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Principes de toxicologie générale et fondamentale, de cancérogénèse Rivas Stéphanie Interne DES Strasbourg JDV Strasbourg 15 et 16 avril 2008.

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1 Principes de toxicologie générale et fondamentale, de cancérogénèse Rivas Stéphanie Interne DES Strasbourg JDV Strasbourg 15 et 16 avril 2008

2 Toxicologie : Définition Science qui étudie la nature, les effets et la détection des toxiques dans les organismes vivants, ainsi que des substances par ailleurs inoffensives qui s'avèrent toxiques dans des conditions particulières. L'hypothèse de base de la toxicologie est qu'il existe une relation entre la dose, la concentration à l'endroit touché et les effets qui en résultent.

3 I. FORMES DINTOXICATION 3 formes selon : - la rapidité dapparition, - la sévérité et la durée des symptômes - la rapidité dabsorption de la substance toxique.

4 I. A.Intoxication aiguë Exposition de courte durée Absorption rapide du toxique Dose généralement unique sur une période de 24h Mort ou guérison rapide

5 I. B.Intoxication subaiguë Expositions fréquentes ou répétées Période de plusieurs jours ou semaines

6 I. C.Intoxication chronique Expositions répétées Longue période Avec accumulation du toxique: quantité éliminée < quantité absorbée ( ex: saturnisme ) Accumulation de leffet Durée dexposition Accumulation toxique Expositions répétées Accumulation de leffet

7 II. TYPES DACTION Locale: Action toxique à lendroit du contact. Phénomène de destruction tissulaire, dirritation ou de sensibilisation Générale: Action toxique éloignée de lendroit de contact initial

8 Facteurs influençant la réponse de lorganisme Quantité de substance directement active fixée au site daction Activité intrinsèque

9 III. PROCESSUS FONDAMENTAUX DE LA REPONSE A LAGRESSION TOXIQUE 1. Métabolisme de la substance 2. Son mécanisme daction Ces 2 processus sont soumis à de nombreux facteurs: exogènes et endogènes

10 III.A. Métabolisme de la substance 1.Facteurs toxico dynamiques En général, laffinité de récepteurs identiques pour une même molécule exogène présente peu de variabilité inter individuelle. Mais différences génétiques dans la structure des récepteurs. Ex pesticides organophosphorés Affections acquises modifiant la réceptivité des molécules cibles. Ex myxœdémateux et warfarine Variabilité du processus de réparation: Ex déficience en facteur antitrypsine

11 2. Facteurs toxico cinétiques 1. les facteurs endogènes = facteurs biologiques 2. les facteurs exogènes = facteurs environnementaux 3. Caractéristiques physico chimiques de la substance => Une même dose de substance chimique entraine sur des sujets différents, ou sur le même sujet à des instants différents, des concentrations variables de la substance active au niveau de lorgane cible et donc des effets différents

12 2.a. Les facteurs biologiques Hormis le contact direct, 4 facteurs biologiques principaux: - absorption - distribution - biotransformation - excrétion

13 Labsorption Influence déterminante sur la fraction de la « dose externe » qui pénètre dans la circulation systémique et atteint lorgane cible. La perméabilité des différentes barrières varie considérablement. Ex: Taux dabsorption du plomb déposé dans les voies respiratoires: 50% contre 5% après absorption du métal ingéré Ex: mercure métal ingéré très peu absorbé versus accumulation irréversible dans le cerveau en cas dinhalation

14 Distribution Distribution dans divers tissus de lorganisme entre labsorption et lexcrétion Stockage préférentiel dans certains tissus (Ex: tissu adipeux pour les pesticides) qui nest pas nécessairement le site de laction toxique ( mobilisé en période de jeûne et activité toxique sur le SNC )

15 Excrétion Principales voies dexcrétion: urinaires et biliaires Elimination partielle dans lair expiré la sueur, les phanères, le lait.. Certains facteurs modifient les vitesses dexcrétion et donc la concentration du toxique ( ex: insuffisance rénale )

16 Biotransformation Principal site de métabolisation: cellules parenchymateuses hépatiques Donnent des composés plus excrétables, mais aussi parfois plus réactionnels avec une capacité de fixation augmentée Détermine la concentration effective du métabolite toxique. Ex: réaction doxydation, de réduction, dhydrolyse, de conjugaison, dacétylation

17 2.b. Facteurs environnementaux Modifie le devenir dune substance dans lorganisme, influence la toxicité Exemples: –Réactions photo toxiques cutanées –Exposition à plusieurs polluants simultanément –Stress physique

18 2.c. Caractéristiques de la substance Formule et structure chimique Caractéristiques physiques Propriétés physicochimiques Présence dimpuretés

19 III.B. Mécanisme daction des toxiques Définition: lésion initiale responsable des perturbations physiologiques et anatomopathologiques observées au court de lintoxication. Permet de définir les concentrations admissibles au niveau du poste de travail Développer des tests pour détecter précocement laction délétère sur le travailleur exposé.

20 B.1. Action primaire du toxique a. Interférence avec le transport de loxygène: Action sur lhémoglobine: CO+Hb= CarboxyHb Application: Détermination du taux sanguin de CarboxyHb comme test de dépistage dexposition au CO

21 b. Interférence avec lutilisation de lO2 et le stockage de lénergie c. Action sur les enzymes: – Inhibition: compétitive ou non, réversible ou irréversible, Interférence avec un cofacteur, un activateur. –Stimulation d. Génération de radicaux libres e. Perturbation de lhoméostasie calcique

22 f. Désordre métabolique et troubles de léquilibre acido-basique. ex: l'oxydation du méthanol donne de lacide formique =>acidose métabolique corrélée à la toxicité oculaire g. Interférences avec le système immunitaire - Immunodépression - Immunostimulation ( ex toxicité hépatique du tétra chlorure de carbone par sécrétion de médiateur inflammatoire ). - Affections allergiques

23 B.2. Actions secondaires Laction primaire peut engendrer une chaine de réactions secondaires. Ou indépendamment de son action toxique primaire, un agent peut produire des modifications biologiques accessoires Peut aboutir à la mort cellulaire => leur mise en évidence peut servir de test dexposition

24 IV. INTERACTIONS En milieu professionnel: interactions entre différents agents sur le lieu de travail mais aussi sources dexpositions non professionnelles ( tabac, alcool..) Différents effets: - additifs - synergiques - potentialisation - antagonisme

25 Quelques notions simples à retenir sur les critères à prendre en compte Caractéristiques de la substance Dose absorbée et relation dose-effet Durée, niveau et fréquence dexposition Susceptibilité inter et intra individuelle

26 V. Notions de cancérogénèse Définition: Cest lensemble des facteurs et des mécanismes à lorigine des cancers ou tumeurs malignes Le cancer résulte du dérèglement du programme génétique de la cellule

27 V.A. Prolifération cellulaire, apoptose et mécanisme de régulation 2 types de gènes responsables: Proto oncogènes et gènes suppresseurs des tumeurs, la rupture de leur équilibre entraîne la prolifération maligne. Induction des mutations: interaction carcinogène/ADN Mécanisme de défense: Détoxification cellulaire, réparation de lADN

28 V. B. Etapes multiples vers la cancérogénèse Nombres de cellules tumorales Initiation promotion Précurseurs biologiques 10°9 10°12 Progressio n Envahissement Métastases Mort Etats précancéreux Cancer préclinique Cancer clinique Temps

29 Toxicologie et Cancérogénèse Toxiques peuvent être responsables de lapparition de cancers Exemple lamianteExemple lamiante

30 Sources Ed. MassonToxicologie industrielle et intoxications professionnelles. Robert Lauwerys. Ed. Masson Ed. Margaux OrangeLes Cancers professionnels. J.C Pairon. Ed. Margaux Orange Ed. MassonMédecine du travail. P.Dyèvre et D.Léger. Ed. Masson Ed. MassonCancérologie générale. E. Cabarrot. Ed. Masson


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