aux radiations Cest cet ensemble de dérivés réduits de loxygène O -2, H 2 O 2, OH, 1 O 2, ROO que lon regroupe sous le terme générique de radicaux oxygénés libres. Enfin la molécule doxygène native O 2 participe de manière importante à ce processus: –elle augmente le rendement de la radiolyse de leau –elle peut réagir avec les radicaux libres et générer des radicaux peroxyles ROO, espèces hautement toxiques et capables dinitier toute une cascade de réactions radicalaires à partir dautres structures organiques. Ces mécanismes sont sensibles aux piégeurs de radicaux libres qui sont de puissants radioprotecteurs: cystéïne, diméthylsulfoxide (DMSO), polyamines, glutathion…

14 14 Distinction entre effets indirects (90% des effets) et effets directs (10% des effets) Photon incident e - e - H 2 0 0H - Effet direct indirect

15 15 Les phénomènes moléculaires et bio-chimiques primordiaux

16 16 Mécanismes moléculaires des radiolésions (2) Les différents types de radiolésions de lADN –modifications ne concernant quun seul brin: modification de bases, coupures simple brin (CSB), pontages ADN protéines –Modifications concernant les deux brins: dommages complexe, coupures double brins (CDB) Coupure simple brin Coupure double brin Pontage ADN-protéine Modification de base

17 17 coupures simple-brin coupures double-brin Les lésions moléculaires aboutissent selon leur complexité soit à des coupures simple-brin, soit à des coupures double-brin de l ADN

18 18 Les aberrations chromosomiques sont la manifestation des CDB anneau

19 19 Aspects quantitatifs et qualitatifs Une irradiation de 1 Gy en photons entraîne par cellule: Lésions de bases1 à 10 eV/nm Réparées en 5 à 10 min Lésions simple brin (CSB) 10 à 100 eV/nm à 15 min Lésions double brin (CDB) > 100 eV/nm à 6 h Pontages ADN-protéines? Aberrations chromosomiques 1 1,5 coupure double brin non réparée est létale

20 20 TEL et efficacité biologique

21 21 Le nombre et la proportion de CDB dépendent de la micro-dosimétrie et du TEL Tubiana, Dutreix & Wambersie, Hermann ed, µm

22 22 La trace dun ion a une taille comparable à celle de lADN

23 23 La courbe de survie: met en évidence la différence defficacité biologique (EBR) des radiations selon leur TEL Courbes de survie pour des cellules CHO de hamster: rayons X ou particules de TEL moyen (hautes énergie du canal d entrée) ou particules de TEL élevé (région du SOBP), (GSI, Darmstadt, Allemagne).

24 24 LEBR augmente avec le TEL Courbes de survie aux photons ( 137 Cs) et aux ions carbone de différents TEL pour 5 lignées cellulaires: 3 glioblastomes (U25; TK-1; A- 172), un medulloblastome (ONS) et des fibroblastes (NB1). K. Tsuboi et al, IJRB, 74:71-9, 1998.(HIMAC)

25 25 Leffet oxygène

26 26 Leffet oxygène Rappel: la molécule doxygène O2 augmente le rendement radiolytique de leau et réagit avec des radicaux libres pour générer des radicaux peroxyles ROO réagissant sur les structures oxydées par les radicaux libres augmentant leur toxicité. hypoxie, normoxie

27 27 Leffet oxygène disparaît lorsque le TEL augmente Human renal cells T1, hypoxia, normoxia; from Broerse & Barendsen, IJRB, 13:559, 1967 Pourquoi ???

28 28 EBR = efficacité biologique [relative]; OER = Oxygen Enhancement Ratio. Adapted from Tubiana, Dutreix et Wambersie, Hermann ed, 1986

29 29 La réaction cellulaire à lirradiation

30 30 Réparation de lADN Lorganisation de la réparation de lADN est surprenante

31 31 Réparation des lésions simples de lADN Excision resynthèse - gènes / protéines: - pathologie: xéroderma pigmentosum

32 32 Réparation des lésions complexes de lADN: les coupures double-brin Suture non homologue (NHEJ : non homologous end joining) - gènes / protéines - pathologies: radiosensibilité et immunodéficience Recombinaison non homologue - gènes / protéines - pathologies: susceptibilité au cancer

33 33 Les capacités de réparation varient avec les phases du cycle cellulaire Au cours de la phase S les mécanismes de réparation sont très actifs et efficaces Il en résulte paradoxalement une moindre radiosensibilité de la phase S

34 34 Le cycle cellulaire permet de faire le bilan des lésions Organisation du cycle cellulaire –les phases G1, S, G2, M –le contrôle moléculaire : Rb, p53, Cyclines, cdk Modifications du cycle cellulaire après irradiation –notion de points de contrôle –rôle de p53 –cycle cellulaire et apoptose

35 35 Exemple de cascade de régulation: le point de contrôle du cycle cellulaire en fin de G1 dépendant de p53

36 36 Résultat final de la réparation de lADN Résultats de la réparation de lADN –réparation complète –aberrations chromosomiques –mutations et délétions avec un faible risque de transformation cancéreuse Régulation de la mort cellulaire Définition radiobiologique de la mort cellulaire: perte de la capacité proliférative Mécanismes –arrêt en G1 –Mitonécrose (+ inflammation) –Apoptose (sans inflam.) Manifestations tissulaires et organiques de la mort cellulaire: effets tissulaires

37 37 La mutagenèse radio-induite

38 38 Mutagénèse et carcinogénèse radio-induite Caractéristiques des mutations radio-induites –Pertes de matériel génétique –Phénomène récessif –Nécessité dun deuxième événement –Effet sur les freins de la prolifération cellulaire –Les « anti-oncogènes » –Conséquences très tardives Le caryotype des tumeurs radio-induites Mécanismes comparés de la carcinogenèse radio-induite et chimio-induite Rareté des cancers radio-induits

39 39 Mécanismes comparés de la carcino- genèse radio-induite et chimio-induite Caractéristiques des mutations radio-induites –Pertes de matériel génétique –Phénomène récessif –Nécessité dun deuxième événement –Effet sur les freins de la prolifération cellulaire –Les « anti-oncogènes » –Conséquences très tardives –Cancérisation très rare Caractéristiques des mutations chimio-induites –Mutations ponctuelles activatrices –Phénomène dominant –Un deuxième événement nest pas nécessaire –Effet sur les accélérateurs de la prolifération cellulaire –Les « proto-oncogènes » –Conséquences précoces –Cancérisation fréquente

40 40 La transformation cellulaire ne peut se faire quà faible dose La probabilité maximale se situe vers 7 Gy On lobserve classiquement en bordure de volume irradié Il sagit plus volontiers de sarcomes que de carcinome

41 41 Lobtention dun effet différentiel

42 42 Une tumeur est curable par radiothérapie, si... elle peut être irradiée entièrement, et si la dose nécessaire est tolérable pour les tissus sains qui lentourent. Il faut donc pouvoir éliminer les cellules cancéreuses au milieu des cellules saines sans détruire ces dernières. Il est donc nécessaire d obtenir un effet différentiel entre les cellules tumorales (à détruire) et les cellules saines (à respecter)

43 43 Il y a très peu deffet différentiel à léchelon cellulaire. Comment lobtient-on à l échelle de l organisme? Grâce à trois principes + 1 Grâce à trois principes + 1: La restriction anatomique Le fractionnement La pharmacomodulation Le choix du rayonnement

44 44 1) La restriction anatomique de la dose délivrée C est le problème de la balistique: –course aux hautes énergies dhier (x 100) –radiothérapie de conformation d aujourdhui –protons et carbones demain Les limites sont: –limprécision des limites tumorales, –les mouvements des organes, –Limprécision du repositionnement.

45 45 2) Le fractionnement et l étalement de la radiothérapie Le fractionnement en séances espacées de 6 à 24h permet la réparation des radiolésions moléculaire (il assure la survie des tissus à renouvellement lent) Létalement du traitement sur plusieurs semaines permet la réparation tissulaire par la repopulation cellulaire (il assure la survie des tissus à renouvellement rapide).

46 46 Tumeur Tissus sains Dose (fraction unique)

47 47 Survie Nombre de fractions Tissus sains Tumeur Seuil de guérison de la tumeur

48 48 3) La pharmacomodulation de la réponse tumorale à l irradiation Les médicaments anti-cancéreux administrés en même temps que la radiothérapie renforcent leffet différentiel: – en réduisant la repopulation cellulaire tumorale – en agissant préférentiellement sur les cellules en prolifération rapide – en complétant laction des radiations sur les cellules en phase S

49 49 4) Le choix du rayonnement… Photons / électrons Protons: 1 H + Neutrons Ions carbone: 12 C 6+ Noyaux dhélium: 4 He 2+

50 50

51 51

52 52 Le spectre de la radiosensibilité humaine

53 53 Il existe tout un spectre de radiosensibilité chez lêtre humain

54 54 SYNDROMES MUTATED GENE ATM LIG4 NBS1 Lamin A ATM USH CS XP MRE11 IT15 APC hMSH2 FANC BRCA1 Artemis SF2 (%) Ataxia telangiectasia (classical homoz.) Syndrome Ligase IV Nijmegen syndrome Progeria Ataxia telangiectasia (variant homoz.) Usher's syndrome Cockayne's syndrome Xeroderma Pigmentosum AT-Like Disorder Huntington Chorea Gardner's syndrome Turcot's syndrome Fanconi anemia and BRCA2 mutations BRCA1 mutations Artemis mutations Les syndromes génétiques humains associés à une radiosensibilité anormale

55 55

56 56 pH2AX pDNA-PK A partir dune biopsie de peau : Cependant pas danomalie à lanalyse sanguine (lymphocytes) Analyse des fibroblastes dun patient du groupe II (CHU de Grenoble) 15/24

57 57 Bencokova et al., submitted Group I Group II Group IIIa Group IIIb Time after the first radiotherapy session (h) 2 Gy 24 h 19/24 Leffet du fractionnement

58 58 Leffet du fractionnement Joubert et al., Int J Radiat Biol, 2008

59 59 Group I Group II Le Groupe II montre un taux anormal de foci MRE11 12/24 Joubert et al.,Adv DNA Repair, 2007 Joubert et al., Int J Radiat Biol, 2008

60 60 Cependant pas de foci MRE11 dans les lymphocytes du sang From a skin biopsy : 16/24 Analyse des fibroblastes dun patient du groupe II (CHU de Grenoble)

61 61 P Non-homologous recombination MRE11 ATM P MRE11 H2AX Radiorésistance Non cancer-prone H2AX Radiosensibilité modérée Aptitude à la cancérogenèse Joining Non-homologous recombination Translocation nucléo-cytoplasmique dATM

62 62 Il devient désormais possible: 1) dexplorer la radiosensibilité dun patient 2) de comprendre les mécanismes des variations de radiosensibilité humaine 3) dadapter potentiellement un traitement de radiothérapie (ou de le contre-indiquer) en fonction des caractéristiques radiobiologiques du patient 4) des études systématiques sont en projet (Foray & Vogin) Conclusion

63 63 FIN


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